注射剂车间配液系统验证报告.doc

1 36 配液系统清洁验证报告配液系统清洁验证报告 注射剂车间注射剂车间 20142014 年年 月月 2 36 验证方案的起草与审批验证方案的起草与审批 验证小组成员验证小组成员 部门人员职责 注射剂车间技术员 负责提供清洁操作方法及文件 负责药液配液系统清洁 操作规程文件的编写 负责对参加验证的人员进行相关 的培训 负责收集各项验证 操作记录及数据 注射剂车间操作员负责按照清洁操作规程实施清洁操作过程 并记录 注注射剂车间操作员 负责参与本验证过程的生产人员都必须依照本方案进行 生产操作 验证中观察到的实际参数和变量记录在记录 中 质量保证部负责对整个验证过程的监控 质量控件部负责验证过程的取样 质量控制部部长负责取样 检验的全过程进行审核 质量保证部负责对环境进行监控 质量控制部负责样品的检验并填定检验记录 出具检验报告 验证小组组长验证小组组长 部门人员职责 注射剂车间 负责编制验证方案 实施验证 完成验证报告 负责提供清洁操作规程文件 负责药液配液系统清洁 操作规程文件的实施 负责对参加验证的人员进行相 关的培训 负责指导操作人员 确保验证工作在动态 状态下进行 方案审核方案审核 审核审核人审核意见审核日期 3 36 验证委员会 方案批准方案批准 批准人批准人意见批准日期 方案实施日期 方案实施日期 4 36 目目 录录 1 1 验证目的验证目的 4 4 2 2 验证范围验证范围 4 4 3 3 验证职责验证职责 4 4 4 4 验证指导文件验证指导文件 5 5 5 5 术语缩写术语缩写 5 5 6 6 概述概述 5 5 7 7 验证实施前提条件验证实施前提条件 7 7 8 8 人员确认人员确认 7 7 9 9 风险评估风险评估 7 7 10 10 验证时间安排验证时间安排 8 8 11 11 验证内容验证内容 9 9 12 12 偏差处理偏差处理 2929 13 13 风险的接收与评审风险的接收与评审 2929 14 14 方案修改记录方案修改记录 2929 15 15 验证计划验证计划 2929 16 16 附件附件 2929 5 36 1 1 验证目的验证目的 本验证是通过对药液配液系统的清洁验证 来证明系统按照规定的清洁程序清洗后 使用 该系统再生产产品时 没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险 从而验证了清洁程序 的有效性 从而保证给患者提供安全 可靠 有效的药品 2 2 验证范围验证范围 适用于对注射剂车间的药液配液系统清洁效果的评价 包括系统清洁后的化学残留量 微 生物残留量的测定 系统灭菌效果的考察以及清洁后存放时间的确认 验证的计划批信息 序 号生产日期品种名称批 号批生产量 第 1 批骨肽注射液40000 支 第 2 批骨肽注射液40000 支 第 3 批骨肽注射液40000 支 检查人 年 月 日 复核人 年 月 日 3 3 验证职责验证职责 3 1 3 1 验证委员会验证委员会 3 1 1 负责所有验证工作的组织和领导 3 1 2 负责对验证系统的风险评估结果进行审核和批准 3 1 3 负责对验证中出现的偏差和验证结果进行分析讨论 并作出评价 决定再验证周期 3 1 4 负责对验证系统的变更进行审核和批准 3 1 5 提出全厂的年度及长期验证工作计划 包括验证的项目 周期及时间安排等 3 1 6 组织协调验证活动 提供验证所需资源 确保验证进度 3 1 7 审批验证报告 3 2 3 2 验证小组验证小组 3 2 1 负责验证方案的制订 实施与协调 组织验证的相关培训 3 2 2 执行并确认验证方案中的内容 并对实施过程中出现的结果进行分析 对出现的偏差填 写 偏差调查表 并上报验证委员会 3 2 3 