急性髓系白血病非APL中国诊疗指南ppt课件

急性髓系白血病 非APL 中国诊疗指南 1 急性髓系白血病 非APL 中国诊疗指南 第一部分初诊患者入院检查 诊断 2 1 2 3 4 5 年龄 此前有无血液病史 主要指MDS MPN等 是否为治疗相关性 包括肿瘤放疗 化疗 有无重要脏器功能不全 主要指心 肝 肾功能 有无髓外浸润 主要指中枢神经系统白血病 CNSL 1 病史采集及重要体征 3 实验室检查 骨髓细胞形态学 包括细胞形态学 细胞化学 组织病理学 血常规 血生化 出凝血检查 免疫分型 分子学检测 C KIT FLT3 ITD NPM1 CEBPA基因突变 细胞遗传学 诊断 分型相关的分子标志检查 如PML RAR AML1 ETO CBFb MYH11 MLL重排等 2 实验室检查 4 3 诊断 分类 1 急性髓系白血病 AML 的诊断标准参照世界卫生组织 WHO2008 造血和淋巴组织肿瘤分类标准 诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下限为20 2 证实以下克隆性重现性细胞遗传学异常 t 8 21 q22 q22 inv 16 p13 q22 t 16 16 p13 q22 t 15 17 q22 q12 即使原始细胞 20 也应诊断为AML 3 AML 含急性早幼粒细胞白血病 APL 的诊断应满足 2个髓系免疫表型阳性且淋系标记 2个或髓过氧化物酶 或非特异性酯酶 或丁酸盐 由于许多单位无法开展遗传学检查 而且FAB分型和WHO分类又存在密切关系 WHO分类中的类型多可以在FAB分型中找到对应类型 在采纳WHO诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下限为20 的前提下 也可以用FAB分型名称描述诊断 5 4 AML的预后和分层因素 AML不良预后因素年龄 60岁此前有MDS或MPN病史治疗相关性 继发性AML高白细胞 100 109 L 合并CNS L伴有预后差的染色体核型或分子学标志诱导化疗2疗程未达完全缓解 CR 再评估指征 6 4 AML的预后和分层因素 主要根据细胞遗传学 分子遗传学指标进行危险度分级 A 年龄 60岁AML 7 4 AML的预后和分层因素 主要根据细胞遗传学 分子遗传学指标进行危险度分级 B 年龄 60岁AMLt 15 17 属良好核型 累及 3种染色体的复杂异常核型预后不良 染色体异常 3种 无论是否具有5 7 3q的异常 和正常核型一样 均属中等预后 8 急性髓系白血病 非APL 中国诊疗指南 第二部分急性髓系白血病 非APL 的治疗 9 AML 非APL 患者的诱导治疗 AML 年龄 60岁 年龄 60岁 临床研究Or标准剂量Ara C100 200mg m2 天 7天 IDA8 12mg m2 d 3天orDNR90mg m2 d 3天II MM 1类 OrAra C200mg m2 天 7天 DNR60mg m2 d 3 克拉屈滨5mg m2 天 5天 1类 nnOrHDAra C吗 oo2g m2 q12h 6天ppor3g m2 q12h 4天 IDA12mg m2 d 3天orDNR60mg m2 d 3天 一个周期 2B类 诱导缓解治疗 诱导缓解治疗见AML 11 诱导后的治疗见AML 8 诱导后的治疗见AML 9 诱导后的治疗 AML 7 10 2009年以来临床研究新进展 自2009年以来 一系列AML临床研究结果相继发布 指南也相应做出重大修订 更改主要集中在以下两方面 一 对蒽环类药物诱导治疗剂量的再认识大剂量DNR与标准剂量DNR对比 E1900StudyNEnglJMed2009 361 1249 59 HOVON43StudyNEnglJMed2009 361 1235 48 60岁 大剂量DNR与标准剂量IDA对比 AML201StudyBlood 2011 117 2358 65 ALFA9801StudyJClinOncol 