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2型糖尿病诊治进展 目录 糖尿病流行病学ADA糖尿病的诊断进展糖尿病的发病机制糖尿病的药物治疗ADA糖尿病治疗更新要点 糖尿病在全球快速流行 糖尿病在全球快速流行 中国糖尿病患病率增速明显 徐瑜 毕宇芳 王卫庆 等 中国成人糖尿病流行与控制现状 2010年中国慢病监测暨糖尿病专题调查报告解读 J 中华内分泌代谢杂志 2014 30 3 184 186 中国糖尿病的流行病学 2010年 宁光等人对我国98658名18岁及以上成人进行了调查 覆盖31个省 区 市 我国糖尿病患病率为11 6 其中 男性患病率为12 1 女性患病率为11 0 我国18岁及以上成人糖尿病前期率为50 1 其中男性糖尿病前期率52 1 女性糖尿病前期率48 1 根据研究样本权重估测提示 中国18岁及以上成人中约有1 139亿名糖尿病患者及4 934亿糖尿病前期人群 中国2型糖尿病防治指南 2010年版 指出 我国糖尿病总体人群中1型糖尿病的比例应小于5 美国医学会杂志 宁光 赵文华等 2013 9 4 目录 糖尿病流行病学ADA糖尿病的诊断进展糖尿病的发病机制糖尿病的药物治疗ADA糖尿病治疗更新要点 糖尿病诊断标准 2014年ADA AmericanDiabetesAssociation StandardsofMedicalCareinDiabetes 2014 DiabetesCare 2014 37 Sup1 s14 s80 2014ADA糖尿病诊疗标准 与FPG及OGTT相比 HbA1c测定有以下优点 更便捷 不必空腹 可能提高分析前稳定性 并减少日常生活中压力与疾病引发的不安情绪 HbA1C 6 5 要求实验室检查必须使用糖尿病控制和并发症临床研究 DiabetesControlandComplicationsTrial DCCT 中的检验方法 离子交换高效液相色谱法 其由美国糖化血红蛋白标准化计划组织 NationalGlycohemoglobinStandardizationProgram NGSP 认证以及标准化 HbA1c缺点 成本较高 在部分个体可能不准确 可能受人种 种族影响 对于儿童 青少年及某些贫血和血红蛋白病患者的诊断意义尚不明确 2014ADA糖尿病诊疗标准 或空腹血糖 FPG 7 0mmol L 空腹的定义是至少8小时未摄入热量 或口服糖耐量试验 OGTT 2h血糖 11 1mmol L 试验应按世界卫生组织 WHO 的标准进行 用相当于75g无水葡萄糖溶于水作为糖负荷 或在有高血糖典型症状或高血糖危象的患者 随机血糖 11 1mmol L 如无明确的高血糖 结果应重复检测确认 孤立性IGT诊断标准 FPG 110mg dL 6 1mmol L OGTT试验中 2hPG 140mg dl 7 8mmol L 200mg dl 11 1mmol L 孤立性IFG诊断标准 FPG 110mg dl 6 1mmol L 126mg dl 7 0mmol L OGTT试验中2hPG 140mg dl 7 8mmol L 2003年11月美国糖尿病学会 ADA 专家委员会建议将IFG的界限值修订为5 6 6 9mmol L IFG IGT诊断标准 FPG 110mg dL 6 1mmol L 126mg dL 7 0mmol L OGTT试验中 2hPG 140mg dl 7 8mmol L 200mg dl 11 1mmol L 2013年ADA把HbA1C在5 7 6 4 之间也纳入糖尿病前期糖调节受损 IGR 糖尿病 IFG IGT 空腹血糖 mg dl 75gOGTT2小时血糖值 mg dl 126 110 140 200 正常糖耐量 IFG IGR IFG IGT IFG IGT WHO血糖指标图示 IGT 妊娠合并糖尿病概念 妊娠前糖尿病 pregestationaldiabetesmellitusPGDM 合并妊娠 糖尿病诊断之后妊娠者 妊娠期糖尿病 gestationaldiabetesmellitusGDM GDM在孕期首次被诊断的患者 可能包含了一部分妊娠前已有糖耐量减低或糖尿病 正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 2011 2012 2013ADA指南 对GDM诊断标准的设定更严格 ADA DiabetesCare2011 34 suppl1 s11 s61ADA DiabetesCare2012 35 suppl1 s11 63 2014ADA妊娠期糖尿病诊断标准 一步法 和 两步法 两种诊断方法之间尚无充分证据表明优劣之分 具体应该选择哪种方法也没有明确的临床证据支持 2014ADA邓子玄 周健 贾伟平 等 2014年美国糖尿病学会糖尿病医学诊治标准更新内容解读 J 中国医学前沿杂志 电子版 2014 1 66 73 2014年ADA指南 