对验证系统的变更按照 变更管理规程 提出变更申请 3 2 4 负责收集各项验证 试验记录并归入验证文件中 Comment A1 此表格中绿色的为现 行有的文件 6 36 3 2 5 3 2 5 准备和起草验证报告 3 3 3 3 注射剂车间注射剂车间 3 3 1 负责组织 安排合理的验证参与人员并进行培训 3 3 2 负责安排和协调具体的验证时间 3 3 3 负责具体的验证方案的实施 3 4 3 4 QAQA 部部 3 4 1 负责对验证方案的审核 3 4 2 负责对验证实施过程的监控和取样计划的制订 3 4 3 负责验证报告的编制和总结 3 4 4 负责验证文档的管理 3 5 3 5 QCQC 部部 3 5 1 负责对验证过程中涉及的检验 及对检验结果进行审查及偏差分析 3 5 2 负责完成验证过程中的检验记录并发放检验报告 3 6 3 6 设备部设备部 3 6 1 负责确保验证所需的仪器设备和公用工程系统已完成确认工作 3 6 2 负责验证所需的仪器设备和公用工程系统的正常运行及维护保养 3 6 3 负责仪器 仪表的校准或检定 3 6 4 负责生产辅助设施和公用工程系统的操作和清洁 4 4 验证指导文件验证指导文件 下列文件是验证的基础文件 下列文件是验证的基础文件 4 1 4 1 内部文件内部文件 文件名称文件名称文件编号文件编号 验证管理规程 偏差调查管理规程 变更控制管理规程 确认人 年 月 日 复核人 年 月 日 4 2 4 2 相关法规文件相关法规文件 药品生产质量管理规范 2010 修订版 Comment A2 冷凝水为原模版内容 描绿部份是我更改的 7 36 药品生产质量管理规范 2010 修订版 附录一 无菌药品 药品生产质量管理管理实施指南 2011 年版 中国药典 2010 年版 二部 5 5 术语缩写术语缩写 缩写缩写描述描述 CIP 在线清洁 SIP 在线灭菌 MACO 最大允许携带量 MBS 后一批产品最小批量 RF 回收因子 6 6 概述概述 6 1 本验证方案涉及的药液配液系统由配液罐 钛过滤器 0 45um 过滤器及阀门 管路 稀配 罐 0 22nm 过滤器及阀门 管路 终端 0 22um 滤器组成 均使用 316L 不锈钢材质 此材质耐 酸 耐碱 不脱落颗粒物 不与药物发生化学反应 对人体无害 6 2 为了防止生产过程中的交叉污染及保证产品的无菌 热原水平的可控性 除了对配液系统 进行清洁后的效果验证外 还须进行灭菌效果及系统存放过程的验证 6 3 清洁效果的验证以系统最终淋洗水作为清洁验证的取样样品 以系统冷凝水在线灭菌的纯 蒸汽作为灭菌效果验证的取样样品 且对取样方法及检验方法进行方法验证 以保证它的可靠 性和灵敏度等能够满足清洁验证中的检验要求 6 4 根据生产产品的生产批量及药物溶解度来确定清洁验证的参照产品 6 5 在进行完生产批次的清洁验证后 每次验证的所有验证项目均需符合可接受标准的要求 当清洁验证取样完成后 必须按照清洁程序再次对系统重新进行清洁 以保证所有来自验证过 程中的残留物完全弃去 8 36 7 7 验证实施前提条件 7 1 各相关人员已经经过岗位培训且考核合格 见人员培训及考核确认记录 附件 1 附件编号检查项目是否符合标准 附件 1人员培训及考核确认记录是 否 检查人 日期 年 月 日 审核人 日期 年 月 日 7 2 验证过程中所有与操作 设备 检验有关的操作方法 清洁方法 维护保养规程已编制完 成并有相应的审批 所涉及的生产设备 检验仪器均已经过验证 见验证相关文件确认记录 附件 2 附件编号检查项目是否符合标准 附件 2验证相关文件确认记录是 否 检查人 日期 年 月 日 审核人 日期 年 月 日 7 3 实施验证前 与验证有关的所有设备 仪器均进行了确认 衡器 量具均已校验 且在校 