消化性溃疡的药物治疗综述.doc

. . . .消化性溃疡的药物治疗摘要:消化性溃疡通常发生在胃和十二指肠球部。消化性溃疡的发生是因胃黏膜的侵袭因素( 胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌感染、非甾体类抗炎药等) 与防御因素( 黏液、黏膜屏障、黏膜血流量、前列腺素和表皮生长因子等) 间的失衡而引起的。通过对抗消化性溃疡的药物治疗进行分析总结，有助于新的抗溃疡药物的研发。关键字：消化性溃疡 病因 发病机制 分类 抗消化性溃疡的药物 作用靶点 1、 消化性溃疡的概念消化性溃疡是指发生在胃及十二指肠的急慢性溃疡，即胃溃疡和十二指肠溃疡。由于胃溃疡和十二指肠溃疡的病因与临床症状有许多相似之处，有时难以区分，因此往往将其统称为消化性溃疡。2、 病因及发病机制1. 胃酸过高的胃酸对胃黏膜具有侵蚀作用，引起胃的炎症或溃疡。胃酸由壁细胞分泌，受神经、体液调节。壁细胞内含有3 种受体: 组胺受体、胆碱能受体和胃泌素受体，分别接受组胺、乙酰胆碱和胃泌素的激活。这些受体被激活后，均通过第二信使cAMP 和Ca2 + 刺激壁细胞顶端的分泌性膜结构及质子泵，使H + 分泌增加。壁细胞膜内组胺受体与组胺结合后，与兴奋性GTP-结合蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，催化ATP 转化为cAMP，最后导致壁细胞内H +、K + -ATP 酶( 质子泵) 激活，促进酸分泌。乙酰胆碱受体和胃泌素受体分别与乙酰胆碱和胃泌素结合后，与GTP 结合蛋白耦联，激活磷脂酶C。该酶催化膜内磷脂分解，生成三磷酸肌醇和二酰基甘油，再激活质子泵。胃泌素和乙酰胆碱能促进肠嗜铬样细胞释放组胺，与组胺具有协同作用。壁细胞表面尚有生长抑素受体，兴奋后与抑制性膜受体Gi 结合，经过抑制性GTP 结合蛋白抑制腺苷酸环化酶，从而减少细胞内cAMP 水平，使壁细胞分泌H + 减少。2. Hp 感染Hp 感染是消化性溃疡的一个重要病因，感染Hp 人群的消化性溃疡发病率为15% 20%。其机制涉及炎症、免疫、胃酸分泌等方面。Hp 感染改变了黏膜侵袭因素与防御因素之间的平衡: 一方面，Hp 感染增加胃蛋白酶和胃酸的分泌; 另一方面，Hp 凭借其毒力因子的作用，诱发局部炎症和免疫反应，损害局部黏膜。这两方面的协同作用造成了胃和十二指肠黏膜损伤和溃疡形成。关于Hp 感染引起的消化性溃疡，主要有三种假说: Goodwin 的“漏屋顶学说”。即在黏膜受损的情况下，酸性环境会进一步造成损伤形成溃疡。在此过程中Hp 释放的毒性物质及多种酶类导致胃黏膜的局部炎症，进而引起组织损伤，在酸性环境下，加速溃疡形成。Levi 的“胃泌素相关学说”。Hp 周围的氨云会导致胃窦部pH 值升高，反馈性增加胃泌素分泌，进而促进胃酸分泌。十二指肠胃上皮化生学说。Hp 多定植于十二指肠的胃化生上皮，引起黏膜损伤，同时其释放的毒素激发免疫反应，诱导炎症产生，随之导致溃疡发生。这三种假说并不完全独立，相互之间也有一定的联系。3. 胃黏膜屏障损伤正常情况下，各种食物的理化因素和酸性胃液的消化作用均不能损伤胃黏膜，之所以会有溃疡形成，是由于防御因素受到了破坏。