妊娠期糖尿病的产前筛查 2014年ADA指南 GDM孕妇的产后随访 GDM妇女应在产后6 12周行持续性糖尿病筛查 采用OGTT和使用非妊娠期诊断标准 有GDM史的女性应终身定期筛查糖尿病或糖尿病前期 至少每3年一次 有GDM史的女性发现糖尿病前期 应接受生活方式干预或二甲双胍治疗来预防糖尿病 但应注意GDM的诊断标准在未来几年可能还会出现调整 糖尿病诊断注意事项 除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状 否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准 血糖为静脉血浆葡萄糖 推荐采用葡萄糖氧化酶法或己糖激酶法测定 不推荐用邻甲苯胺法 血糖在另一天重复试验不要刻意控制饮食条件下进行 随机是指任何时候 无须考虑与进餐的关系 随机血糖不能用于诊断IGT和IFG 诊断标准应在非应激状态 感染 创伤 手术等 下进行 尿糖测定 果糖胺 FA 不能用于诊断 糖尿病诊断注意事项 口服葡萄糖耐量试验 OGTT OGTT应在晨7 9时进行 试验前3天每天碳水化合物摄入量不少于150g 试验前日晚餐的碳水化合物摄入量应为30 50g 试验前应过夜空腹至少8 14小时 可饮水和做日常活动 但不吸烟 不饮酒与咖啡 OGTT3天前停服水扬酸 烟酸 利尿剂 1周前停服避孕药 1月前停服抗抑郁药单胺氧化酶抑制剂 试验前休息30分钟 口服葡萄糖量成人为无水葡萄糖粉75克或含1分子水的葡萄糖82 5g 儿童为无水葡萄糖1 75g kg 总量不超过75g 溶于250 300ml 5min内服完 馒头餐试验 即口服100克标准粉馒头代替75克葡萄糖 共含碳水化合物约74 75克 蛋白质9 4 9 9 脂肪1 3 1 8克 进食馒头可少量饮水 并佐以少量咸菜 从服糖第一口计时 采血后应立即或尽快测定血糖 3小时内 糖尿病诊断注意事项 应注意糖化血红蛋白测定 糖化血红蛋白 HbA1c HbA1c 糖化血红蛋白A1 GHbA1 为血红蛋白中2条 链N端的颉氨酸与葡萄糖非酶化结合而成 为不可逆反应 其含量与血糖浓度呈正相关 糖化血红蛋白A1有a b c三种 以GHbA1c为主要 糖化血红蛋白值越高 就表示和葡萄糖结合的血红蛋白数量越多 也就意味着血红蛋白结合氧的能力就越差 细胞就容易缺氧 血红蛋白一旦与糖结合 就不再分离 只有当红细胞破坏才能消失 而红细胞的寿命是2 3个月 因此糖化血红蛋白可以反映近2 3个月内血糖的平均水平 与葡萄糖结合的血红蛋白 血红蛋白总数 糖尿病诊断注意事项 应注意糖化血浆白蛋白 果糖胺 测定 人血浆白蛋白可与葡萄糖发生非酶催化的糖基化反应而形成果糖胺 FA 其形成的量与血糖浓度有关 由于白蛋白在血中浓度稳定 半衰期为19天 故FA测定能反映近2 3周内血糖总的水平 可作为糖尿病近期病情监测的指标 糖尿病诊断注意事项 应注意血浆胰岛素和C肽测定 胰岛 细胞等分子数分泌胰岛素和C肽 测定血浆胰岛素和C肽可间接了解胰岛 细胞的功能 血浆胰岛素测定要注意外源性胰岛素 激素 磺脲类促泌剂 受体激动剂 血糖的影响 肝对C肽摄取率低 C肽的清除率慢 受外源性胰岛素的影响小 能较准确地反映胰岛 细胞功能 有助于指导糖尿病的分型和治疗 糖尿病诊断注意事项 应注意抗胰岛细胞抗体抗 胰岛素抗体和谷氨酸脱羧酶抗体检测 通过检测ICA IAA和GAD Ab等免疫学标志 了解是否存在有针对胰岛 细胞的自身抗体 有助于指导糖尿病的分型和治疗 分子生物学检查 对于某些单基因突变糖尿病 应用分子生物学技术和方法进行突变基因的检测可以明确诊断 其它检查 眼底检查 电生理检查 尿白蛋白排泄率测定和心血管有关检查等有助于糖尿病慢性并发症的早期发现 目录 糖尿病流行病学ADA糖尿病的诊断进展糖尿病的发病机制糖尿病的药物治疗ADA糖尿病治疗更新要点 颗粒转位 3 胞泌作用 释放入血液 基础分泌量 24U 进餐刺激 24U 2 Ca2 增加微管微丝活动 加速 细胞颗粒的移动 1 细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导 ATP依赖性K 通道关闭 2型糖尿病患者主要特征为I 早 相缺失1 1潘长玉主译 Joslin糖尿病学 北京 人民卫生出版社 2007 52 AdaptedfromWardWKetal DiabetesCare1984 7 491 502 胰岛素分泌的正常模式与异常模式 分泌延迟 细胞衰竭 低反应 餐后高血糖 糖毒性 空腹高血糖 口服葡萄糖 口服葡萄糖 胰岛素分泌的正常模式与异常模式 细胞功能障碍时胰岛素分泌模式发生改变 脉冲式分泌特点消失进食后分泌迟钝 进食后前30分钟内的胰岛素分泌 第一时相快速释放 明显降低 36 胰岛素抵抗和胰岛素不足 两个紧密相关的机制 37 DeFronzoR A etal DiabetesCare 1998 在2型糖尿病诊断时 胰岛素抵抗和胰岛素不足已同时存在 