验效期以内 见检验仪器 设备及计量器具确认记录 附件 3 附件编号检查项目是否符合标准 附件 3检验仪器 设备及计量器具确认记录是 否 检查人 日期 年 月 日 审核人 日期 年 月 日 8 8 人员确认人员确认 验证小组成员和所有参与测试的人员均经过验证方案的培训 记录在验证方案培训签到表中 附件 4 附件编号检查项目是否符合标准 附件 4验证方案培训签到表是 否 检查人 日期 年 月 日 审核人 日期 年 月 Comment A3 9 36 日 9 9 风险评估风险评估 经验证小组人员共同对配液系统的清洁方法进行了风险评估 对存在的质量风险提出了预 防和纠正措施建议 具体见下表 风险风险 因素因素 风险风险影响影响 现有控现有控 制措施制措施 可可 能能 性性 P P 严严 重重 性性 S S 检检 测测 性性 D D 风险风险 优先优先 数数 RPNRPN 风风 险险 级级 别别 建议采建议采 取措施取措施 未按规定进 行操作 24324 中 人员操作 操作的顺序 与规定不符 产品交叉 污染 设 备污染 制订清洁操作 规程 对人员进行培 训 24324 中 加强人员培训 尤其 是新员工和转岗员工 的培训 要求每个清洁操作的 人员参与清洁验证 设备 设备出现故 障 实施清 洁的参数与 要求不符 不能彻底 清洁 制订设备的维 修保养规程 设备再确认增 加对清洁性能 的确认 2418 低 清洁方法 采用该方法 不能彻底对 系统进行清 洁 产品交叉 污染 设 备污染 清洁完成后进 行目检 35460 高 对清洁方法进行验证 并根据实施情况进行 再验证 待清洁放置 时间过长 产品残留 于设备中 交叉污染 微生物滋 生 在规程中规定 待清洁放置时 间 35345 高在进行清洁验证是对 规定的待清洁时间进 行确认 关键清洁 时间 设备清洁后 灭菌时间 设备潮湿 微生物滋 生 规定清洁后立 即灭菌 25330 中 加强人员培训 设备灭菌后 放置时间 超过有效 期 微生 物滋生 在规程中规定 灭菌后的放置 时间 35345 高 在设备使用前确认灭 菌时间 在进行清洁验证时对 规定的灭菌后放置时 间进行确认 清洁验证 结果与残 留量的真 实值有可 接受的偏 差 对于验证测 定接近限度 的结果 在 实际应用中 有可能超标 清洁交果 未达到预 期值 在 实际应用 中有可能 超标 对清洁验证采 用的取样和检 验方法进行验 证 4114 低 制定限度时加入安全 因子 测定的结果用回收因 子修正 评估人 日期 年 月 日 10 36 根据风险评估 我们拟定了验证内容 10 10 验证时间安排验证时间安排 验证方案执行时间 年 月 日 至 年 月 日 验证报告起草时间 年 月 日 至 年 月 日 11 11 验证内容验证内容 11 1 根据我公司生产的品种在水中的溶解度 确认为生化制品骨肽注射液 做为配液系统清 洁验证的品种 11 2 其他品种的溶解度详见下表 品名内包装形式类型药液浓度 氧化樟脑注射液西林瓶化学药品 盐酸消旋山莨菪碱注射液西林瓶化学药品 盐酸林可霉素注射液西林瓶化学药品 盐酸昂丹司琼注射液安瓿化学药品 胸腺肽注射液安瓿生化药品 香丹注射液西林瓶中药药品 乌头注射液西林瓶中药药品 维生素 C 注射液安瓿化学药品 维生素 B6注射液安瓿化学药品 维生素 B12注射液安瓿化学药品 三磷酸腺苷二钠注射液西林瓶化学药品 乳糖酸阿奇霉素注射液西林瓶化学药品 葡萄糖注射液西林瓶化学药品 葡萄糖酸钙注射液西林瓶化学药品 尼莫地平注射液安瓿化学药品 氯化钾注射液西林瓶化学药品 鹿茸精注射液安瓿中药药品 硫酸庆大霉素注射液西林瓶化学药品 克林霉素磷酸酯注射液西林瓶化学药品 11 36 肌苷注射液西林瓶生化药品 肌氨肽苷注射液安瓿生化药品 环磷腺苷葡胺注射液安瓿化学药品 骨肽注射液安瓿化学药品 