立体化学手性拆分.pdf

1 1 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更李力更李力更李力更 有有有有 机机机机 药药药药 物物物物 的的的的 2 2 Department of Medicinal Natural Product Chemistry College of Pharmaceutical Science Hebei Medical University Li LigengLi Ligeng of Organic Medicines 3 3 没没没没有理论上的总结和提高有理论上的总结和提高 有理论上的总结和提高有理论上的总结和提高 几乎所有的研究工作不过是低水几乎所有的研究工作不过是低水几乎所有的研究工作不过是低水几乎所有的研究工作不过是低水 平上的模仿或者简单的重复平上的模仿或者简单的重复 平上的模仿或者简单的重复平上的模仿或者简单的重复 4 第一章第一章前前言言 第二章第二章有机化学键有机化学键 第三章第三章构象异构构象异构 第四章第四章顺反异构顺反异构 第五章第五章光学异构光学异构 第六章第六章立体构型的表示方法立体构型的表示方法 第七章第七章立体构型的测定方法立体构型的测定方法 第八章第八章不对称合成不对称合成 第九章第九章手性拆分技术手性拆分技术 第十章第十章立体化学文献立体化学文献 立立 体体 化化 学学 5 5 第九章第九章第九章第九章手性拆分技术手性拆分技术手性拆分技术手性拆分技术 Technology of chiral resolutionsTechnology of chiral resolutions 6 6 本本 章章 目目 录录 n第一节第一节 前前言言 n第二节第二节 主要拆分方法介绍主要拆分方法介绍 7 第一节第一节第一节第一节前前前前言言言言 General introductionGeneral introduction 8 外外消旋体消旋体 racemic mixture 等等量的一对对映体的混合物的混合物量的一对对映体的混合物的混合物 用用 or dl 表示表示 亦称混旋体亦称混旋体 外外消旋体的拆分消旋体的拆分 resolution of racemic mixture 用用某种方法将外消旋体分离成独立的左旋体和某种方法将外消旋体分离成独立的左旋体和 右旋体的过程称外消旋体的拆分右旋体的过程称外消旋体的拆分 拆拆分分 resolve resolution 9 光光学纯度百分数学纯度百分数 percent optical purity O P O P 100 a a 观观察察 纯纯品品 a a 对对映体过量的百分数映体过量的百分数 percent enantiomeric excess e e R 和和 S 分别为主要对映体产物的量和次要对映体产物的量分别为主要对映体产物的量和次要对映体产物的量 e e R S R S 100 R S 10 目目前前 手性物质的生产除了直接进行不对称合手性物质的生产除了直接进行不对称合 成或生物发酵获得外成或生物发酵获得外 主要是首先通过化学合成外主要是首先通过化学合成外 消旋体消旋体 然后通过各种拆分方法得到所需要的具有然后通过各种拆分方法得到所需要的具有 光学活性的物质光学活性的物质 21世纪将是手性药物发展的世纪世纪将是手性药物发展的世纪 11 第二节第二节主要拆分方法介绍主要拆分方法介绍 Main methods of chiral resolution 12 主要拆分方法主要拆分方法 机机 械械 拆拆 分分 法法 化化 学学 拆拆 