胃黏膜具有的保护功能包括黏液分泌、黏膜屏障、充足的黏膜血流等。胃黏液与黏膜上皮细胞分泌的碳酸氢盐构成了黏膜保护的第一道屏障，胃黏液-碳酸氢盐屏障。胃黏液由5%糖蛋白，95%水分组成，含有电解质、肽以及脂类。黏蛋白多聚体相互重叠成一层黏液凝胶层附着在黏膜上皮表面，处于分泌和降解的动态平衡之中。胃黏液合成分泌和黏液层厚度的变化受神经、体液、内分泌激素、局部刺激和食物、药物等多种因素的调节。胃黏液有机械润滑作用及拮抗H + 逆弥散和消化酶的消化作用。胃黏液防止消化酶渗透入黏膜上皮，防止其作用于细胞内的成分和基质。黏液能够减缓H + 逆弥散的速度，同时其中的HCO3 可不断中和扩散进入黏液层的H + ，从而阻挡胃腔内H + 对黏膜的损伤作用。充足的胃黏膜血流量也是胃黏膜重要的防御机制之一: 一方面为黏膜细胞带来氧气和营养物质，是上皮细胞再生基础; 另一方面带走代谢废物和损伤因子，减轻对胃黏膜的损害。同时，丰富的黏膜血流也是溃疡愈合的必要条件，充足的氧和营养物质供给，才能维持细胞的更新速度，以保证黏膜的完整性。3、 消化性溃疡的分类1、无症状型溃疡指无明显症状的消化性溃疡患者，因其他疾病作胃镜或X线钡餐检查时偶然被发现；或当发生出血或穿孔等并发症时，甚至于尸体解剖时始被发现。这类消化性溃疡可见于任何年龄，但以老年人尤为多见。2、儿童期消化性溃疡儿童时期消化性溃疡的发生率低于成人，可分为4种不同的类型。（1）婴儿型：婴儿型溃疡系急性溃疡，发生于新生儿和两岁以下的婴儿。发病原因未明。在新生儿时期，十二指肠溃疡较胃溃疡多见。这种溃疡或是迅速愈合，或是发生穿孔或出血而迅速致死。在新生儿时期以后至两岁以内的婴儿，溃疡的表现和新生儿者无大差别，主要表现为出血、梗阻或穿孔。（2）继发型：此型溃疡的发生与一些严重的系统性疾病，如脓毒病、中枢神经系统疾病、严重烧伤和皮质类固醇的应用有关。它还可发生于先天性幽门狭窄、肝脏疾病、心脏外科手术以后，此型溃疡在胃和十二指肠的发生频率相等，可见于任何年龄和性别的儿童。（3）慢性型：此型溃疡主要发生于学龄儿童。随着年龄的增长，溃疡的表现愈与成年人相近。但在幼儿，疼痛比较弥散，多在脐周，与进食无关。时常出现呕吐，这可能是由于十二指肠较小，容易因水肿和痉挛而出现梗阻的缘故。至青少年才呈现典型的局限于上腹部的节律性疼痛。十二指肠溃疡较胃溃疡多，男孩较女孩多。此型溃疡的发病与成年人溃疡病的基本原因相同。（4）并发于内分泌腺瘤的溃疡：此型溃疡发生于胃泌素瘤和多发性内分泌腺瘤病型，即Wermer综合征。3、老年人消化性溃疡胃溃疡多见，也可发生十二指肠溃疡。胃溃疡直径常可超过2.5cm，且多发生于高位胃体的后壁或小主糨。老年人消化性溃疡常表现为无规律的中上腹痛、呕血和（或）黑粪、消瘦，很少发生节律性痛，夜间痛及反酸。易并发大出血，常常难以控制。幽门管溃疡较为少见，常伴胃酸分泌过高。其主要表现有：餐后立即出现中上腹疼痛，其程度较为剧烈而无节律性，并可使病人惧食，制酸药物可使腹痛缓解；好发呕吐，呕吐后疼痛随即缓解。腹痛、呕吐和饮食减少可导致体重减轻。此类消化性溃疡内科治疗的效果较差。球后溃疡约占消化性溃疡的5%，溃疡多位于十二指肠乳头的近端。