糖尿病的胰岛素治疗

1 糖尿病的胰岛素治疗 2 主要内容 胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素治疗的适应症胰岛素治疗的方法胰岛素替代治疗注意点诺和锐临床应用状况 3 胰岛素分泌与血糖的关系 4 胰岛素分泌与血糖的关系 30 20 10 0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Insulin Glucose a m p m Breakfast Lunch Supper 75 50 25 0 Basalinsulin Basalglucose Insulin U mL Glucose mg dL TimeofDay 5 胰岛素分泌和代谢 基础状态 血糖70 110mg dl 分泌1u 1h高血糖时 分泌5u 1h低血糖时 30mg dl 停止分泌内源胰岛素先进入肝脏 50 60 在肝脏代谢 门脉血胰岛素是外周动脉的2 3倍 静脉的3 4倍半寿期 内源胰岛素5min 静脉注射外源胰岛素20minC P 5 在肝脏代谢 C P半寿期 11 1min C P外周血浓度是胰岛素的5倍 6 胰岛素治疗的适应症 7 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 2型糖尿病发病机理 胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管病变 30 50 50 50 70 100 40 70 150 10 100 100 2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢 2型糖尿病的发生 经瑞典S KargerAG和Basel的同意 引自GroopL C的文章 非胰岛素依赖型糖尿病的病因 文章出处 LeslieRDG等 于1997年编著的 糖尿病发病的分子机制 一书的第22章 131 156页 餐后高血糖加速 细胞功能衰竭 AdaptedfromUKPDS16 Diabetes1995 44 1249 1258 细胞功能 诊断后年数 UKPDS 9 UKPDS 2型糖尿病单一药物疗效 单用格列苯脲 氯磺丙脲 胰岛素 二甲双胍 肥胖 HbA1c控制在8 以下病例3年半数6年35 38 9年16 21 结论 单一药物治疗效差 逐年减退 早期联合治疗对强化血糖控制 延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要 10 2型糖尿病合理治疗方法 MatthaeiS etal EndocrRev21 585 2000 病人教育饮食控制锻炼 二甲双胍噻唑烷二酮 磺脲类 胰岛素 OGTT时平均胰岛素水平 mU l 11 胰岛素治疗的适应症 对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效 胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者 均可使用胰岛素治疗 12 胰岛素治疗的方法 13 胰岛素补充治疗 补充治疗的适应症补充治疗的方法 14 空腹高血糖的原因 药物作用在夜间减弱 黎明 现象 Somogyi现象 在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据 能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时 正好抵消在6 00 9 00之间逐渐增加的胰岛素抵抗 黎明现象 最低的血糖水平常出现在病人醒来时 7AM 易于自我监测血糖 避免出现低血糖依从性好 操作简单 快捷 合用胰岛素的建议 继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0 2units kg监测血糖3日后调整剂量 每次调整量在2 4units空腹血糖控制在4 8mmol L 个体化 17 睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况 血糖 mg dl 胰岛素治疗前 血糖的曲线下面积降低50 P 0 001 睡前胰岛素治疗 时间 CusiK CunninghamG ComstockJ D Care18 843 1995 4003002001000 8am 10121416182022242468pm 口服降糖药联合睡前NPH高宜国男562型糖尿病病程11年BMI24 5 口服降糖药联合睡前NPH盛光斗男732型糖尿病病程15年BMI25 6 睡前胰岛素 BIns 联合治疗方案比较 随机分组 口服药安慰剂对照 疗程1年组别 BIns 格列苯脲 BIns 二甲双胍BIns 格列苯脲 二甲双胍 BIns 早上Ins用药 二甲双胍 早 晚餐前各500mg格列苯脲早餐前3 5mg 晚餐前7 0mg2种口服药的安慰剂BNPH按空腹血糖由病人自己调节起始剂量 1单位 1mmol L空腹血糖调节剂量 