糖尿病进程 正常 代偿期 糖尿病 2型糖尿病的发病机制 2型糖尿病的发生 胰岛素抵抗 细胞功能障碍 胰岛素抵抗和高胰岛素血症但糖耐量正常 胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减 2型糖尿病 胰岛素1相分泌缺失餐后高血糖 胰岛 细胞功能衰退空腹 餐后高血糖 2型糖尿病的发病机制 2型糖尿病 八重奏 机制 2008年度ADA最高科学奖项 班廷得主 美国德克萨斯大学健康科学中心德弗龙佐 DeFronzo 教授2型糖尿病 八重奏 机制 DeFronzo教授指出 早期观念认为T2DM主要由3种重要器官的功能缺陷所致 分别为胰岛细胞胰岛素分泌缺陷 肌肉组织葡萄糖摄取减少 以及肝糖输出增加 目前发现更多组织器官及因素参与了T2DM的病理生理过程 包括脂代谢紊乱 肠促胰素效应减弱 基础胰高血糖素水平升高 肾脏对葡萄糖处理失调 以及神经递质功能紊乱 目录 糖尿病流行病学ADA糖尿病的诊断进展糖尿病的发病机制糖尿病的药物治疗ADA糖尿病治疗更新要点 2013中国2型糖尿病防治指南 一 胰岛素促泌剂1 磺脲类 优降糖 达美康 瑞易宁和新一代的磺脲药格列美脲 2 Repaglinide诺和龙 称为速效进餐后血糖调节剂 3 Nateglinide 糖尿病治疗药物 糖尿病治疗药物 二 胰岛素增敏剂1 二甲双胍2 噻唑烷二酮类 曲格列酮 罗格列酮 吡格列酮3 二甲双胍 罗格列酮 文达敏4 二甲双胍 吡格列酮 复瑞彤 三 葡萄糖苷抑制剂1 阿卡波糖2 伏格力波糖 voglibose 四 胰岛素1 猪胰岛素2 牛胰岛素3 人工基因胰岛素 五 胰岛素类似物1 速效类似物 赖脯胰岛素 Lisproinsulin 门冬胰岛素 aspartinsulin 2 预混胰岛素类似物 诺和锐 3030 门冬胰岛素 70 精蛋白结合结晶门冬胰岛素3 长效类似物 地特胰岛素 诺和平 Detemir levemir 甘精胰岛素 Glaargineinsulin 六 肠促激素胰高血糖素样肽 1类似物 GLP 1类似物 利那鲁肽 艾塞那肽 七 DPP IV 二肽酰酶 4 抑制剂维格列汀 Vildagliptin 50mgx14 西格列汀 Sitagliptin 100mgx14 沙格列汀 Saxagliptin 5mgx7 阿格利汀 Alogliptin 25mgx14 利格列汀 Linsgliptin 5mgx7 八 2型钠葡萄糖转运子抑制剂达格列净 SGLT 2抑制剂 dapagliflozin 糖尿病治疗药物 葡萄糖 胰岛素 I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G 脂肪组织 肝脏 胰腺 肌肉 肠 I G 碳水化合物 胃 AdaptedfromKobayashiM DiabetesObesMetab1999 1 Suppl1 S32S40 口服抗糖尿病药物的主要作用位点 一 磺脲类药物的作用机制 脲类药物与细胞膜结合 影响钾离子通道 钾离子外流受阻 细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至胞膜 并释放胰岛素 47 磺脲类药物的作用机制 细胞排颗粒作用 磺脲类药物 葡萄糖 葡萄糖 三羧酸循环或无氧酵解 去极化 葡萄糖激酶 6 磷酸葡萄糖 ATP K K 通道关闭 磺脲类药物的受体 去极化 胰岛素 K 颗粒转位 胰岛素 Ca 通道开放 ATP敏感的K 通道关闭 GLU 2 磺脲类分类 第一代磺脲类甲磺丁脲 Tolbutamide 氯磺丙脲 Chlorpropamide 第二代磺脲类格列苯脲 Glibenclamide 格列齐特 Gliclazide 格列吡嗪 Glipizide 格列哇酮 Gliquidone 磺脲类药物注意事项 高胰岛素血症肥胖口服药原发或继发失效胰岛B细胞功能衰竭酮症酸中毒 髙渗昏迷 乳酸性酸中毒低血糖儿童 孕妇 哺乳 老年人 肝 肾功能不全高血压 心绞痛 急性心梗和梗塞后 心功能不全磺脲类药物过敏或有严重反应合用大剂量糖皮质激素及其他升糖药物上述患者禁用或慎用 磺脲类药物注意事项 关于磺脲类药物发生低血糖的问题发生低血糖的高危因素有 高龄 伴有心血管疾病或肾病 营养状况不佳 饮食不规律 同时使用促进低血糖的其他药物如 一 阿司匹林 贝特类 甲氧苄胺嘧啶及磺胺类药 以上药物可置换血中蛋白结合的磺脲类药物 二 酒精 H2受体阻滞剂 抗凝药 以上可抑制磺脲类药物的代谢 三 丙磺舒 别嘌呤醇 可抑制磺脲类药物从尿道排泄 四 受体阻滞剂 交感神经阻滞剂 是升糖激素的拮抗剂 二 胰岛素增敏剂 一 双胍类双胍类药物作用机制 胰岛素分泌减少 减少肝糖输出 增加肌肉葡萄糖摄取 控制血糖 胰腺 肝脏 肌肉 二甲双胍独立于降血糖的临床效应 体重无变化到体重丢失1到2公斤的变化血压减少或没有变化血浆甘油三酯减少8 血浆低密度脂蛋白胆固醇减少4 到8 