2010 28 5 808 14 60岁 二 去除诱导治疗方案中对米托蒽醌的推荐AML 12StudyJClinOncol 2009Dec28 11 E1900研究 NEnglJMed2009 361 1249 59 本研究是一个开放的 多中心 随机对照的前瞻性III期临床研究患者来源 2002年12月 2008年11月间入组的657例初发的非M3的AML患者 中位年龄48岁 17 60岁 患者来自美国的99家医疗机构 目的 评价大剂量柔红霉素对成年AML患者的缓解率和长期生存的影响DNR45mg m2 3d Ara C100mg m2 7dDNR90mg m2 3d Ara C100mg m2 7d研究发起单位为成立于1955年的美国东部肿瘤协作组 EasternCooperativeOncologyGroup ECOG 12 E1900研究主要结果 大剂量柔红霉素组CR率显著升高 中位OS显著延长CR中位OS大剂量柔红组 70 6 23 7月标量柔红组 57 3 15 7月P值P 0 001P 0 003 NEnglJMed2009 361 1249 59 13 E1900研究分层分析结果 中低危组 高危组 NEnglJMed2009 361 1249 59 高剂量DNR组 中低危患者获益明显 高剂量DNR组 高危组获益不显著 14 E1900研究分层分析结果 NEnglJMed2009 361 1249 59 大剂量DNR组对中危组OS有显著改善对年龄 50岁及WBC 10 000 mm3患者OS改善不显著 P 0 05 15 JALSGAML201研究 患者来源 2001年12月 2005年12月间的129家中心入组的1 064例AML初发患者 非M3 15 64岁 中位47岁 研究目的 比较大剂量DA 总量250mg m2 和标量IA的疗效和副作用化疗方案 Ara C100mg m2d1 7联用 DNR50mg m2d1 5 DA方案 IDA12mg m2d1 3 IA方案 Blood 2011 117 2358 65 16 大剂量DA和标量IA的CR率相似 Blood 2011 117 2358 65 17 大剂量DA和标量IA的OS与RFS相似 Blood 2011 117 2358 65 18 JALSGAML201研究的主要结论 大剂量DA 标量IA之间的疗效相似 具有相似的CR率两组OS RFS等疗效指标相似该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照的数据 19 AML 12主要研究内容 1 AML 12是一个多中心 随机对照的前瞻性III期临床实验研究 2 患者来源 1994年11月 2002年5月间入组的2 934例初发AML患者或继发性AML 非M3 3 比较两种不同化疗方案ADE MAE之间的疗效 在Ara c100mg m2d1 10联合VP 16100mg m2d1 5的基础上 加用柔红霉素50mg m2X3d米托蒽醌12mg m2X3d JClinOncol 2009Dec28 20 ADE MAE化疗方案疗效分析 CR率 诱导早期死亡率 RFS OS均无差异 MAE复发率较ADE组低 但是CR期间的死亡率有增高的趋势 因此 二者8年OS相似 JClinOncol 2009Dec28 21 两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较 对比ADE组 MAE组中性粒细胞 血小板恢复时间明显较慢 所需要的输血量 抗生素治疗时间和住院天数也较多 所有P值均提示两组显著性差异 JClinOncol 2009Dec28 22 AML12研究主要结论 MAE与DAE方案的CR率 早期诱导死亡率和RFS均无差异 两组OS无差异 MAE组复发危险性较低 但是CR期间骨髓抑制明显 死亡率有升高的趋势 即使与50mg m2的DNR相比 12mg m2的MTN没有体现疗效上的优势 骨髓抑制更明显 