「乳腺癌内分泌治疗大事记（内容详实）」.doc

乳腺癌内分泌治疗大事记1、 卵巢切除术是最经济的手术去势治疗方法。2、 卵巢放射去势：不稳定，显效时间长，非永久性，毗邻器官的损伤。药物治疗阶段：1、 选择性ER调节剂他莫西芬TAMNATO试验：证实了他莫西芬用于术后辅助治疗乳腺癌，降低复发率1982年Preece研究：TAM用于新辅助内分泌治疗客观缓解率73%1986年NSABP的B-09试验发现化疗+TAM的无病生存期和总生存期的提高与ER、PR状态有关1986年美国批准TAM用于ER和（或）PR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物1988年EBCTCG的Meta分析TAM降低死亡率1998年EBCTCG研究口服TAM2年疗效优于1年，5年优于2年，治疗时间越长，疗效越显著，疗效不依赖于年龄、月经状态和淋巴结是否存在转移和既往是否接受化疗2002年SWOG-8814研究TAM序贯化疗优于单独使用TAM2007年NCCN指南TAM作为ER和（或）PR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物2011年EBCTCG发表了Meta分析5年的他莫西芬第一个10年的乳腺癌复发率，对10年后的复发风险无影响。且在雌激素ER阳性的患者中，相对危险度与孕激素PR状态、年龄、淋巴结状态及是否化疗无相关性。2013年ATLAS试验和aTTom试验证实使用TAM10年效果优于5年（复发率和死亡率）他莫西芬类似物Toremifen和Raloxifene用于他莫西芬不能耐受的替代治疗和二线治疗2、 卵巢去势药物（LHRH类似物）-戈舍瑞林和亮丙瑞林戈舍瑞林有效率33%-36.4%1972年的ABCSG 05试验：绝经前激素受体阳性早期患者接受内分泌治疗组无复发生存率和无局部复发率优于化疗组1996年EBCTCG发表在Lancet临床研究：无论采用外科手术或放疗去势，绝经前女性卵巢功能抑制可明显提高DSF和OS2014年ASCO提前公布了大型临床研究SOFT、TEXT研究联合分析结果，相比TAM联合卵巢功能抑制剂，依西美坦联合卵巢功能抑制剂显著改善DFS、无乳腺癌复发时间和无远处复发时间，是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的治疗选择。2015年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范：采用药物卵巢去势，推荐治疗时间2-5年3、 芳香化酶抑制剂AI1981年第一代芳香化酶抑制剂安鲁米特批准用于乳腺癌，安鲁米特应用时必须常规补充可的松，并且伴有共济失调、甲状腺功能抑制等严重副作用第二代芳香化酶抑制剂非甾体类芳香化酶抑制剂法倔唑和甾体类芳香化酶抑制剂兰特唑研究表明晚期患者的临床缓解率为23%-37%第三代芳香化酶抑制剂非甾体类可逆性芳香化酶抑制剂阿那曲唑1995年英国上市来曲唑1996年英国上市甾体类芳香化酶灭火剂：依西美坦1997年进入临床2015年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范：第三代芳香化酶抑制剂可向所有绝经后的ER和（或）PR阳性患者推荐，尤其是具备以下因素者（1）高度复发风险者；（2）对他莫西芬有禁忌证的患者或使用他莫西芬出现中、重度不良反应的患者；（3）使用他莫西芬20mg/d有5年后的高度风险患者。芳香化酶抑制剂可以从一开始就应用5年（来曲唑、阿那曲唑和依西美坦），也可以在他莫西芬治疗2-3年后再转用芳香化酶抑制剂满5年，或直接改用芳香化酶抑制剂满5年，也可以在他莫西芬用满5年后再继续应用5年芳香化酶抑制剂，还可以在芳香化酶抑制剂应用2-3年后改用他莫西芬满5年，不同种类的芳香化酶抑制剂都可选择。4、 ER下调剂：氟维司群（新型甾体类雌激素受体拮抗剂，无激动剂效应）2002年因0020北美的随机对照三期临床研究氟维司群250mg在美国上市2004年因0021欧洲的随机对照三期临床研究氟维司群250mg在欧洲上市2009年SWOG S0226研究：联合氟维司群和阿那曲唑一线治疗绝经后复发转移乳腺癌中位PFS较单药组显著延长2011年氟维司群250mg批准在中国上市，适应症：在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌2013年FIRST研究高剂量的氟维司群500mg较阿那曲唑可显著延长一线治疗绝经后复发转移乳腺癌无进展生存期氟维司群目前推荐剂量500mg肌肉注射，1次/月，不良反应：面部潮红、恶心和疲劳无力2015年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范：（1）没有接受过抗雌激素治疗或无复发时间较长的绝经后复发患者，他莫西芬、芳香化酶抑制剂或氟维司群都是合理的选择；（2）他莫西芬辅助治疗失败的绝经后患者可以选择芳香化酶抑制剂或氟维司群。5、 性激素类1944年Haddow报道绝经后乳腺癌女性口服雌激素类药物后肿瘤消退-乙烯雌酚1951年Escher报道孕激素治疗乳腺癌有效，用于晚期乳腺癌的解救治疗：甲孕酮、甲地孕酮、炔诺酮20世纪60年代雄激素用于晚期乳腺癌治疗，临床有效率低于雌激素-丙酸睾酮此外还有一些交叉研究。2012年SATGE研究在新辅助内分泌治疗激素受体阳性，HER-2阴性绝经前乳腺癌患者中，卵巢抑制+阿那曲唑治疗组有效率优于TAM趋势PROACT研究新辅助治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，阿那曲唑优于TAM趋势2013年MA-17试验已接受5年他莫西芬治疗的绝经后乳腺癌患者序贯5年来曲唑治疗，复发率明显下降，亚组分析结果示来曲唑在大于70岁和小于60岁患者中获益一致，副作用并无增加。SOFT试验他莫西芬联合卵巢功能抑制剂5年DFS优于他莫西芬单药5年，而依西美坦联合卵巢功能抑制剂又优于他莫西芬联合卵巢功能抑制剂。并且他莫西芬联合卵巢功能抑制剂不能让所有入组患者明显获益。依西美坦联合卵巢功能抑制剂可明显改善预后。NEJM发表了TEXT试验和SOFT试验联合分析结果以DFS、无乳腺癌复发间期、无远处复发间期为研究终点，依西美坦联合卵巢功能抑制剂组优于他莫西芬联合卵巢功能抑制剂组，且与既往化疗史、淋巴结是否转移无关，但两组的OS无差异。2015年St Gallen专家共识低风险的绝经前女性患者，5-10年的他莫西芬治疗已足够，而对于高危患者，包括有既往化疗史的患者、多个淋巴结转移的患者、年龄小于35岁的年轻女性患者，推荐卵巢功能抑制剂联合他莫西芬或卵巢功能抑制剂联合芳香化酶抑制剂FACT试验示氟维司群联合阿那曲唑与单药阿那曲唑相比未带来更多的临床获益，入组人群是第1次出现复发转移的激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者。SWOG0026试验示氟维司群联合阿那曲唑与单药阿那曲唑相比显著延长了PFS和OS，入组人群为没有接受过治疗的激素受体阳性的绝经后乳腺癌晚期患者。SoFE