血浆高密度脂蛋白胆固醇增加或没有变化 二甲双胍的禁忌症 冠心病 急性心梗和梗塞后 心肺功能不全肝肾功能不全酮症酸中毒 高渗性昏迷 乳酸性酸中毒 低血糖儿童 妊娠 哺乳低体重 消瘦消化性疾病贫血 二 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮为胰岛素增敏剂 由于能改善胰岛素抵抗 纠正糖及脂质代谢异常 并能改善高糖毒性 且治疗时不会出现低血糖而受人注目 它们的作用靶点是通过氧化物酶增殖体活化受体 peroxisomeproliferator activatedreceptor PPAR 二 噻唑烷二酮类该受体属核受体 有 三种亚型 这类药物对胰岛素分泌没有影响 因而适用于胰岛素抵抗为主的2型DM 代表药物为罗格列酮 risoglitazone 吡格列酮 piogliatazone 等 噻唑烷二酮类的作用机制 胰岛素分泌减少 减少肝糖输出 增加肌肉葡萄糖摄取 控制血糖 胰腺 肝脏 肌肉 噻唑烷二酮类药物注意事项 心功能不全肝肾功能不全贫血水肿女性骨质疏松 58 三 糖苷酶抑制剂 拜糖平 倍欣 糖 十二指肠 空肠 回肠 大肠 时间 快速地消化吸收 血糖 饭后急骤的血糖升高 正常糖吸收的模式 作用机理 一 碳水化合物先经过唾液 胰液 淀粉酶分解为寡糖 然后在小肠黏膜细胞刷状缘经 糖苷酶分解为单糖经小肠上段上皮细胞吸收入血 阿卡波糖 寡糖 小肠细胞 葡萄糖苷酶 糖苷酶抑制剂作用机制 糖苷酶抑制剂的作用机理 二 糖 十二指肠 空肠 回肠 大肠 未吸收的糖 由于肠内糖类的分解 产生二氧化碳气体 产生氧气 产生有机酸 PH降低 渗透压增高 水分潴留 排气 腹部膨胀 腹泻 时间 糖吸收障碍的模式 葡萄糖苷酶抑制剂注意事项 消化性疾病心功能不全某些职业宗教人士 四 胰岛素 1 猪胰岛素2 牛胰岛素3 人工基因胰岛素 2013年版中国2型糖尿病防治指南 征求意见稿 2013版最新CDS指南 针对口服药治疗不达标和新诊断的高血糖应进行更积极的胰岛素治疗 2型糖尿病胰岛素使用适应症 口服药物联合治疗后 HbA1c 7 消瘦 病程 6年酮症酸中毒 高渗昏迷 糖尿病并乳酸酸中毒儿童 妊娠 哺乳感染 外伤 手术 应激 ICU病房冠心病 心绞痛 急性心梗或梗塞后 心功能不全视网膜病变 周围神经病变 临床蛋白尿期病人 动物胰岛素与人胰岛素区别 氨基酸排列顺序不同生产过程不同免疫原性不同使用剂量不同PH值不同 短效人胰岛素 中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射 肌肉注射 静脉点滴特充 笔芯 瓶装 起始作用时间 0 5小时最大作用时间 1至3小时作用维持时间 8小时 中效人胰岛素 低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充 笔芯 瓶装 起始作用时间 1 5小时最大作用时间 4至12小时作用维持时间 24小时 预混人胰岛素 双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充 笔芯 瓶装 起始作用时间 0 5小时最大作用时间 2至8小时作用维持时间 24小时 预混人胰岛素 双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射 起始作用时间 0 5小时最大作用时间 2至8小时作用维持时间 24小时 通过辩别颜色就可以选择诺和灵 的种类 短效诺和灵 R黄色 中效诺和灵 N绿色 预混诺和灵 30R红棕色 预混诺和灵 50R灰色 五 胰岛素类似物 胰岛素治疗的里程碑动物胰岛素单组分动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物 速效类似物 赖脯胰岛 Lisproinsulin 通过将胰岛素B链28 29位脯氨酸 赖氨酸的次序颠倒 使胰岛素分子形成多聚体的特性改变 从而加速皮下注射后的吸收 此类似物的优点为可在进餐前即时注射 血中迅速出现餐后胰岛素高峰 能更好地控制餐后的高血糖 改善患者的生活质量 速效类似物 商品名 诺和锐TM通用名 门冬胰岛素注射液活性成份 生物合成的人胰岛素类似物 insulinaspart 由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成 Pro Asp 诺和锐 诺和锐 人胰岛素 诺和锐 六聚体 单体 常规人胰岛素 速效胰岛素类似物的迅速解离 胰岛素类似物Aspart Lispro 峰值时间 80 120分 峰值时间 40 50分 毛细血管壁 皮下组织 诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比 诺和锐与人胰岛素作用时间对比 024681012141618202224 血浆胰岛素浓度 诺和锐 常规人胰岛素 NPH胰岛素 时间 小时 常规人胰岛素应用的局限性 吸收较慢 