NCCN指南不再推荐MTN作为诱导治疗用药 23 AML 非APL 诱导治疗后的治疗 年龄 60岁 标准剂量Ara C诱导后骨髓监测及对策 停化疗后第7 10天 骨髓抑制期 复查骨髓 存在明显的残留白血病细胞细胞数明显减少tt伴低比例残留原始细胞骨髓增生减低 等待恢复 复查骨髓进行治疗调整 完全缓解后治疗见rr yyAML 10 诱导治疗失败 临床研究Or配型相合的同胞或非血缘的HSCTOr如果在等待供体 没有可用的临床试验时 用大剂量阿糖胞苷 如果既往在治疗顽固性白血病的第15天 没有使用过大剂量阿糖胞苷 蒽环类药物 DNRorIDA or最佳支持治疗 AML 8 HDAra C 2g m2 q12h 6vvorSDAra C IDAorDNRII WWOr参见诱导失败的处理方法 SDAra C IDAorDNRII WW 一旦血象恢复正常 复查骨髓及适当的细胞遗传学 分子生物学检查 24 年龄 60岁 大剂量Ara C诱导后的后骨髓监测及对策 存在明显的残留白血病细胞细胞数明显减少tt伴低比例等待恢复残留原始细胞骨髓增生减低 等待恢复 完全缓解后治疗见AML 10 诱导治疗失败 临床研究Or配型相合的同胞或非血缘的HSCTor参见AML F挽救性治疗Or最佳支持治疗 AML 非APL 诱导治疗后的治疗 AML 9 复查骨髓进行治疗调整 停化疗后第7 14天 骨髓抑制期 复查骨髓 临床试验or配型相合的同胞或非血缘的HSCTor参见AML F挽救性治疗Or最佳支持治疗 一旦血象恢复正常 复查骨髓及适当的细胞遗传学 分子生物学检查 25 年龄 60岁完全缓解后治疗 按遗传学预后分组治疗 预后良好的细胞遗传学或分子生物学异常预后中等的细胞遗传学或分子生物学异常治疗相关性或预后不良的细胞遗传学或分子生物学异常ss zz 临床研究Or大剂量Ara C3g m2维持3h Q12h d1 d3 d5 3 4个周期 I类 aaa bbbOr1 2周期的以大剂量Ara C为基础的巩固治疗后进行auto HSCT 2B类 临床研究Or配型相合的同胞或非血缘的HSCTOr大剂量Ara Cddd1 5 3g m2 维持3h Q12h d1 d3 d5 3 4个周期Or1 2周期的以大剂量Ara C为基础的巩固治疗后进行auto HSCT 2B类 临床研究Or配型相合的同胞或非血缘的HSCT AML 非APL 患者完全缓解后的治疗 AML 10 监测 26 693名AML患者 在 3 7 方案诱导缓解获得CR后 随机分为三组进行4个疗程的缓解后治疗 A组Ara C3g m2q12h 输注3小时 d1 3 5 B组Ara C400mg m2 5d 持续24小时静滴 C组Ara C100mg m2 5d 持续24小时静滴 MayerRJ NEngJMed 1994 331 896 不同剂量Ara C巩固治疗的随机研究 CALGB 27 60岁患者 HiDAC能明显改善的OS和DFS MayerRJ NEngJMed 1994 331 896 28 AML 92研究 1 AML 92研究是一个开放的 多中心 非随机对照的单臂前瞻性临床研究 2 目的 研究伊达比星和阿糖胞苷为基础的强烈化疗治疗成人AML的长期疗效 3 患者来源 1992年9月 2001年12月间入组的327例初发的非M3的AML患者 中位年龄48岁 16 65岁 最后随访时间为2006年10月4 治疗方案 诱导治疗 入组患者按IAT Ida Ara C Thioguanine 进行诱导治疗 无论是否缓解 以HiDAC Ida方案进行第二次化疗 若首次化疗CR则第二次化疗视为巩固 否则视为二次诱导 巩固治疗 3次中大剂量Ara C联合方案巩固治疗 EurJHaematol2007 78 6 477 486 29 AML 92研究 EurJHaematol2007 78 6 477 486 30 善唯达诱导治疗 不同年龄患者CR率均 80 EurJHaematol2007 78 6 477 486 31 