更昔洛韦注射液安瓿化学药品 肝水解肽注射液西林瓶生化药品 氟罗沙星注射液安瓿化学药品 呋塞米注射液安瓿化学药品 酚磺乙胺注射液西林瓶化学药品 二乙酰氨乙酸乙二胺注射液西林瓶化学药品 11 3 清洁操作 11 4 清洁效果测试程序 按照物品清单 将验证用物品准备齐全 需要灭菌的物品在正常生 产状态下进行灭菌 详见下表 第一步 配制岗位人员 生产结束后对配液系统进行 5 分钟预清洗 清洗水全部排掉后 将 钛滤器内钛棒取出 对钛棒及滤壳进行刷洗和冲洗干净后 重新装回配液系统上 所有滤芯滤器 均按按 自动完整性测试仪使用 维护保养标准操作规 滤膜 滤芯使用标准操作规程 进行在线完整性测试 第二步 配制岗位人员 按 配液系统清洁标准操作规程 对整个配液系统进行了在线的 清洗工作 主要包括浓配罐 钛滤器 0 45um 滤芯滤器 管路及阀门部份 稀配罐 0 22um 滤 芯滤器 管路及阀门 及终端 0 22um 滤芯滤器 操作人 年 月 日复核人 年 月 日 QA 人员 年 月 日 Comment A4 为什么用 8 小时 12 36 11 5 在正常生产中使用配液系统 使用后视检污染的状态 将系统保持该状态 8 小时 然后进 行清洁效果测试 填写药液配液系统清洁验证前检查记录 附件 5 和参照生产批清洁验证过程 记录 附件 6 车间人员检查每一步操作 填写药液配液系统清洁操作确认记录 附件 7 车间操作人员对清洁后的配液系统进行最后的视检 同时填写附件 8 附件编号检查项目是否符合标准 附件 5药液配液系统清洁验证前检查记录是 否 检查人 日期 年 月 日 审核人 日期 年 月 日 附件编号检查项目是否符合标准 附件 6参照生产批清洁验证过程记录是 否 检查人 日期 年 月 日 审核人 日期 年 月 日 物品清单物品清单 名 称规格数 量是否灭菌灭菌要求准备人复核人日 期 具塞锥形瓶 150ml 5 个是 囗 否囗年 月 日 具塞锥形瓶 500ml 5 个是 囗 否囗 年 月 日 无菌取样瓶 250ml 5 个是 囗 否囗年 月 日 无菌取样瓶 50ml 5 个是 囗 否囗 干热灭菌 250 60 min 年 月 日 棉 签 准备棉签 10 支 年 月 日 质量控制部部长 年 月 日 13 36 附件编号检查项目是否符合标准 附件 7药液配液系统清洁操作确认记录是 否 检查人 日期 年 月 日 审核人 日期 年 月 日 11 4 取样位置的确定 最难清洁部位 1 浓配罐罐底出液口 以淋洗水取样 代表罐内表面的清洁情况 以棉签擦拭取 样 代表罐内最难清洁部位 用 N1 表示 2 浓配配液系统管路末端 与稀配罐的连接口 位于稀配室内 以淋洗水取样 代表配液系统内部整体的清洁情况 以棉签取样 代表浓配配液系统内最难清 洁部位 用 N2 表示 3 稀配罐罐底出液口 以淋洗水取样 代表罐内表面的清洁情况 以棉签擦拭取 样 代表罐内最难清洁部位 用 X1 表示 4 稀配系统管路末端 与储液罐的连接口 位于灌装室内 以淋洗水取样 代表 稀配系统内部整体的清洁情况 以棉签取样 代表系统管路内最难清洁部位 用 用 X2 表示 确认人 验证小组成员 年 月 日 审核人 质量部经理 年 月 日 Comment U5 棉签擦拭完放哪呢 验证准备物品中 还没有此项器具呢 Comment U6 用什么装的呢 验证 准备物品中 还没有此项呢 Comment A7 什么水 用不用写 14 36 11 5 取样方法 取样方法 第一步 淋洗水理化取样 质量控制部 QC 人员 在质量保证部人员 QA 人员的监督下进行取样 用 150ml 具塞锥形 瓶分别在 N1 X1 位置取淋洗水 100ml 在具塞锥形瓶外壁用玻璃笔标注编号为 N1 LH X1 LH 代表 用 500ml 具塞锥形瓶分别在 