分分 法法 色色 谱谱 拆拆 分分 法法 生生 物物 拆拆 分分 法法 诱诱 导导 结结 晶晶 法法 萃萃 取取 拆拆 分分 法法 不不 对对 称称 转转 换换 13 一一 机机械拆分法械拆分法 L Pasteur France 1848年年 法国化学家法国化学家L Pasteur 在显微镜下用镊子将右旋和左旋酒在显微镜下用镊子将右旋和左旋酒 石酸拆分石酸拆分 Pasteur开拓了对映体拆分研究的新领域开拓了对映体拆分研究的新领域 14 二二 播播种结晶法种结晶法 诱导结晶法诱导结晶法 在在外消旋混合物的饱和溶液中外消旋混合物的饱和溶液中 加入一种对加入一种对 映体作为晶种映体作为晶种 诱使其中一个对映异构体先行结诱使其中一个对映异构体先行结 晶析出晶析出 以此达到分离目的以此达到分离目的 这这个过程实际指的是诱导结晶不对称转化个过程实际指的是诱导结晶不对称转化 优优先结晶过程中先结晶过程中 同时伴随着溶液逐渐具有同时伴随着溶液逐渐具有 旋光性质旋光性质 15 例例 D 对羟基苯甘氨酸的生产对羟基苯甘氨酸的生产 将将D L 对羟基苯甘氨酸制成饱和溶液对羟基苯甘氨酸制成饱和溶液 然后加然后加 入晶种入晶种 D型型 并加入一定量酒精并加入一定量酒精 使其形成过使其形成过 饱和溶液饱和溶液 逐渐降温结晶逐渐降温结晶 即可结晶出较纯的即可结晶出较纯的 D 对羟基苯甘氨酸对羟基苯甘氨酸 由于由于D L 对羟基苯甘氨酸在水溶液中的溶解度对羟基苯甘氨酸在水溶液中的溶解度 很小很小 不易制备饱和溶液不易制备饱和溶液 故需要制成其相应的盐故需要制成其相应的盐 类或氨基衍生物类或氨基衍生物 再进行诱导结晶再进行诱导结晶 此此法也应用于法也应用于D 苯甘氨酸的生产苯甘氨酸的生产 16 例例 利用播种结晶法对谷氨酸的两个对映体进行利用播种结晶法对谷氨酸的两个对映体进行 拆分已在工业上应用拆分已在工业上应用 HOOCCH2CH2CHCOOH NH2 glutamic acid 例例 dl 氯氯霉霉素素 d 氯氯霉霉素素 1 加加热热 2 冷冷却却 结结 晶晶 d 氯氯霉霉素素 滤滤 液液 加加入入 dl 氯氯霉霉素素d 氯氯霉霉素素 1 加加热热 2 冷冷却却 结结 晶晶 d 氯氯霉霉素素 滤滤 液液 17 结结晶法是最早被使用的拆分方法晶法是最早被使用的拆分方法 也是目前也是目前 工业上应用比较广泛的拆分方法工业上应用比较广泛的拆分方法 它包括它包括 1 直直接结晶拆分接结晶拆分 2 利利用手性酸用手性酸 碱试剂成盐形成非对映立碱试剂成盐形成非对映立 体异构体后的间接拆分体异构体后的间接拆分 后后者一般看作是化学拆分者一般看作是化学拆分 在此介绍的结晶在此介绍的结晶 法主要指的是直接拆分法主要指的是直接拆分 优先结晶法优先结晶法 18 结结晶拆分法被认为是一种比较经济的方法晶拆分法被认为是一种比较经济的方法 但但 是该方法单程收率比较低是该方法单程收率比较低 只适用于拆分那些由两只适用于拆分那些由两 种对映体晶体的机械混合组成的聚集体混合物种对映体晶体的机械混合组成的聚集体混合物 但但 遗憾的是具有这种结构的物质不超过所有外消旋体遗憾的是具有这种结构的物质不超过所有外消旋体 的的 20 而对于其余大多数的外消旋体混合物来而对于其余大多数的外消旋体混合物来 说说 则不能用该法进行拆分则不能用该法进行拆分 此此外外 由于该方法的操作条件不容易控制由于该方法的操作条件不容易控制 在在 拆分过程中拆分过程中 往往因对映体浓度的增加而导致夹带往往因对映体浓度的增加而导致夹带 析出现象析出现象 因而不能很好地保证光学纯度因而不能很好地保证光学纯度 