非移植患者10年生存率达37 EurJHaematol2007 78 6 477 486 32 非移植患者10年无复发生存率达32 EurJHaematol2007 78 6 477 486 33 善维达 老年患者同样获益 EurJHaematol2007 78 6 477 486 34 Sweden研究是一个开放的 多中心 非随机对照的单臂前瞻性临床研究 为同期瑞典进行的最大规模的AML临床研究患者来源 1997年1月 2003年6月间入组的279例初发的非M3的AML患者 中位年龄51岁 18 60岁 涉及瑞典的18家医院和4家骨髓移植中心 覆盖全国一半人口 约350万 入组患者占同期AML患者的77 研究目的 以标准IA方案诱导缓解治疗 按危险分层行大剂量Ara C联合方案巩固治疗及干细胞移植 统计长期随访疗效数据 Sweden研究 EurJHaematol2009 83 2 99 107 35 Sweden研究 诱导和巩固方案 EurJHaematol2009 83 2 99 107 36 善唯达诱导治疗 总体CR为80 中高危组患者数占总患者数93 中高危CR80 EurJHaematol2009 83 2 99 107 37 善唯达诱导治疗 高危患者CR68 EurJHaematol2009 83 2 99 107 38 4年总生存率为44 N 279 OS 44 累积生存概率 年 6 7 12 11 10 9 8 5 4 3 2 1 0 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 EurJHaematol2009 83 2 99 107 39 危险度分层患者的OS情况 60 57 23 EurJHaematol2009 83 2 99 107 40 小结 大剂量Ara C单用巩固治疗方案 对 60岁患者 能显著改善OS及DFS 4年的DFS类似异基因骨髓移植中大剂量Ara C联合方案 特别是IA 善唯达 Ara C 方案诱导和巩固治疗方案 无论初始白细胞高低 患者年龄和预后危险分层情况 患者的OS都能明显获益 41 年龄 60岁诱导缓解治疗 诱导缓解治疗年龄 60岁PS0 2 预后良好的细胞遗传学 分子生物学标志且没有MDS病史 治疗相关性AML 治疗相关性AML 有MDS病史或预后不良的细胞遗传学 分子生物学标志 临床研究Or标准剂量AraC100 200mg m224h维持 7天联合IDA 12mg m2 d 或DNR 45 90mg m2 d 3天或Mitox 12mg m2 d Or低强度治疗 皮下注射阿糖胞苷 氮杂胞甙 地西他宾 jjjOr中等强度治疗 克罗拉滨 2B kkk 临床研究Or低强度治疗 氮杂胞甙 地西他宾 jjjOr中等强度治疗 克罗拉滨 2B kkkOr标准剂量AraC 100 200mg m224h维持 7天 联合IDAhhh 12mg m2 d 或DNR 45 60mg m2 d 3天或Mitox 12mg m2 诱导后治疗见AML 13 AML 11 AML 非APL 年龄 60岁患者的诱导治疗 诱导后治疗见AML 14 诱导后治疗见AML 13 诱导后治疗见AML 14 42 AML 非APL 年龄 60岁患者的诱导治疗 年龄 60岁诱导缓解治疗 诱导缓解治疗年龄 60岁PS 2 临床研究Or低强度治疗 氮杂胞甙 地西他宾 jjj皮下注射阿糖胞苷 Or最佳支持治疗 羟基脲 输液支持 PS0 3伴严重合并症 最佳支持治疗 羟基脲 输液支持 Or低强度治疗 氮杂胞甙 地西他宾 jjj皮下注射阿糖胞苷 参见AML 14 参见AML 14 AML 12 43 HOVON43研究 NEnglJMed2009 361 1235 48 本研究是一个开放的 多中心 随机对照的前瞻性III期临床研究 患者来源 2000年10月27日 2006年6月9日间入组的813例初发的非M3的AML或高危难治性贫血患者 中位年龄67岁 60 83岁 患者来自比利时 