N1 X1 位置取淋洗水 400ml 在具塞锥形瓶外壁用玻 璃笔标注编号为 N2 LH X2 LH 对上述标号淋洗水进行残留量 pH 值和电导率的测定 第二步 淋洗水微物物取样 质量控制部 QC 人员 在质量保证部人员 QA 人员的监督下进行取样 用 250ml 无菌取样 瓶分别在 N1 X1 N2 X2 点接取淋洗水 200ml 在无菌取样瓶外壁用玻璃笔标注编号为 N1 LW X1 LW 和 N2 LW X2 LW 进行微生物限度测定 第三步 淋洗水细菌内毒素取样 质量控制部 QC 人员 在质量保证部人员 QA 人员的监督下进行取样 用无 50ml 菌取样 瓶分别在 N1 X1 N2 X2 点接取淋洗水 30ml 无菌取样瓶外壁用玻璃笔标注编号为 N1 LN X1 LN N2 LN X2 LN 进行细菌内毒素检测 第四步 棉签擦拭微生物取样 质量控制部 QC 人员 在质量保证部人员 QA 人员的监督下进行取样 N1 X1 点难冲洗 部位采用棉签擦拭法 擦拭面积为 25cm2 标为 N1 MW X1 MW N2 X2 点难冲洗部位采用棉 签擦拭法 擦拭与药液接触的全面积 标为 N2 MW X2 MW 进行微生物限度检测 第五步 棉签擦拭残留量测定取样 质量控制部 QC 人员 在质量保证部人员 QA 人员的监督下进行取样 对 N1 X1 点采用 棉签擦拭法再取样 擦拭面积为 100cm2 溶于 10ml 水中 标为 N1 MC X1 MC 进行残留量 检测 QC 人员 年 月 日 QA 人员 年 月 日 质量控制部部长 年 月 日 Comment U8 棉签擦拭完放哪呢 验证准备物品中 还没有此项器具呢 Comment U9 可以吗 不用取纯蒸 汽 15 36 11 6 药液配液系统灭菌后存放时间的验证之系统再清洁 11 6 1 药液配液系统灭菌后存放时间的验证之无菌取样 11 7 取样及检测对应表 配液系统的再清洁 第一步 配制岗位人员 按 配液系统清洁标准操作规程 对整个配液系统进行了 CIP SIP 工作 主要包括浓配罐 钛滤器 0 45um 滤芯滤器 管路及阀门部份 稀配罐 0 22um 滤芯滤器 管路及阀门 及终端 0 22um 滤芯滤器部份 第二步 灭菌结束后使系统内部自成密闭系统 并关闭阀门密闭存放 在存放 25h 时取样 进行无菌检测 操作人 年 月 日复核人 年 月 日 QA 人员 年 月 日 无菌取样方法 质量控制部 QC 人员 在质量保证部人员 QA 人员的监督下进行取样 用 250ml 无菌取样瓶 分别在 N1 X1 N2 X2 点接取冷凝水各 200ml 标为 N1 WJ X1 WJ 和 N2 WJ X2 WJ 填写 取样表后由 QC 人员将样品带至实验室进行无菌检测 QC 人员 年 月 日 QA 人员 年 月 日 质量控制部部长 年 月 日 16 36 取样位置及编号取样方法样品编号检验项目 淋洗水取样 100ml N1 LH 残留量 淋洗水取样 400ml N1 LH pH 值 电导率 淋洗水取样 N1 LN 细菌内毒素 淋洗水取样 N1 LW 微生物限度 棉签擦拭取样 25cm2 N1 MW 微生物限度 棉签擦拭取样 100cm2 N1 MC 残留量 配液罐底出液口 N1 冷凝水取样 200ml N1 WJ 无菌 25 小时取样 淋洗水取样 100ml N2 LH 残留量 淋洗水取样 400ml N2 LH pH 值 电导率 淋洗水取样 30ml N2 LN 细菌内毒素 淋洗水取样 200ml N2 LW 微生物限度 棉签擦拭取样全面积 N2 MW 微生物限度 配液系统连接管路末 端 N2 冷凝水取样 200ml N2 WJ 无菌 25 小时取样 取样位置及编号取样方法样品编号检验项目 淋洗水取样 100ml X1 