起效慢及作用时间长 餐后高血糖 注射时间不方便 低血糖危险增加 83 双相胰岛素的概念 人胰岛素30R 84 门冬胰岛素吸收迅速 控制餐后高血糖 诺和锐 30 更接近生理性胰岛素分泌模式 生理性胰岛素分泌模式 门冬胰岛素 精蛋白结晶门冬胰岛素 诺和锐 30 85 诺和锐 30药代动力学 JacobsenLetal EurJClinPharm2000 56 399 403 86 预混胰岛素类似物 诺和锐 30 含30 门冬胰岛素 70 精蛋白结合的结晶门冬胰岛素作为30R的升级产品 保持减少注射次数的优点 更好的控制餐后血糖 减少低血糖的危险适合于大多数2型糖尿病患者 87 诺和锐 30药效学 WeyerCetal DiabetesCare1997 10 1612 1614 葡萄糖输注率 mg kg min 12 8 6 4 2 0 10 时间 分 0 240 480 720 960 1200 1400 诺和锐 30 人胰岛素30R n 24 剂量 0 3U kg 88 诺和锐 30的药代动力学与药效学特点 吸收快 较人胰岛素30R起效快50 峰值高 较人胰岛素30R高50 具有更快更强的降糖作用与人胰岛素相比基础胰岛素作用时间相似预混胰岛素类似物诺和锐 30中仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点 JacobsenLetal EurJClinPharm2000 56 399 403WeyerCetal DiabetesCare1997 10 1612 1614 89 诺和锐 30与人胰岛素30R的药代动力学特点 长效胰岛素类似物 诺和平 地特胰岛素Detemir levemir 甘精胰岛素 Glargincinsulin 91 Thr gly Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 A21 B29 A1 Asp Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Ile Ser Thr Cys Gln Glu Val Ile Cys Cys Cys Cys B28 Lys Pro Pro Lys 地特胰岛素去掉了B30的苏氨酸 在B29连接了酰化的十四烷酸 Karsholm5 1 8 des threonineB30myristilated detemir 地特胰岛素的化学结构 92 诺和平 Levemir 特异的与白蛋白结合白蛋白结合延长了 从皮下注射点的吸收循环中诺和平的时间白蛋白结合缓冲了诺和平胰岛素活性的变异在安全性上无论诺和平分子结构的改变还是与白蛋白结合都不会产生顾虑 93 Capillarymembrane 6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合 Capillaryblood 皮下组织 中性澄清液PH 7 4 地特胰岛素在血液中 血浆白蛋白结合 地特胰岛素的延长机制 94 地特胰岛素 诺和平 Detemir levemir PREDICTIVETM研究欧洲队列3个月结果分析Detemir作为一种长效胰岛素类似物在2型糖尿病中常规每日一次注射 由NPH转为应用Detemir可以进一步降低血糖 较少夜间低血糖并降低体重胰岛素初始治疗患者应用Detemir的体重减轻效应呈依赖的趋势 Detemir 中性 皮下呈可溶状态 吸收稳定glargine 酸性 皮下呈晶体状态 吸收不稳定临床常用剂量0 3 0 8单位 kg 95 来得时 甘精胰岛素 的结构 1 Lantus insulinglargine EMEASummaryofProductCharacteristics 2002 2 McKeageKetal Drugs 2001 61 1599 1624 取代 延伸 A链 B链 A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸 96 酸性注射液 pH4 0 3 在皮下组织 pH7 4 形成甘精胰岛素微细沉淀3 微细沉淀中游离的甘精胰岛素六聚体缓慢释放3 作用延长3 1 Lantus insulinglargine EMEASummaryofProductCharacteristics 2002 2 McKeageKetal Drugs 2001 61 1599 1624 3 KramerW ExpClinEndocrinolDiabetes 1999 107 suppl2 S52 S61 来得时 甘精胰岛素 的作用机制 持续释放的机制1 2 来得时 酸性溶液 pH4 注射部位pH7 4 微细沉淀 六聚体 二聚体 单体 毛细血管 来得时缓慢释放 血液中胰岛素 理想基础胰岛素的特点 作用平稳每天注射一次 作用24小时作用24小时无峰值作用重复性好安全药代动力学与胰岛素泵相似注射方便血糖控制好 低血糖更少治疗满意度高 