19 三三 化化学拆分法学拆分法 非对映体盐拆分法非对映体盐拆分法 利利用一对对映体与一个非对称试剂的反应速用一对对映体与一个非对称试剂的反应速 度及生成产物的性质不同而进行的分离方法度及生成产物的性质不同而进行的分离方法 即即 首先把外消旋的一对对映体用一个纯的首先把外消旋的一对对映体用一个纯的 手性试剂手性试剂 拆分剂拆分剂 resolving agent 转变为性质转变为性质 不同的一对非对映体不同的一对非对映体 再利用常规的分离方法分再利用常规的分离方法分 离非对映体离非对映体 然后再将非对映体分别处理然后再将非对映体分别处理 最后最后 分别得到纯的对映体分别得到纯的对映体 20 拆分示意反应式拆分示意反应式 化化学拆分法其实是外消旋体与光学纯的酸或碱学拆分法其实是外消旋体与光学纯的酸或碱 拆分试剂拆分试剂 形成非对映体盐的反应形成非对映体盐的反应 Base Acid Acid Base Salt Acid Base Salt H H Acid Acid Base Base Acid Base Acid Base Salt Acid Base Salt H H Acid Acid Base Base 2121by Carey Organic Chemistry 拆分示意反应式拆分示意反应式 2222 拆拆 分分 示示 意意 反反 应应 式式 23 一对一对外消旋对映异构体与一种纯的单一光学外消旋对映异构体与一种纯的单一光学 体形成性质不同的一对非对映体体形成性质不同的一对非对映体 单一光学体称为单一光学体称为 此外消旋对映异构体的拆分剂此外消旋对映异构体的拆分剂 拆拆分剂一般为纯的分剂一般为纯的 天然的天然的 光学活性物质光学活性物质 拆拆分剂分剂 resolving agents 光学活性酸类光学活性酸类 奎宁奎宁 麻黄碱麻黄碱 马钱子碱马钱子碱 辛可辛可 宁碱宁碱 等等 光学活性碱类光学活性碱类 酒石酸酒石酸 苹果酸苹果酸 樟脑磺酸樟脑磺酸 谷谷 氨酸氨酸 等等 例例 24 1 拆拆分试剂与外消旋体之间易反应合成分试剂与外消旋体之间易反应合成 同时又同时又 易被分解易被分解 2 两两个非对映立体异构体产物在溶解度上有较大个非对映立体异构体产物在溶解度上有较大 的差别的差别 3 拆拆分剂应当尽可能地达到旋光纯度分剂应当尽可能地达到旋光纯度 4 拆拆分剂尽可能价廉分剂尽可能价廉 易制备或易定量回收易制备或易定量回收 对拆分试剂的要求对拆分试剂的要求 25 例例 麻黄碱与伪麻黄碱的拆分麻黄碱与伪麻黄碱的拆分 水水提提液液 草草酸酸 草草酸酸麻麻黄黄碱碱 麻麻黄黄碱碱伪伪麻麻黄黄碱碱 草草酸酸伪伪麻麻黄黄碱碱 溶溶液液 CPhC HOCH3 HNHCH3 H 麻麻黄黄碱碱 ephedrine CHOC PhCH3 HNHCH3 H 伪伪麻麻黄黄碱碱 pseudoephedrine 26 例例 拆分拆分 2 phenyl 3 methylbutyric acid CH CH3 2 COOH Ph H CH3 2CH COOH Ph H NH2 Ph CH3 H R amine R acid S acid R R salt S R salt H H R acid S acid 27 如如果要拆分的外消旋体不是碱也不是酸果要拆分的外消旋体不是碱也不是酸 可先可先 其转化成碱或酸后其转化成碱或酸后 再按酸再按酸 碱拆分的方法进行碱拆分的方法进行 例例 若拆分醇若拆分醇 可使之先与苯酐反应转化成酸可使之先与苯酐反应转化成酸 再再 用碱性拆分剂拆分用碱性拆分剂拆分 n C6H13CHCH3 