LH 残留量 淋洗水取样 400ml X1 LH pH 值 电导率 淋洗水取样 X1 LN 细菌内毒素 淋洗水取样 X1 LW 微生物限度 棉签擦拭取样 25cm2 X1 MW 微生物限度 棉签擦拭取样 100cm2 X1 MC 残留量 稀配罐底出液口 X1 冷凝水取样 200ml X1 WJ 无菌 25 小时取样 淋洗水取样 100ml X2 LH 残留量 淋洗水取样 400ml X2 LH pH 值 电导率 淋洗水取样 30ml X2 LN 细菌内毒素 淋洗水取样 200ml X2 LW 微生物限度 棉签擦拭取样全面积 X2 MW 微生物限度 稀配系统连接管路末 端 X2 冷凝水取样 200ml X2 WJ 无菌 25 小时取样 QC 取样人员 年 月 日 年 月 日 QA 人员 年 月 日 年 月 日 质量控制部部长 年 月 日 年 月 日 11 8 验证批次为证明清洁程序的有效性 需进行连续三个成功的清洁循环 故选取三批 正常生产批 批号 在生产结束后进行清洁验证具体详见下表 序 号生产日期品种名称批 号批生产量 17 36 第 1 批骨肽注射液40000 支 第 2 批骨肽注射液40000 支 第 3 批骨肽注射液40000 支 确认人 验证小组成员 年 月 日 审核人 质量部总经理 年 月 日 11 9 可接受标准与检验方法 11 9 1 可接受标准 序号检查项目可接受标准 1 设备清洁目测设备内 外表面应洁净 无肉眼可见颗粒物 残留污物 污渍等 2 残留量检查标准最终淋洗水中骨肽注射液产品残留量限度确定为 10 g ml 3 残留量检查标准棉签擦拭取样骨肽注射液残留量限度确定为 2 9 g cm2 4PH 5 0 7 0 5 电导率 2 1 S cm 6 细菌内毒素细菌内毒素 0 25EU ml 7 微生物限度棉签擦拭法 细菌 霉菌及酵母菌总数小于 1cfu 25cm2 淋洗水法 细菌 霉菌 酵母菌总数 10cfu 100ml 8 无菌检查无菌落生长 确认人 验证小组成员 Comment A10 未找到相应附件 Comment A11 未打到相应附件 Comment A12 未见相应附件 18 36 11 9 2 检验方法 年 月 日 审核人 质量部总经理 年 月 日 序号检查项目检验方法 1 设备清洁参照产品生产结束后 由生产车间负责检查 按照清洁程序清 洁配液系统 对清洁后的系统内 外表面进行检查 2 残留量检查标准1 最终淋洗水中骨肽注射液产品残留量限度确定为 10 g ml 2 测定 精密量取上述溶液各 10 l 注入液相色谱仪 记录 色谱图 按外标法以峰面积计算供试品中骨肽注射液的残留量 检测结果见附页 3 残留量检查标准 4PH 取供试品 100ml 加饱和氯化钾溶液 0 3ml 照 SOP 编号 pH 值检测法操作规程 SOP 编号 测定 检测结果 见附件 10 5 电导率取供试品 100ml 照 SOP 编号 制药用水电导率测定法 操作规程 测定 检测结果见附件 10 6 细菌内毒素取供试品 按 SOP 编号 细菌内毒素检查法操作规程 检查 检测结果见附件 10 Comment A13 未见相应附件 Comment A14 未见相应附件 Comment A15 未见相应附件 19 36 11 9 3 附件编号检查项目是否符合标准 附件 10配液系统清洁验证测定结果是 否 检查人 日期 年 月 7 微生物限度1 棉签 分别取 N1 MW N2 MW X1 LW X2 LW 加入无菌水 200ml 充分振摇 10 分钟 用薄膜过滤法过滤至两个滤筒 内 每个滤筒 100ml 取下滤膜菌面朝上一个贴于营养琼 脂培养基平板上 另一个贴于玫瑰红钠琼脂培养基平板上 营养琼脂培养基平板置于 30 35 培养 3 天 玫瑰红钠琼 脂培养基平板置 