患者容易接受 WhiteJRJr CampbellRK AmJHealthSystPharm 2003 60 1145 1152 BarnettAH DiabetMed 2003 20 873 885 六 肠促激素 胰高血糖素样肽 1 GLP 1 肠促胰素是一类肠源性激素 包括胰高血糖素样肽 1 GLP 1 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 GLP 等 早在1979年 学者就对肠促胰素进行了定义 指出其为肠源性激素 在营养物特别是碳水化合物的刺激下释放入血 促进胰岛素的分泌 调节血糖 作为重要的肠促激素 由胃肠道L细胞生成的GLP 1和由K细胞生成的GLP都具有葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌的作用 但在健康人和2型糖尿病患者中进行的研究均提示 GLP 1刺激胰岛素分泌的作用明显强于GLP 而且 GLP 1还能发挥延迟胃排空 增加饱食感 从而减轻体重的作用 对胰高血糖素的分泌也有葡萄糖浓度依赖性抑制作用 GLP则在以上各方面均无明显作用 100 GLP 1在人体中的作用 促进饱感降低食欲 细胞 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏 胰高糖素水平下降减少肝糖输出 细胞 减少餐后胰高糖素分泌 胃 帮助调节胃排空 AdaptedfromFlintA etal JClinInvest 1998 101 515 520 AdaptedfromLarssonH etal ActaPhysiolScand 1997 160 413 422 AdaptedfromNauckMA etal Diabetologia 1996 39 1546 1553 AdaptedfromDruckerDJ Diabetes 1998 47 159 169 进食促进GLP 1分泌 降低 细胞负荷 增加 细胞反应 胰高血糖素样肽 1类似物 GLP 1类似物 利那鲁肽 GLP 1能以葡萄糖依赖的方式刺激 细胞分泌胰岛素 改善2型糖尿病葡萄糖耐量试验第一时相胰岛素分泌 可降低患者餐前餐后血糖 现已合成GLP 1类似物 可延长半衰期 每日注射1次即可 有一定降压作用 可能减轻体重 作用于血管上的受体 使血管轻度扩张 和增加胰岛素的敏感性有关 六 肠促激素GLP 1受体激动剂 百泌达 艾塞那肽 起始剂量5ug一次 每天两次 持续一个月 第二个月开始10ug每次并一直保持在这个剂量 每天给药2次 给药时间为2顿主餐前1小时内 两餐之间至少间隔6小时 无需根据进餐量或运动量调整剂量无需额外监测血糖 利拉鲁肽使用简单方便 规格3ml 18mg 支 预填充注射笔 每日应用一次 治疗剂量固定可在任意时间注射 与进餐无关经皮下注射给药 注射部位可选择腹部 大腿或者上臂 七 DPP IV 二肽酰酶 4 抑制剂维格列汀 西他列汀 Galvus Sitagliptin 改善肠促胰素效应 DPP IV 二肽酰酶 4 抑制剂能显著抑制DPP IV活性 延长胰高血糖素样肽 1 GLP 1 和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽 GLP 的半衰期 升高体内肠促胰素水平而达到降糖作用 并能改善 细胞功能 一天一次用于2型糖尿病治疗的口服药 已获欧盟和FDA批准 一项大型双盲安慰剂对照研究表明 接受药物效果不佳的T2DM患者随机Sitagliptin2 5 40mg d治疗12周 小剂量组 或100mg d治疗6周 大剂量组 小剂量组HbA1c水平较安慰剂组显著下降 分别为0 7 0 9 对0 3 更多患者达到了HbA1c控制目标 7 分别为41 53 对20 大剂量组的HbA1c水平较基线值降低1 1 66 的患者达到了HbA1c控制目标 DPP IV 二肽酰酶 4 抑制剂可以减轻体重 试验发现内源性腹部皮下组织衍生的DPP IV在肥胖受试者体内减少 提示DPP IV 二肽酰酶 4 抑制剂可能会轻微减少腹部皮下组织的体积 八 2型钠葡萄糖转运子抑制剂达格列净 SGLT 2抑制剂 dapagliflozin 机制 葡萄糖在肾脏可以自由地从肾小球滤过 但绝大部分在近曲小管经主动转运被重吸收 2型钠葡萄糖转运子参与了葡萄糖重吸收过程 SGLT 2是几乎仅在近端小管S1段特异性表达跨膜蛋白 介导90 滤过葡萄糖的重吸收 SGLT 1主要在肠道表达 在近曲小管S3也有部分表达 负责剩余10 滤过葡萄糖的重吸收 这些转运子通过Na K ATP酶提供能量将滤过的葡萄糖主动转入肾小球细胞 并通过肾小管基底膜侧的葡萄糖转运子2转移回血循环 SGLT 2抑制剂可特异性抑制滤过葡萄糖在肾小管的重吸收 以增加尿中葡萄糖排泄 从而发挥降糖作用 并促进体重下降 间接改善肥胖症状 八 2型钠葡萄糖转运子抑制剂达格列净 SGLT 2抑制剂 