球后溃疡的夜间腹痛和背部放射性疼痛更为多见，并发大量出血者亦多见，内科治疗效果较差。复合性溃疡指胃与十二指肠同时存在溃疡，多数是十二指肠的发生在先，胃溃疡在后。本病约占消化性溃疡的7%，多见于男性。其临床症状并无特异性，但幽门狭窄的发生率较高，出血的发生率高达30%50%，出血多来自胃溃疡。本病病情较顽固，并发症发生率高。4、 巨型溃疡巨型胃溃疡指X线胃钡餐检查测量溃疡的直径超过2.5cm者，并非都属于恶性。疼痛常不典型，往往不能为抗酸药所完全缓解。呕吐与体重减轻明显，并可发生致命性出血。有时可在腹部触到纤维组织形成的硬块。长病程的巨型胃溃疡往往需要外科手术治疗。巨型十二指肠溃疡系指直径在2cm以上者，多数位于球部，也可位于球后。球部后壁溃疡的周围常有炎性团块，且可侵入胰腺。疼痛剧烈而顽固，常放射到背部或右上腹部。呕吐与体重减轻明显，出血、穿孔和梗阻常见，也可同时发生出血和穿孔。有并发症的巨型十二指肠溃疡以手术治疗为主。5、食管溃疡其发生也是和酸性胃液接触的结果。溃疡多发生于食管下段，多为单发，约10%为多发。溃疡大小自数毫米到相当大。本病多发生于返流性食管炎和滑动性食管裂孔疝伴有贲门食管返流的病人。溃疡可发生在鳞状上皮，也可发生在柱状上皮（Barrett上皮）。食管溃疡还可发生于食管胃吻合术或食管腔吻合术以后，它是胆汁和胰腺分泌物返流的结果。食管溃疡多发生于3070岁之间，约有2/3的病人在50岁以上。主要症状是胸骨下段后方或高位上腹部疼痛，常发生于进食或饮水时，卧位时加重。疼痛可放射至肩胛间区、左侧胸部，或向上放射至肩部和颈部。咽下困难亦较常见，它是继发性食管痉挛或纤维化导致食管狭窄的结果。其他可以出现的症状是恶心、呕吐、嗳气和体重减轻。主要并发症是梗阻、出血和穿孔至纵隔或上腹部。诊断主要依靠X线检查和内镜检查。6、难治性溃疡是指经一般内科治疗无效的消化性溃疡。其诊断尚无统一标准，包括下列情况：（1）在住院条件下；（2）慢性溃疡频繁反复发作多年，且对内科治疗的反应愈来愈差。难治性溃疡的产生可能与下列因素有关：（1）穿透性溃疡、幽门梗阻等并发症存在；（2）特殊部位的溃疡（如球后、幽门管等）内科治疗效果较差；（3）病因未去除（如焦虑、紧张等精神因素）以及饮食不节、治疗不当等；（4）引起难治性溃疡的疾病，如胃酸高分泌状态（如胃泌素瘤、甲状旁腺功能亢进症等）。7、应激性溃疡应激性溃疡系指在严重烧伤、颅脑外伤、脑肿瘤、颅内神经外科手术和其他中枢神经系统疾病、严重外伤和大手术、严重的急性或慢性内科疾病（如脓毒病、肺功能不全）等致成应激的情况下在胃和十二指肠产生的急性溃疡。严重烧伤引起的急性应激性溃疡又称为Cushing溃疡；颅脑外伤、脑肿瘤或颅内神经外科手术引起的溃疡亦称为Cushing溃疡。应激性溃疡的发病率近年来有增加的趋势。4、 抗消化性溃疡的药物的作用靶点根据对消化性溃疡致病机制的理解，消化性溃疡的治疗靶点可以分为两类: 减少侵袭因素和增强防御因素。1. 减少侵袭因素1 1 抑制胃酸分泌是一个减轻侵袭因素的重要靶点，M 受体拮抗剂( 呱仑西平) ，H2受体拮抗剂( 雷尼替丁) ，胃泌素受体拮抗剂( 丙谷胺) ，H +、K + -ATP 酶抑制剂( 奥美拉唑) ，生长抑素受体激动剂都可以起到抑制胃酸分泌的作用14-16。