23 28 培养 5 天 合并计数 检测结果 见附件 10 2 淋洗水分别取冷却至室温的样 N1 LW N2 LW X1 LW X2 LW 冲洗水各 200ml 用薄膜过滤器过滤 将滤膜取出 菌 面朝上 分别平铺在营养琼脂培养基平板和玫瑰红钠琼脂 培养基平板上 细菌置 30 35 培养 3 天 霉菌 酵母 菌置 23 28 培养 5 天 合并计数 检测结果见附件 10 8 无菌检查取供试品 60ml 平均分成两份 每份 30ml 采用集菌仪 过滤 将供试品分别过滤到集菌器里 用硫乙醇酸盐流体培养 基和改良马丁培养基培养 细菌置 30 35 培养 14 天 真 菌置 23 28 培养 14 天 观察结果 检测结果见附件 10 确认人 验证小组成员 年 月 日 审核人 质量部总经理 年 月 日 20 36 日 审核人 日期 年 月 日 12 验证结果与评定 本次验证方案无修改 所有参与验证的全体人员 均按方案中要求 进行了有关此次验证 工作的培训 全部合格后进行了本次的验证工作 方案中对本次验证进行了风险评估 所有清 洁过程 取样过程 检验过程 均是双人或多人复核 验证过程无偏差 结果真实 完整 无 遗漏 通过此次验证可以证明现行的配液系统清洁方法 符合本车间的生产需要 可以达到预 定的清洁效果 13 附件 附件 1 人员培训考核及健康检查确认记录 附件 2 验证相关文件确认记录 附件 3 设备及计量器具确认记录 附件 4 验证方案培训签到表 附件 5 药液稀配系统清洁验证前检查记录 附件 6 参照生产批清洁验证过程记录 附件 7 药液稀配系统清洁操作检查记录 附件 8 药液稀配系统清洁验证末次检查记录 附件 9 药液稀配系统清洁验证取样记录 附件 10 药液稀配系统清洁验证测定结果 附件 11 方案修改记录 21 36 附件附件 1 1 人员培训及考核确认记录人员培训及考核确认记录 第第 1 1 页共页共 1313 页页 参加验证人员参加验证人员是否参加培训是否参加培训培训考核结果培训考核结果 是 否 合格 不合格 是 否 合格 不合格 是 否 合格 不合格 是 否 合格 不合格 是 否 合格 不合格 是 否 合格 不合格 是 否 合格 不合格 是 否 合格 不合格 是 否 合格 不合格 是 否 合格 不合格 是 否 合格 不合格 是 否 合格 不合格 是 否 合格 不合格 是 否 合格 不合格 检查人检查人日期日期 复核人复核人日期日期 结论结论评价或建议 评价或建议 是否达到可接受标准 是 否 22 36 附件附件 2 2 验证相关文件确认记录验证相关文件确认记录 第第 2 2 页共页共 1313 页页 文件编号文件编号文件名称文件名称可接受标准可接受标准是否符合标准是否符合标准 验证总计划管理规程 最新版本并生效 文件受 控 是 否 确认与验证管理规程 最新版本并生效 文件受 控 是 否 最新版本并生效 文件受 控 是 否 最新版本并生效 文件受 控 是 否 纯蒸汽系统验证 最新版本并生效 文件受 控 是 否 最新版本并生效 文件受 控 是 否 最新版本并生效 文件受 控 是 否 最新版本并生效 文件受 控 是 否 最新版本并生效 文件受 控 是 否 结论结论评价或建议 评价或建议 是否达到可接受标准 是 否 23 36 检查人检查人日期日期 复核人复核人日期日期 24 36 附件附件 3 3 检验仪器 设备及计量器具确认记录检验仪器 设备及计量器具确认记录 第第 3 3 页共页共 1313 页页 设备名称设备型号设备编号设备验证起始时间 运行状况是 否良好 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 确认人确认日期 计量器具名称型号计量器具编号是否校准 是否在校验 有效期内 