FPG 8mmol 144mg 3次 4单位FPG 6mmol 108mg 3次 2单位 4种方案比较 Yki Jarvinen AnnIntMed1999 BInsBInsBInsBIns格列本脲二甲双胍格列 双胍晨InsHbA1c 1 8 2 5 2 1 1 9体重 kg 3 9 0 70 9 1 23 6 0 84 6 1 0低血糖平均次数 例年3 4 1 01 8 0 43 3 1 63 9 1 6Ins年终剂量 晚 24 336 920 324 3 用格列本脲及2次Ins者 BIns剂量较小与低血糖较多的限制性有关 胰岛素补充治疗 口服降糖药为基础 联合胰岛素一般睡前NPHFPG 满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前NPH联合口服降糖药改善晚餐后血糖每日 2次胰岛素注射 停胰岛素促分泌剂 23 糖尿病的胰岛素 替代治疗 24 胰岛素补充治疗替代治疗 外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代先停口服药 INS替代治疗INS替代后 日剂量需求大 IR状态 再联合口服药治疗 如增敏剂 糖苷酶抑制剂 INS促分泌剂无效 25 MIMICKINGNATUREWITHINSULINTHERAPYInsulinandGlucosePatternsBasalvsMealtimeHyperglycemiainEarlyType2Diabetes Riddle DiabetesCare 1990 13 676 686 PlasmaGlucose mg dL 200 100 0 0600 1200 TimeofDay 1800 2400 Type2Diabetes Normal 0600 150 250 50 Basalhyperglycemia Mealtimehyperglycemia 26 4 00 25 50 75 16 00 20 00 24 00 4 00 Breakfast Lunch Dinner PlasmaInsulin U ml IdealBasal BolusInsulinAbsorptionPattern 8 00 12 00 8 00 Time 27 胰岛素替代治疗的注意点 替代治疗内生胰岛功能极差状态或口服药治疗禁忌症替代治疗要求 内生胰岛功能极差时 1 符合生理模型40单位 日基础 餐前大剂量基础 1u h 约24u day 无IR状态 餐前大剂量 6 8u 餐前进餐合理及INS敏感性好 28 替代治疗的方法 替代治疗的方案选择 一 两次注射 日 两次预混或自己混合R 中长效优点 简单 减少午餐前注射的不便利缺点 1 早餐后2h血糖满意时 11Am左右低血糖克服10Am左右小量加餐2 午饭后血糖很难控制 午餐前加餐量较难控制量 血糖波动 午餐后血糖升高NPH不能覆盖午餐时口服药 糖苷酶抑制剂或二甲双胍3 晚餐前易出现低血糖 活动或晚餐进餐晚4 晚餐前中NPH过量 前半夜低血糖NPH不足 FPG控制不满意 29 替代治疗的方法 替代治疗方案的选择一般使用 早餐前2 3日剂量左右 30R多用 70 NPH覆盖白天晚餐前1 3日剂量左右30R或50R 注意NPH量 适应症 1型DM 尚存部分内生胰岛功能2型DM 自我监测及知识性好禁忌症 内生胰岛功能差的DM 30 每日两次分别注射诺和锐TM和NPH 31 替代治疗的方法 二 三次注射RRR NPH接近生理状态缺点 量大时12Am 3Am低血糖NPH晚餐前 量小时FBG控制不好 32 替代治疗的方法 三 四次注射RRRNPH睡前目前临床上常使用的方案 符合大部分替代治疗不足 基础胰岛素缺乏者 NPH14 16H 33 替代治疗的方法 四 五次注射RRR三餐前NPH8Am左右NPH睡前 两次NPH占30 50 日剂量 三次R占其余部分 皮下注射给药方式中最符合生理模式的给药方式五 胰岛素泵治疗 胰岛素泵治疗的好处 糖尿病控制水平更好低血糖的发生更少生活质量得到更大提高 35 胰岛素一日量分配 早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小RI25 30 RI15 20 RI20 25 NPH20 CSII40 持续低速皮下注射早餐前追加20 中餐前和晚餐前各15 睡前10 可少量进食 36 胰岛素泵治疗的基础率 三个基础率四 五基础率0Am 4Am0Am 4Am4Am 9Am4Am 9Am9Am 0Am9Am 5Pm5Pm 8Pm8Pm 0Am 37 胰岛素泵治疗的餐前给药 血糖给药时间200餐前60分给予 38 胰岛素泵治疗的范例 三个基础率0 3Am0 4 0 6 u h3 9Am1 0 1 2 u h9 0Am0 7 0 9 u h餐前量6u6u6u全日36u 39 胰岛素替代治疗的注意点 替代治疗要求 基础设定 NPH 起效时间3小时 达峰时间6 8小时 持续时间14 16小时 睡前 对FBG最好故NPH一次 日 不能全部覆盖NPH 10Pm 基础空白区2Pm 晚餐前 