OH O O O COOH CO O CH CH3 n C6H13 28 NHNH2 NHCONHNH2 OHH CONH2 HHO CONHNH2 薄薄荷荷肼肼 基基氨氨基基脲脲孟孟 艹艹 酒酒石石酰酰胺胺酰酰肼肼 例例 若拆分醛硐类外消旋体若拆分醛硐类外消旋体 可用纯手性的肼的衍可用纯手性的肼的衍 生物做拆分剂生物做拆分剂 肼衍生物肼衍生物 NHNH2 R C R O R C R NHN 29 自自从从 L Pasteur 发现有机酸碱形成的非对映体发现有机酸碱形成的非对映体 盐经逐级结晶而拆分手性化合物的方法以来盐经逐级结晶而拆分手性化合物的方法以来 化学化学 拆分法拆分法 非对映体盐拆分法非对映体盐拆分法 一直是获得手性化合一直是获得手性化合 物最重要和最普遍的方法之一物最重要和最普遍的方法之一 在在此拆分法中此拆分法中 化学拆分剂的筛选化学拆分剂的筛选 回收以及回收以及 新型手性拆分剂的设计和合成是最重要且关键的新型手性拆分剂的设计和合成是最重要且关键的 经经典的化学拆分法的局限性在于只适用于有机典的化学拆分法的局限性在于只适用于有机 酸或有机碱酸或有机碱 长期以来长期以来 化学拆分法一直存在着拆化学拆分法一直存在着拆 分剂筛选上的盲目性分剂筛选上的盲目性 并且在拆分化合物的类型上并且在拆分化合物的类型上 也存在着一定的局限性也存在着一定的局限性 30 四四 生生物拆分法物拆分法 利利用酶用酶 细菌细菌 酵母或微生物在外消旋体溶液酵母或微生物在外消旋体溶液 中生长时中生长时 对一对对映体中的一种破坏速度快对一对对映体中的一种破坏速度快 对对 另一个破坏速度慢另一个破坏速度慢 从而完成分离从而完成分离 酶酶法拆分法拆分 enzymatic resolution 是一种比较是一种比较 成熟的生物合成单一对映体的方法成熟的生物合成单一对映体的方法 利用酶促反应利用酶促反应 或微生物转化的高度立体或微生物转化的高度立体 位点和区域选择性位点和区域选择性 将将 化学合成的外消旋衍生物化学合成的外消旋衍生物 前体或潜手性化合物转前体或潜手性化合物转 化成单一光学异构体化成单一光学异构体 31 例例 D amino acid yeast L amino acid yeast decomposition 例例 CH3CHCOOH NH2 acetylation CH3CHCOOH NHCOCH3 乙乙酰酰水水解解酶酶 HH2N COOH CH3 NHCOCH3H COOH CH3 L 丙丙氨氨酸酸 32 O OH lipase O OH O vinyl lauraute OC CH2 10CH3 O 例例 dlSR 1 furfuryl ethanol 所得产物极性不同所得产物极性不同 很容易通过普通柱色谱分离很容易通过普通柱色谱分离 vinyl乙烯基乙烯基 33 目目前前 应用酶法拆分反应最多的是水解和酯应用酶法拆分反应最多的是水解和酯 交换反应交换反应 酶酶由其活性中心构成了一个不对称环境由其活性中心构成了一个不对称环境 有有 利于自旋体的识别利于自旋体的识别 酶酶法拆分是利用酶对特定光学异构体的转移法拆分是利用酶对特定光学异构体的转移 性催化反应性催化反应 多数为水解反应多数为水解反应 使之生成完全使之生成完全 不同的化合物不同的化合物 再与其对映体分离再与其对映体分离 通常用酯通常用酯 酶酶 脂肪酶脂肪酶 蛋白酶等进行水解蛋白酶等进行水解 近年来逐渐受近年来逐渐受 到重视到重视 34 由由于酶法具有拆分效率高和立体选择性高于酶法具有拆分效率高和立体选择性高 反反 应条件温和应条件温和 