电子天平是 否 是 否 电子天平是 否 是 否 电子天平是 否 是 否 完整性测试仪是 否 是 否 完整性测试仪是 否 是 否 澄明度检测仪是 否 是 否 数显 PH 计是 否 是 否 确认人确认日期 25 36 附件附件 4 4 验证方案培训签到表验证方案培训签到表 第第 4 4 页共页共 1313 页页 培训内容 培训老师单位 是否外聘老师 是 否职称或职务 培训开始时间培训结束时间 序号受培训人签到序号受培训人签到 18 29 310 411 512 613 714 应到人数实到人数 授课人意见 培训是否达到效果 对下次培训有何建议 等等 授课人签名 年 月 日 26 36 附件附件 5 5 配液系统清洁验证前检查记录配液系统清洁验证前检查记录 第第 5 5 页共页共 1313 页页 步骤内容合格标准是否符合要求 物品准备 清洁 取样 检验用物品均已准备齐全 微生物检验用物品已灭菌 是 否 系统状态检查内壁已清洁无污渍 为清洁待用状态 是 否 验证前准备 待清洁放置时间准备 正常生产使用配液系统后 将系统保持待 清洁状态 8 小时 是 否 结论结论评价或建议 评价或建议 是否达到可接受标准 是 否 检查人检查人日期日期 复核人复核人日期日期 27 36 附件附件 6 6 参照生产批清洁验证过程记录参照生产批清洁验证过程记录 第第 6 6 页共页共 1313 页页 1 正常工艺使用过程并记录 正常工艺使用药液配液系统 并记录 2 污染保持时间 工艺过程结束后 保持该待清洁状态 8 小时 待清洁时间 设备名称 开始时间结束时间 持续时间确认人复核人 配液罐 钛棒过滤器 终端过滤器 连接管路 3 视检污染状态 视检待清洁的药液配液系统 确定药液配液系统已经被污染 设备名称可接收标准结果检查人复核人 配液罐是 否 钛棒过滤器是 否 终端过滤器是 否 连接管路 药液配液系统已被污染 是 否 设备名称参照产品名称参照产品批号参照产品批号检查人复核人 配液罐 钛棒过滤器 终端过滤器 连接管路 28 36 29 36 附件附件 7 7 药液配液系统清洁操作确认记录药液配液系统清洁操作确认记录 第第 7 7 页共页共 1313 页页 步骤内容清洗要求灭菌要求 是否符合标准操作人QA 人员 1 配液罐清洗 设置 CIP 系统清洁为自动 分别打开 浓配罐 稀配罐 接收罐的进水阀门 对药液输送管路及输送管路上的滤芯 冲洗 5 分钟 罐体冲洗 5 分钟 设置 SIP 自动灭菌程序 达 到 121 30min 是 否 2 钛过滤器清洗 拆卸钛滤器并用注射用水冲洗至最终 冲洗水为澄清 滤壳冲洗干净后将钛 棒安装回钛滤器内 再重新安装到系 统上 设置 SIP 自动灭菌程序 达 到 121 30min 是 否 3 滤芯过滤器清洗 检测滤芯完整性 按 自动完 整性测试仪使用 维护保养标准操作 规程 滤膜 滤芯使用标准操作规 程 进行在线操作 设置 SIP 自动灭菌程序 达 到 121 30min 是 否 4 系统的清洗 设置配液系统 CIP 清洗参数 配液系 统自动完成 CIP 在线清洗 设置 SIP 自动灭菌程序 达 到 121 30min 是 否 5 对清洁后的系统 内 外表面进行 检查 内 外表面应洁净 无肉眼可见颗粒 物 残留污物 污渍等 设置 SIP 自动灭菌程序 达 到 121 30min 是 否 30 36 附件附件 8 8 配液系统清洁验证配液系统清洁验证末次视检记录末次视检记录 第第 8 8 页共页共 1313 页页 设备名称可接受标准观察结果操作人QA 人员 浓配罐是 否 钛滤器是 否 0 45um 滤器是 否 连接管路是 否 稀配罐是 否 0 22um 滤芯是 否 连接管路是 否 0 22um 终端滤芯 无肉眼可见颗粒物 残留污物 污渍等 是 否 31 36