若用超短效晚餐后3小时 12N 因此NPH一般两次注射 日 8Am 10Pm 长效胰岛素 能覆盖24小时较好 基础量设置过小 餐前血糖下降不满意 造成餐前R用量过大 40 基础量胰岛素的选择 41 基础胰岛素用量估计 如46 日55 日BaSal量 日 1 2 3 日 2 50 日 3 40 50 日 4 体重 0 3 天 42 胰岛素替代治疗注意点 替代治疗的胰岛素时 如果存在胰岛素抵抗如何处理 固定相对合理的日剂量后 血糖仍然不满意a 胰岛素增敏剂二甲双胍 INS 控制体重上升 减少INS用量噻唑烷二酮类 稳定血糖 减少胰岛素用量b 糖苷酶抑制剂联合INS药物分餐作用 减少胰岛素用量对脆性糖尿病 血糖波动较大很好在老年人 胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖c 强调控制饮食 减轻体重 合理运动时间 43 胰岛素替代用量估计 2型糖尿病 1 0 kg 日1型糖尿病0 7 0 8 kg 日 44 胰岛素强化治疗的必要性 风险相关性 HbA1cDCCT Skyler EndoMetClNAm1996 糖尿病并发症与HbA1c水平的相关性 46 UKPDS T2D血糖控制与慢性并发症关系流行病学的观察性研究 2000年 3642例事件 MicAP与CVD 相对危险性由每例患者年HbA1c均值算出逐年HbA1c总均值按HbA1c总均值分层 各分层中位数分为 10 事件发生率 事件数 1000人年校正性别 年龄 种族 病程 血压 血脂 吸烟等因素 47 UKPDS血糖与并发症观察性研究结果 终点事件数RR下降率P值 以HbA1c 6 为1 HbA1c每下降1 任何糖尿病的相关终点 1255 21 0 0001微血管病变终点 323 37 0 0001糖尿病相关死亡 346 21 0 0001所有原因死亡 597 14 0 0001心肌梗死 496 14 0 0001卒中 162 12 0 085周围血管病变 41 43 0 0001心衰 104 16 0 016注 卒中及心衰发生在血压及并发症研究中下降更为显著 UKPDS血糖与并发症观察性研究结论 2型糖尿病患者 糖尿病并发症的危险与患者的高血糖明显相关与HbA1c正常者 6 相比 血糖愈高并发症发生率愈高 不存在明显的发生并发症的血糖阈值提示降低血糖可降低并发症发生率微血管病变与血糖升高的关系更为密切大血管病变与血糖升高也有关 但还有其他致病因素 血糖亦起重要作用卒中及心衰发生率与高血糖有关 但与高血压关系更密切 49 胰岛素强化治疗适应症 主要适应症1型DM妊娠DM2型DM 简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时 可强化治疗 50 胰岛素强化治疗的方案 短期胰岛素强化治疗的方案1 新诊断的2型DM2 口服降糖药失效 51 新诊断的2型DM短期胰岛素强化治疗带来长期血糖的控制HasanIlkova MD1997HebrewUniversityHadassahMedicalCenter Jerusalem Israel DiabetesCare1997 20 1353 1356 52 方法对象 新诊断的2型DM n 13M 11F 2 饮食 运动 30Kcal kg 3至6周后血糖控制仍然不改善一般资料 年龄 50 6 2 9岁BMI 26 9 0 8FBG 12 1 1 1mmol lPG2H 16 9 1 8mmol lHbA1c 11 0 7 53 方案治疗1 胰岛素泵 CSII 2周 停止治疗2 继续饮食 运动控制停止胰岛素泵后的第1 2 4周和每月测餐前 餐后2小血糖 胰岛素水平 C肽水平每月检测HbA1c和GSP水平 54 结果血糖控制时间 12 13例 1 9 0 8天CSII 基础 0 27 0 06U Kg day 餐前量 0 34 0 15U Kg day血糖稳定时间 9 13例 44W3 13例 药物治疗 55 结果CSII治疗前 C肽水平降低CSII治疗中 血糖控制很好停止CSII治疗后 血糖控制持续了44周C肽的水平逐渐增加 56 小结高血糖毒性 可以引起 细胞分泌衰减加重胰岛素抵抗 高血糖毒性短期得到控制 细胞分泌衰减胰岛素抵抗可以逆转 2型DM短期的胰岛素强化治疗 可以得到较长的非药物治疗期的血糖稳定 57 胰岛素强化治疗的方案 长期胰岛素强化治疗的方案1 1型DM2 口服降糖药继发失效 需要血糖达标者 58 2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗重新恢复口服药治疗指征空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到30u以下空腹血浆C肽 0 4nmol L 餐后C肽 0 8 1 0nmol L应激已消除 59 胰岛素初始剂量的确定 按病情轻重估计 全胰切除病人日需要40 50单位 多数病人可从每日18 24单位 国外主张1型病人按0 5 0 8u Kg体重 不超过1 0 2型初始剂量按0 3 0 8u