同样胃蛋白酶抑制剂也可以通过降低胃蛋白酶的活性减少侵袭因素对胃黏膜的破坏。1 2 Hp 作为消化性溃疡发病的一个重要诱因，也是消化性溃疡治疗的一个重要靶点。针对Hp的靶点除了传统的抗菌药物靶点( 青霉素结合蛋白，50S 核糖体蛋白，16SrRNA，DNA 等) 外，还有微生物特有的合成代谢及酶相关的靶点，型脂肪酸合成途径，转硫途径，莽草酸途径和多肽脱甲酰化酶( peptidedeformylase，PDF) 等。在细菌当中，脂肪酸的合成是由一系列独立的酶系相互配合来完成，即型脂肪酸合成途径; 而在动物体内，脂肪酸的合成则是由一个具有多功能区域的酶来完成，即型脂肪酸合成途径。动物和细菌在脂肪酸合成的重大差别和特点使脂肪酸合成途径成为了一个重要的抗菌药物潜在靶标。莽草酸途径中的一系列代谢酶就成为新型的抗菌药物靶点。莽草酸脱氢酶是催化莽草酸途径中第4 步反应的代谢酶，将3-脱氢莽草酸还原为莽草酸，同时NADPH 被氧化为NADP。莽草酸激酶是催化莽草酸途径中第5 步反应的代谢酶，由ATP 提供磷酸基团，将莽草酸磷酸化生成莽草酸-5-磷酸。原核生物中的PDF 就成为一个很有价值的抗菌药物靶标。2 增强防御因素增强防御因素可以提高胃黏膜保护屏障的功能，可以在溃疡发生后防御损伤进一步加剧，为损伤后修复提供良好环境，对溃疡治疗具有积极的意义。2 1 内皮素和一氧化氮内皮素和一氧化氮( nitricoxide，NO) 是体内一对相互拮抗的血管活性物。NO 是内皮细胞以L-精氨酸为底物，在一氧化氮合酶的催化下产生，属于胃黏膜保护因素。NO 可作用于胃平滑肌细胞膜上的鸟昔酸环化酶，使胞内cGMP 浓度增高而激活蛋白激酶G，舒张平滑肌，解除对血管的压迫，并抑制血小板黏附聚集，是一种具有扩张血管、调节免疫应答等功能的分子。当胃黏膜受损时，NO 扩张黏膜血管增加血流量来达到保护作用。内皮素为血管内皮细胞分泌的，由21 个氨基酸残基组成的短链脂肪多肽，具有强缩血管作用，可通过收缩血管及增加渗出、减少循环血量两个途径来降低胃黏膜血流量，使胃黏膜的保护作用减弱，最终导致溃疡。因而，在进行溃疡治疗时，通过适当的方法，如增加NO的含量以增加黏膜血流量可以增强黏膜的保护作用，同时促进溃疡愈合。另外，内皮素受体拮抗剂也可能成为治疗消化性溃疡疾病的新一类药物。2 2 前列腺素胃黏膜上皮细胞不断地合成和释放大量内源性前列腺素，具有强烈的细胞保护作用。其中地诺前列酮是公认的胃黏膜防御修复因子，能够调节胃黏液和碳酸氢盐的分泌，增加胃黏膜血流量，抑制胃酸分泌、扩张血管等。内源性前列腺素缺乏是造成消化性溃疡的一个重要原因。溃疡发生后，前列腺素可以通过细胞保护作用和刺激细胞增殖、血管生成、细胞外基质重建及抗炎作用而加速溃疡愈合和提高溃疡愈合质量，减少溃疡复发。因而，前列腺素类似物及前列腺素受体激动剂都有可能成为其治疗靶点。2 3 生长因子生长因子在胃黏膜上皮细胞再生和脱落的动态更新过程中发挥重要作用。同样在溃疡愈合过程中，生长因子及其受体高度表达，调节细胞增殖、迁移、分化等。这些重要的生长因子包括表皮生长因子( epidermal growth factor，EGF) 、转化生长因子、血小板源性生长因子、血管内皮生长因子、碱性成纤维生长因子等。