德国 荷兰 瑞士 英国的医疗机构 目的 评价大剂量DNR对 60岁老年AML患者的缓解率和长期生存的影响 主要终点为EFS 无事件生存率 DNR45mg m2 3d Ara C100mg m2 7dDNR90mg m2 3d Ara C100mg m2 7d该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组 HOVON 瑞士临床和流行病学肿瘤研究组 SAKK 德国AML研究组织 AMLSG 联合发起和组织 众多欧洲国家的医疗机构参与 44 两组EFS与OS相似 大剂量DNR组CR显著升高 NEnglJMed2009 361 1235 48 45 细胞遗传学危险度分层分析 对 60岁AML患者 HOVON43研究危险度分层结果 中危患者 高剂量DNR组CR DFS EFS无明显改善低危和高危患者 高剂量DNR组CR DFS EFS改善显著HOVON43细胞遗传学危险度分析结果和E1900结果不一致 两组P值无显著性差异 NEnglJMed2009 361 1235 48 46 65岁患者未能获益 NEnglJMed2009 361 1235 48 47 HOVON43研究主要结论 HOVON43研究的主要研究终点EFS 未显示高剂量DNR组和标量DNR组的差异 P值0 12 经细胞遗传学危险度分层分析 CR DFS和EFS对高剂量DNR组中危患者无明显改善 低高危患者明显改善 且P值无差异 和E1900研究结果存在明显差异 经分层分析 60 65岁AML患者大剂量柔红的疗效显著 65岁患者差异不显著 2010年NCCN指南没有采信HOVON43研究结果 未对 60岁组的柔红霉素的剂量进行更新 NEnglJMed2009 361 1235 48 48 ALFA 9801研究 患者来源 1999年12月 2006年9月间入组的478例50 70岁的初发非M3的AML患者 中位年龄60岁 比较3种不同化疗方案DNR IDA3 IDA4的疗效 JClinOncol 2010Feb10 28 5 808 14 Epub2010Jan4 49 3种化疗方案的CR率 三组间的CR率差异显著 P 0 04 其中IDA3与DNR差异p 0 007 IDA3与IDA4间无显著差异 P 0 04 JClinOncol 2010Feb10 28 5 808 14 Epub2010Jan4 50 3种化疗方案的EFS和OS 3种方案的EFS与OS均没有显著的差异 与DNR相比 IDA3 IDA4有延长EFS与OS的趋势 EFS OS JClinOncol 2010Feb10 28 5 808 14 Epub2010Jan4 51 ALFA 9801研究的主要结论 IDA3 IDA4与高剂量DNR组的CR率分别为83 78 与70 P 0 04 IDA3 IDA4与高剂量DNR组的复发率 EFS OS无显著差异 可能与巩固疗程较少有关 ALFA9801提示 标准剂量 IDA的疗效与 大剂量 DNR相似 2010年NCCN指南引用此研究结果作为对IA方案在老年AML中的重要支持文献 JClinOncol 2010Feb10 28 5 808 14 Epub2010Jan4 52 年龄 60岁标准剂量诱导后骨髓监测及对策 存在明显的残留原始细胞骨髓增生减低 临床试验Or标准剂量的阿糖胞苷 蒽环类药物 IDAhhh或DNRiii or米托蒽醌Or如患者符合移植标准减低预处理剂量的配型相合的同胞或非血缘的HSCTOr等待恢复Or支持治疗 等待恢复 参见缓解后的治疗AML 14 AML 非APL 年龄 60岁患者诱导治疗后的治疗 AML 13 复查骨髓进行治疗调整 停诱导化疗后第7 10天复查骨髓 53 年龄 60岁诱导后治疗 临床研究Or减低预处理剂量的HSCTnnnOr标准剂量Ara C 100 200mg m2 d 5 7天 1 2周期 蒽环 IDA DNR oooOr一般状况良好 肾功能正常 正常或预后较