Kg体重 60 外源胰岛素对个体降糖作用的估计 X mg 1u 1500 YY为ITT达标后的胰岛素一日总量x为每单位胰岛素可降血糖mg数 61 胰岛素强化治疗常见方案 类型早餐前中餐前晚餐前睡前 注射胰岛素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI UL方案3RI ULRIRI UL方案4RIRIRIUL方案5RI NPH RIRINPHCSIIRIRIRI 62 胰岛素强化治疗的益处 63 DCCT强化治疗的结果 1441例1型DM6 5年研究 INS强化治疗组 视网脉病变危险 76 视网脉病变进展 54 增殖性视网脉病变等 47 尿蛋白 40mg 24h风险 39 尿蛋白 300mg 24h风险 54 临床神经病变发生率 60 64 英国UKPDS结果 5102例2型DM治疗研究 强化治疗 DM任何并发症发生 25 微血管病变 25 P 0 0099心肌梗塞 16 P 0 052白内障摘除 24 P 0 046视网膜病变 21 P 0 015白蛋白尿 33 P 0 0006 65 胰岛素强化治疗的禁忌症 1 有严重低血糖危险增加的病人例如 最近有严重低血糖史者 对低血糖缺乏感知者 Addison氏病 阻滞剂治疗者 垂体功能低下者2 幼年和高年龄患者3 有糖尿病晚期并发症者 已行肾移植除外 4 有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5 酒精中毒和有药物成瘾者6 精神病或精神迟缓者7 多数2型病人不需要 66 胰岛素治疗中的一些不妥之处一 夜间基础不补充FBG造成三餐前R剂量过大 血糖波动R剂量过大下餐前低血糖低血糖后高血糖R 20 40u每餐前 NPH不注射二 NPH睡前 但剂量过小 FBG不满意一般NPH睡前剂量 肥胖者10 15u非肥胖者5 10u 67 例一 图一刘XX male 30岁 1型DM 3年 70Kg 1 72M 68 例一 图二 69 例2 图一李XX 男 25岁 1型DM5年 酮症酸中毒起病 内生胰岛功能极差 70Kg 1 78M 70 例2 图二 71 治疗中的经验 基础补充充分 约占全天剂量的40 睡前血糖下降满意FBG满意三餐前R压力减轻 72 治疗中的经验 晚餐后血糖控制较难晚餐前低血糖反跳需早餐前后NPH补充晚餐进餐量大 不活动晚餐前后基础量的第二个高峰睡前血糖仍高FBG 73 诺和锐TM NovoRapid 使用指南 74 普通胰岛素治疗的不足 达峰时间慢 90分钟达峰较难与血糖达峰同步由于起峰慢 为控制餐后2小时血糖 往往用剂量偏大 餐后2小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造成下餐前低血糖长期加餐体重不加餐进餐固定 生活局限性大低血糖发生较多 75 超短效胰岛素的特点 优点 A 起效快 达峰快 更符合生理需求B 克服了普通胰岛素的缺点低血糖 加餐 进食固定等C 可能使用更合理的剂量注意事项 1型DM 基础及餐后胰岛素缺乏严重2型DM 胰岛功能衰退明显时基础状态INS 76 Thr gly Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 A21 B28 B30 A1 Asn Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Lie Ser Thr Cys Gln Glu Val Lie Cys Cys Cys Cys Thr Lys Pro Asp 诺和锐TM 77 诺和锐TM 人胰岛素 诺和锐 六聚体 单聚体 24小时控制 1型糖尿病 Homeetal DiabetesCare1998 21 1904 1909 79 进行基础量 餐时量治疗优化试验的原因 与人胰岛素比较 胰岛素Aspart在基础量 餐时量治疗模式中能更好的控制血糖 并减少低血糖的发生但是以前的研究中基础量胰岛素剂量是固定的 这种设计方案是否会使结果向人胰岛素偏倚 因此 进行这项实验以探讨胰岛素Aspart治疗的最大益处 Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 065 80 基础量 餐时量模式剂量优化研究 概述 为期12周 多中心 随机 平行组研究 有426例1型糖尿病患者 年龄18 70岁患者接受基础量 餐时量模式治疗 基础量采用NPH 餐时注射Aspart 进餐前0 5分钟 或普通人胰岛素 进餐前30分钟之内 优化调整餐时或基础胰岛素剂量评定 9个时间点血糖谱 HbA1c 低血糖 不良反应 生活质量 Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 81 基础量 餐时量模式剂量优化研究 试验设计 Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 82 基础量 餐时量模式剂量优化研究 受试者基本资料 胰岛素Aspart人胰岛素例数 211212性别 