专一性强专一性强 操作简单和有利于环保等操作简单和有利于环保等 优点优点 而其在工业生产中具有很好的应用前景而其在工业生产中具有很好的应用前景 但但 同时由于酶在酸碱性较强的条件下同时由于酶在酸碱性较强的条件下 稳定性较差稳定性较差 重复利用性差重复利用性差 与底物和反应物分离困难等缺点与底物和反应物分离困难等缺点 也阻碍了酶法在实际生产中的应用也阻碍了酶法在实际生产中的应用 近近年来年来 随着酶技术的发展随着酶技术的发展 利用酶的高度立利用酶的高度立 体选择性进行外消旋体的拆分体选择性进行外消旋体的拆分 已成为制备手性药已成为制备手性药 物的重要途径之一物的重要途径之一 35 五五 色色谱拆分法谱拆分法 利利用旋光性化合物用旋光性化合物 色谱柱中手性固定相色谱柱中手性固定相 对对 一对映异构体的吸附速度不同进行分离一对映异构体的吸附速度不同进行分离 例例 沈含熙等利用高效液相色谱氨基酸酰胺手性沈含熙等利用高效液相色谱氨基酸酰胺手性 固定相拆分对映异构体固定相拆分对映异构体 取得了较好的效果取得了较好的效果 以以 L 异亮氨酸叔丁酰胺为手性固定相异亮氨酸叔丁酰胺为手性固定相 对对6种种DL 氨氨 基酸的基酸的18 种衍生物进行了拆分种衍生物进行了拆分 实验结果表明实验结果表明 对外消旋氨基酸衍生物具有较好的拆分能力对外消旋氨基酸衍生物具有较好的拆分能力 36 色色谱法拆分纯度最高谱法拆分纯度最高 但成本也较高但成本也较高 主要是主要是 用于分析与小规模制备用于分析与小规模制备 由由于色谱法适用性强于色谱法适用性强 应用范围广应用范围广 HPLC 和和 GC 已成功地用于很多对映体的拆分制备及纯度测已成功地用于很多对映体的拆分制备及纯度测 定定 但均受到手性固定相的限制但均受到手性固定相的限制 并且并且 GC 有消旋有消旋 化的作用化的作用 只能分离挥发性物质只能分离挥发性物质 而而 HPLC 将大将大 量手性试剂加入流动相中或使用昂贵的特殊固定量手性试剂加入流动相中或使用昂贵的特殊固定 相相 耗费较大耗费较大 成本也太高成本也太高 37 六六 萃萃取拆分法取拆分法 利利用萃取剂与拆分物中两对映体的亲和作用力用萃取剂与拆分物中两对映体的亲和作用力 的差异或化学作用的差异的差异或化学作用的差异 来进行拆分的一种新型来进行拆分的一种新型 方法方法 依依据文献据文献 一般认为目前有一般认为目前有 3 种萃取拆分分离种萃取拆分分离 体系体系 即即 亲和萃取拆分体系亲和萃取拆分体系 配位萃取拆分体配位萃取拆分体 系系 形成非对映立体异构体萃取拆分体系形成非对映立体异构体萃取拆分体系 例例 乙酸薄荷酯乙酸薄荷酯 乙酸芳樟酯对麻黄碱的萃取分乙酸芳樟酯对麻黄碱的萃取分 离离 38 萃萃取拆分法除具有传统取拆分法除具有传统 液液 液萃取技术的特点液萃取技术的特点 适用性强适用性强 效率高效率高 成本低成本低 可连续化操作可连续化操作 外外 还可以实现萃取拆分过程与外消旋化反应一体还可以实现萃取拆分过程与外消旋化反应一体 化化 在拆分过程中使没有应用价值的对映体能连续在拆分过程中使没有应用价值的对映体能连续 地转化成所需要的对映体地转化成所需要的对映体 使外消旋化产生的所需使外消旋化产生的所需 对映体萃入萃取相对映体萃入萃取相 对其余相对富集的无应用价值对其余相对富集的无应用价值 的对映体进行外消旋化反应的对映体进行外消旋化反应 从而克服了单纯外消从而克服了单纯外消 旋过程的严重缺陷旋过程的严重缺陷 与与传统的萃取过程相比传统的萃取过程相比 其最大的区别在于拆其最大的区别在于拆 