dapagliflozin Dapagliflozin 一种SGLT 2抑制剂 未上市 临床 期研究也显示 该药可有效难治性T2DM患者 已应用包括大剂量胰岛素在内的多种疗法 的HbA1c水平和体重 2009年6月5日至9日 第69届美国糖尿病学会 ADA 会议上公布的一项随机双盲安慰剂对照研究为该药的疗效和安全性提供了更多证据 该研究入选71例应用大剂量胰岛素联合1 2种口服降糖药后 血糖控制仍不理想的患者 随机加用10mg或20mgDapagliflozin或者安慰剂治疗 12周后 两组Dapagliflozin治疗患者的HbA1c水平分别较基线下降0 61 及0 69 HbA1c较基线下降至少0 5 的患者百分数显著高于安慰剂组 分别为65 2 对15 8 且FPG水平也较安慰剂显著降低 此外 Dapagliflozin10mg及20mg治疗组患者体重分别下降了4 51及4 3公斤 显著高于安慰剂组 下降1 88公斤 就安全性而言 该药总体不良事件发生率与安慰剂组相似 低血糖反应少见 目录 糖尿病流行病学ADA糖尿病的诊断进展糖尿病的发病机制糖尿病的药物治疗ADA糖尿病治疗更新要点 2型糖尿病预防及延缓 糖耐量减低 IGT 空腹血糖受损 IFG 患者或A1C在5 7 6 4 的患者 应给予一个有效的支持计划 目标是体重减轻7 增加运动至少达到150分钟 周的中等强度运动 如步行 糖尿病预防项目转归研究 DPPOS 源于1996年的糖尿病预防项目 DPP 15年随访结果在2014年6月16日ADA会上揭晓 生活方式干预仍具有推迟糖尿病的益处 暂未显示预防并发症的优势 重视随访咨询 2型糖尿病预防及延缓 对于IGT IFG或A1C5 7 6 4 的患者 尤其是BMI 35kg m2 年龄 60岁 既往GDM史的妇女 需给予二甲双胍治疗以预防2型糖尿病 糖尿病前期人群建议至少每年检查一次以了解糖尿病进展情况 建议筛查和治疗可改变的CVD风险因素 糖尿病的营养治疗 邓子玄 周健 贾伟平 等 2014年美国糖尿病学会糖尿病医学诊治标准更新内容解读 J 中国医学前沿杂志 电子版 2014 1 66 73 研究表明包括营养指导的糖尿病教育能够使T1DM患者的HbA1c降低0 3 1 T2DM患者的HbA1c降低0 5 2 糖尿病的营养治疗 总体建议 推荐T1DM和T2DM患者接受营养治疗 作为整个治疗方案的有效部分 糖尿病前期或糖尿病患者应接受个体化营养治疗以达到治疗目标 最好请专业注册营养师提供营养治疗方案 糖尿病的营养治疗 糖尿病或具有糖尿病风险的肥胖或超重患者 减少能量摄入 保持健康饮食结构可以减重 对于一些糖尿病患者特别是处于糖尿病早期阶段患者 适度减轻体重可以带来临床益处 改善血糖 血压和 或 血脂 推荐强化生活方式干预 咨询相关营养疗法 体育锻炼和行为方式改变等 以达到适当减重的目的 糖尿病的营养治疗 能量平衡 超重 肥胖 糖尿病的营养治疗 糖尿病的营养治疗 饮食结构和营养素构成 研究表明糖尿病患者的饮食结构中 碳水化合物 蛋白质 脂肪能量摄入没有固定的最优比例 因此 营养素的构成比例应根据患者的饮食习惯 偏好及治疗目标而定 糖尿病患者的饮食可包括不同的食物组合 对饮食方式进行指导时应考虑患者的个人偏好 如习俗 信仰 文化 经济因素等 糖尿病的营养治疗 糖尿病的营养治疗 碳水化合物的质和量 控制碳水化合物的摄入量是实现血糖控制的关键 可以通过计算确定或根据经验估计碳水化合物摄入量 对于健康人群 推荐优先选择蔬菜 水果 全谷类 豆类 乳制品中作为碳水化合物的主要来源 避免摄入添加了脂肪 糖或钠盐的食品 用升糖指数低的食物来代替升糖指数高的食物 可以轻度改善血糖控制 糖尿病患者应该摄入至少和一般人群推荐值等量的纤维素和全谷物 尽管含蔗糖食物对血糖的影响类似于等热量的其他碳水化合物 但以蔗糖替代其他碳水化合物可能导致其他营养素摄入不足 因此不推荐这样做 糖尿病患者和糖尿病高危人群应限制或避免摄入含糖饮料 避免体重增加及增加心血管疾病风险 糖尿病的营养治疗 糖尿病的营养治疗 脂肪的质和量 尚无确定证据指出糖尿病患者理想的总脂肪摄入量 因此 摄入标准应根据个体化目标调整 同时 对脂肪质量的要求比总摄入量更为重要 对于T2DM患者 地中海饮食结构里富含单不饱和脂肪酸的饮食模式可能对控制血糖和降低心血管疾病危险因素更有效 因此 可推荐其作为低脂 高碳水化合物饮食模式的有效选择方案 增加含长链n 3脂肪酸 来自鱼油的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA 和n 3亚麻酸 ALA 食物的摄入对于糖尿病患者和健康人群同样有利 观察性研究发现它们影响脂蛋白 预防心脏病 以及与积极的健康结局有关 饮食中饱和脂肪酸 胆固醇 反式脂肪酸的摄入量标准和一般人群相同 所谓地中海饮食 是泛指希腊 西班牙 法国和意大利南部等处于地中海沿岸的南欧各国 以蔬菜水果 鱼类 五谷杂粮 