男性 5855年龄 岁 35 6 11 436 1 11 7BMI kg m2 24 2 2 924 0 2 9糖尿病病程 年 14 0 9 114 2 9 2 Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 83 基础量 餐时量模式剂量优化研究 胰岛素剂量调整方案 根据9个时间点血糖谱调整餐时量和基础量均可调整调整的标准 7 0mmol l胰岛素剂量每次增加2U Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 Basal bolusdoseoptimisationstudy 胰岛素剂量调整方案 血糖 9mmol l 测血糖时间餐间 睡前血糖 mmol l 间隔时间 小时 7 0早餐前减少2U夜间NPH增加2U夜间NPH三餐后90分钟减少2U餐前胰岛素增加2U餐前胰岛素Aspart或人胰岛素Aspart或人胰岛素午餐前 晚餐前 睡前 5减少前一餐前2U胰岛素增加前一餐前2U胰岛素Aspart或人胰岛素Aspart或人胰岛素 午餐前 早餐前不注射NPH 5早餐前增加NPH晚餐前 午餐前不注射NPH 5午餐前增加NPH睡前 晚餐前不注射NPH 5晚餐前增加NPH午餐前 早餐前注射NPH 5减少2U早餐前NPH增加2U早餐前NPH晚餐前 午餐前注射NPH 5减少2U午餐前NPH增加2U午餐前NPH睡前 晚餐前注射NPH 5减少2U晚餐前NPH增加2U晚餐前NPH Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 85 基础量 餐时量模式剂量优化研究 胰岛素剂量 0 胰岛素Aspart 人胰岛素 p 0 0112周与基础值比较 平均每天剂量 IU kg 餐时胰岛素 基础胰岛素 餐时胰岛素 基础胰岛素 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 基础值 最终值 Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 n 426 86 基础量 餐时量模式剂量优化研究 血糖控制1 0 7 5 8 5 9 5 10 5 血糖 mmol l 胰岛素Aspart 人胰岛素 p 0 01 早餐前 早餐后90分钟 午餐前 午餐后90分钟 晚餐前 晚餐后90分钟 睡前 2am Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 Patients n 426 87 基础量 餐时量模式剂量优化研究 血糖控制2 基线 12周 胰岛素Aspart 人胰岛素 HbA1c 7 5 7 7 7 9 8 1 8 3 8 5 0 Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 Patients n 426 88 基础量 餐时量模式剂量优化研究 耐受性 两组低血糖发生率相似生活质量满意度评分相似高血糖症状评分较低 p 0 005 在糖尿病治疗满意度问卷分析中 Aspart治疗的患者治疗更有弹性 Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 89 基础量 餐时量模式剂量优化研究 结论 与调整剂量的人胰岛素治疗比较 Aspart治疗有如下优势 更好的降低HbA1c更好的降低餐后血糖峰值减少低血糖症状低血糖发生率相似增加治疗弹性调整基础量胰岛素能更好的发挥Aspart的作用 Tamasetal DiabetesResClinPract2001 54 105 14 90 使用诺和锐TM的适应症 成年1型糖尿病患者需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者 是否有餐后高血糖 是否有夜间低血糖 患者是否觉得餐前30分钟不方便 患者是否想要减少对进餐的依赖 患者是否需要更灵活的生活方式 患者是否想要个体化的治疗并获得最好的血糖控制 考虑诺和锐治疗 是 是 是 是 是 是 否 否 否 否 否 否 继续原治疗 定期评估 91 转向或开始使用诺和锐TM 患者是否已在餐前使用胰岛素治疗 否 开始在餐前使用诺和锐 睡前和早餐前使用NPH NPH占全天总剂量的40 50 是 按1 1比例将普通人胰岛素改换成诺和锐 减少加餐 监测血糖 每隔数天或数周调整诺和锐和NPH剂量 92 大多数患者可按1 1剂量从普通人胰岛素转换为诺和锐1型糖尿病患者用基础量 餐时量模式开始诺和锐治疗改成诺和锐治疗后调整餐前诺和锐剂量和基础NPH剂量可更好的改善血糖控制改成诺和锐治疗后可减少加餐 使生活方式更有弹性诺和锐治疗患者的发生疾病和低血糖时的处理与使用其他胰岛素的患者处理相同在监测和调整治疗时自我血糖测定非常重要达到和实现治疗目标需要每一个患者的配合 转向或开始使用诺和锐TM 93 2型糖尿病患者应用诺和锐TM 诺和锐适用于以下2型糖尿病患者 需每三餐前使用短效胰岛素原来使用餐前短效胰岛素强化治疗需对餐后血糖进行控