分过程中所选择的萃取剂是具有手性的分过程中所选择的萃取剂是具有手性的 因而因而 萃萃 取剂的选择也是拆分过程中的关键取剂的选择也是拆分过程中的关键 39 七七 不不对称转换拆分法对称转换拆分法 该该法是将饱和体系中光学异构体的分步结晶法是将饱和体系中光学异构体的分步结晶 和其对映异构体和其对映异构体 或非对映异构体或非对映异构体 的同时外消的同时外消 旋化旋化 或差向异构化或差向异构化 相结合相结合 使结晶拆分和消使结晶拆分和消 旋化旋化 一锅烩一锅烩 进行进行 把外消旋混合物转化成一种把外消旋混合物转化成一种 光学异构体光学异构体 40 例例 对用于半合成羟氨苄青霉素等对用于半合成羟氨苄青霉素等 内酰胺类内酰胺类 抗生素的中间体抗生素的中间体 DL 对羟基苯甘氨酸的拆分对羟基苯甘氨酸的拆分 既既 可以与非手性试剂邻甲苯磺酸可以与非手性试剂邻甲苯磺酸 o TS 成盐成盐 也也 可以与手性试剂可以与手性试剂D 3 溴樟脑磺酸成盐进行不对称溴樟脑磺酸成盐进行不对称 转换转换 用用D 3 溴樟脑磺酸成盐进行不对称转换是溴樟脑磺酸成盐进行不对称转换是 迄今为止最成功的应用实例迄今为止最成功的应用实例 单程收率可以达到单程收率可以达到 41 旋光纯度可保证旋光纯度可保证99 99 41 不不对称转换拆分法省去了诱导结晶等经典拆分对称转换拆分法省去了诱导结晶等经典拆分 中的消旋化步骤中的消旋化步骤 同时也避免了另一种对映体的同时也避免了另一种对映体的 的损失的损失 基本上保证了所需物质的光学纯度基本上保证了所需物质的光学纯度 在在 外消旋体的不对称转换拆分过程中外消旋体的不对称转换拆分过程中 既可以用非既可以用非 手性试剂进行不对称转换手性试剂进行不对称转换 也可以用手性试剂进也可以用手性试剂进 行不对称转换行不对称转换 但是但是手性试剂一般价格比较昂贵手性试剂一般价格比较昂贵 这也在一这也在一 定程度上阻碍了该方法的实际应用定程度上阻碍了该方法的实际应用 42 八八 其其他不对称拆分法他不对称拆分法 除除以上所提到的几种主要的拆分方法之外以上所提到的几种主要的拆分方法之外 还有一些新近发展的拆分技术还有一些新近发展的拆分技术 如如 高效毛细管高效毛细管 电泳法电泳法 CE 以环糊精及其衍生物为手性选择以环糊精及其衍生物为手性选择 剂剂 CE因其具有高效因其具有高效 快速快速 低耗低耗 应用范围广应用范围广 方法灵活等优点方法灵活等优点 而得到迅速发展而得到迅速发展 并在此基础并在此基础 上上 将毛细管电泳法与色谱相结合而发展成为另将毛细管电泳法与色谱相结合而发展成为另 一种分离方法一毛细管胶束电动色谱分离法一种分离方法一毛细管胶束电动色谱分离法 43 20世纪世纪80年代年代 日本化学家日本化学家Toda将主将主 客化学引入化学拆客化学引入化学拆 分分 发明了所谓发明了所谓 包结拆分法包结拆分法 resolution inclusion method 包结拆分法的应用对象更为广泛包结拆分法的应用对象更为广泛 拆分的化合物不只局拆分的化合物不只局 限于有机酸和有机碱限于有机酸和有机碱 其原理为其原理为 手性主体化合物通过氢键或分子间的次级作手性主体化合物通过氢键或分子间的次级作 用用 如如 p p 作用作用 与客体分子中的一个对映异构体形成稳与客体分子中的一个对映异构体形成稳 定的包结络合物定的包结络合物 inclusion complex 析出析出 包结络合物的形包结络合物的形 成在主成在主 客分子之间存在强的分子识别和选择作用客分子之间存在强的分子识别和选择作用 从而实现从而实现 对映体的分离对映体的分离 中国科学院成都有机化学研究所应