豆类和橄榄油为主的饮食风格 由于该饮食常包括大量的蔬菜 新鲜的水果和使用橄榄油作为主要的脂肪来源 目前已经成为健康饮食的一种代名词 对糖尿病患者尤其适宜 糖尿病的营养治疗 糖尿病的营养治疗 其他营养素的补充 没有明确证据表示 对缺乏维生素或矿物质的糖尿病患者给予补充后对改善病情有利 由于缺乏有效证据且考虑其远期安全性 不建议常规补充抗氧化剂如维生素E 维生素C 胡萝卜素A 证据并不支持推荐糖尿病患者补充n 3脂肪酸 EPA和DHA 来预防或治疗心血管疾病事件 没有足够的证据支持常规补充微量元素 如铬 镁和维生素D 可以改善糖尿病患者的血糖控制 个体化膳食计划包括食物搭配优化 微量元素的摄入量达到推荐标准 糖尿病的营养治疗 如果糖尿病患者饮酒 应建议限制摄入量 成年女性每日至多1单位酒精 男性每日至多2单位酒精 1单位酒精 355ml啤酒1单位酒精 118ml红酒1单位酒精 44ml白酒饮酒可能增加糖尿病患者迟发性低血糖的风险 在使用胰岛素或胰岛素促泌剂的患者中尤为明显 因此有必要向患者加强宣教 增强识别 治疗迟发性低血糖的意识和知识 糖尿病的营养治疗 酒精的摄入 糖尿病的营养治疗 和一般人群一样 糖尿病患者推荐限制钠摄入小于2 3g d 对于糖尿病和高血压并存的患者 应针对个体需要进一步减少钠的摄入 糖尿病的营养治疗 钠盐的摄入 糖尿病的营养治疗 T2DM高危人群应进行以改变生活方式为主的规范化干预 包括适度减重 体重的7 进行规律体育运动 150分钟 周 饮食干预包括限制热量摄入 减少脂肪摄入以降低糖尿病的风险 推荐T2DM高危人群每1000千卡摄入中应有14g纤维素 摄入的全谷类食物占主食摄入的50 糖尿病的营养治疗 T2DM的一级预防 糖尿病肾病 2014版指南强调了每年应定量分析尿蛋白排泄量 删除了血肌酐水平在筛查糖尿病肾病中的作用 目前的建议为 病程超过5年的T1DM患者及所T2DM患者应每年行一次尿蛋白定量检查 治疗建议中新增2条 血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 或血管紧张素受体拮抗剂 ARB 药物不建议用于血压正常 24小时尿白蛋白 30mg的患者 不建议24小时尿蛋白 30mg的糖尿病患者每日摄入蛋白量低于正常值 2014版指南此次专门指出 为了强调蛋白尿的进展为一个连续性的过程 不再使用 微量蛋白尿 或 大量蛋白尿 名词 分别以 30 299mg 24h的持续蛋白尿 及 超过300mg 24h的持续蛋白尿 代替 30 299mg 24h的持续蛋白尿是T1DM患者早期糖尿病肾病的主要表现 也是T2DM患者发生糖尿病肾病的标志 但此期患者中有小部分患者可能长期保持病情稳定 2014版指南强调了在筛查过程中应量化分析尿蛋白的变化 认为每年进行一次尿蛋白定量检查可以评估治疗效果以及观察疾病进展 2014版指南仍然建议至少每年检查一次血肌酐用以计算eGFR 评估慢性肾脏病所处的阶段 糖尿病肾病 高血压 修改血压控制目标 120 80mmHg 140 80mmHg 生活方式治疗 立即起始药物治疗 并及时调整用量使血压达标 至少包括一种ACEI或ARB类药物 血压达标通常需要多药治疗 两种或多种药物用至最大剂量 如ACEI ARB或利尿剂被使用 应监测血肌酐 估计eGFR和血钾 超重者需减轻体重 低钠 限制饮酒等DASH饮食 增加体力活动 1997年美国的一项大型高血压防治计划 DietaryApproachestoStopHypertension DASH 血脂异常 血脂管理 合理膳食 超重和肥胖者减轻体重 增加体力活动 减少饱和脂肪 反式脂肪和胆固醇摄人 增加n 3脂肪酸 粘性纤维和植物甾烷醇 甾醇摄入 生活方式干预 他汀类药物 所有患者 临床CVD 无CVD 但大于40岁且存在一项或多项其他CVD风险因素 无临床CVD 40岁以下 单纯生活方式干预LDL C仍高于2 6mmol L或存在多个CVD风险因素 ADA非妊娠成人血糖 血压和血脂控制目标 老年糖尿病患者控制目标 邓子玄 周健 贾伟平 等 2014年美国糖尿病学会糖尿病医学诊治标准更新内容解读 J 中国医学前沿杂志 电子版 2014 1 66 73 2型糖尿病高血糖的手术治疗 BMI 35kg m2的2型糖尿病患者可考虑行肥胖手术 尤其是糖尿病或相关疾病难以依靠生活方式干预和药物治疗得到控制时 接受肥胖手术的2型糖尿病患者需要终身生活方式支持和医疗监控 尽管小规模试验显示减肥手术对BMI处于30 35kg m2的2型糖尿病患者的血糖控制有益 但目前除了临床研究 还没有充分证据建议BMI 35kg m2的患者进行手术治疗 肥胖手术对2型糖尿病患者的长期益处 成本收益和风险仍待进一步探明 可调节胃束带术 adjustablegastricbanding AGB 属限制性手术 将环形束带固定于胃体上部形成近端胃小囊 并将出口直径限制在12mm 在束带近胃壁侧装有环形水囊 并与置于腹部皮下的注水装置相连 术