EGF 是一种重要的生物活性肽。研究发现该因子广泛存在消化道内，被认为是溃疡愈合过程中抗溃疡和促进溃疡愈合的重要调节因子。EGF 不但能通过与壁细胞上的EGF 受体作用抑制胃酸分泌，而且还能够刺激胃肠黏膜上皮细胞的DNA、RNA 和蛋白质合成，促进上皮细胞分化、增生，改善胃黏膜血循环和增强黏膜屏障。转化生长因子 是又一个参与胃黏膜损伤后修复的主要调节器。转化生长因子 具有对多种细胞的促有丝分裂作用，如上皮细胞、内皮细胞、纤维细胞和黏膜组织等，参与调节黏膜上皮的更新和黏膜损伤的修复，是维持黏膜完整性的重要介质。转化生长因子 参与溃疡愈合的过程，促进溃疡边缘增生，使分化的表皮细胞迁移至肉芽组织覆盖溃疡面，并伸入肉芽组织内重建腺体31-32。血小板源性生长因子是存在于血小板 颗粒中的一种碱性蛋白质，是低相对分子质量的促细胞分裂素，能刺激停滞于G0 /G1期的成纤维细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞等多种细胞进入分裂增殖周期，通过与生长激素的相互协同作用，完成对细胞增殖的调节。碱性成纤维细胞生长因子是一种单链多聚肽，对创伤修复有重要的调控作用。其作为一种重要的促有丝分裂原，参与调控组织修复的全过程，包括调控炎性反应，诱导毛细胞血管胚芽形成，促进上皮及肉芽组织生长。同时还具有非促分裂激素样活性，可以趋化炎性细胞与组织修复细胞向创面聚集，发挥抗感染作用和产生生长因子释放的级联效应。血管内皮生长因子也称血管通透性因子或促血管素。血管内皮生长因子是目前研究最多、作用最强和特异性最高的血管新生调控因子，特异性地作用于血管内皮细胞，具有维持血管正常状态和完整性，提高血管通透性，促进血管生成的作用。血管内皮生长因子通过提高血管通透性稀释有害物质保护胃黏膜，刺激内皮细胞增殖和血管生成促进溃疡愈合。鉴于生长因子及其受体在黏膜保护和溃疡愈合中发挥的重要作用，生长因子类似物和生长因子受体激动剂可以作为用于溃疡治疗和提高愈合质量的药物进行开发。2 4 热休克蛋白热休克蛋白是当细胞处于高温、缺血、炎症等病理状态下表达增加的具有细胞保护作用的蛋白。热休克蛋白表达增高引起环氧合酶和一氧化氮合酶的表达上调，环氧合酶会使保护黏膜的前列腺素表达增加，而一氧化氮合酶会上调一氧化氮使胃黏膜血流量增加，因而也具有胃黏膜保护作用。五、抗消化性溃疡的治疗药物评价1.制酸剂。临床上常用的制酸药，传统的如碳酸氢钠、碳酸钙、氢化铝、氢氧化镁、枸椽酸铋钾等，新型的如铝镁等。此类药物的作用机制多是通过结合或中和H + ，减少该离子向胃黏膜的反扩散，降低进入十二指肠胃酸的量、提高胃液的pH 值，从而达到减少胃蛋白酶活性而发挥作用，一般而言，胃液的pH 值在1 5 2 5 范围时，蛋白酶的活性最强。然就使用情况来看，此类药物虽然起效较快，但尚不能达到使溃疡愈合或根除，因此，临床仅将其用以缓解症状和提高溃疡愈合效果。2. 抑酸剂。常用的抑酸药主要有两类，一类为H2受体拮抗剂: 如常用为西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等，而法莫替丁为第三代H2受体拮抗剂，在抑制胃酸分泌的作用强度和时间方面均强于前述两者，且不良反应少，实践证明将其运用于临床治疗或预防溃疡复发效果良好。另一类为质子泵抑制剂: 如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等，抑制胃酸分泌作用明显，在愈合胃溃疡其抑制作用方面优于H2受体拮抗剂，其作用机制为抑酸后的负反馈中引起高泌素血症，从而增加胃黏膜血流量，起到加速愈合的作用。3. 抗HP 剂。目前，对Hp 感染的治疗主要是抑制胃酸分泌和具有杀菌作用的药物联合应用。临床上对Hp 有效的药物较多，但单独使用的根除率 40%。常采用二联或三联用药提高根除率，从而降低消化性溃疡的复发率。体外药敏试验结果表明，在pH 中性的条件下，Hp 的敏感性依次为: 青霉素最高，氨基糖苷类、四环素类、头孢菌素类、氧氟沙星等次之，大环内酯类、呋喃类、铋盐等敏感度中等，而对万古霉素抗药性最强。4. 增强胃黏膜屏障剂。消化性溃疡病特别是胃溃疡发生的主要原因是黏膜保护功能下降，因此，在治疗胃溃疡时，加用胃黏膜保护剂可不仅仅起到缓解症状的效果，对于提高溃疡愈合质量，防止复发亦有良效。临床常用药物为: 硫糖铝、胶态次碳酸铋、前列腺素E 等。4 1 铝制剂。硫糖铝作为硫酸化二糖和氢氧化铝的复合物，在酸性环境下，可凝聚成糊状黏稠物，附着于胃、十二指肠的黏膜表面，尤其是与溃疡面的附着作用明显。4 2 铋制剂。三钾二枸椽酸铋盐是一种不稳定的含铋复合物，其作为胶态次枸橼酸铋的主要成份之一，对消化性溃疡的作用效果与H2RB 相当，胶态次枸橼酸铋常规剂量下口服安全有效，通过在胃内发挥作用，不仅可有效保护胃溃疡部胃黏膜之外; 还可通过刺激黏膜分泌，增加胃黏膜屏障作用。4 3 前列腺素E。前列腺素E 具有细胞保护作用，能加强胃肠黏膜的卫外能力，主要通过抑制胃酸分泌以发挥其抗溃疡作用，是近年来用于消化性溃疡治疗的常用药物之一。参考文献：1孙自勤消化性溃疡2009-04-30 2 Gomol Lon F，Calvclx，Optimising acid inhibition tratmcnt J Drugs，2005，65( 11) : 25 333许红玲 消化性溃疡治疗药物的使用分析J 中国社区医师，2010，3( 5) : 94田华 消化性溃疡J 河北中医，2009，31( 10) : 1598 1599 5 Sachs G，Shin JM，Vagin O， et al The gastric H，K ATPase as a drug target: past，present，and futureJ J Clin Gastroenterol，2007， 41 Suppl 2: S226-S2426 Ghassemi KA，Kovacs TO，Jensen DM Gastric acid inhibition in the treatment of peptic ulcer hemorrhageJ Curr Gastroenterol Rep，2009， 11( 6) : 462-4697 Liu W，Han C，Hu L， et al Characterization and inhibitor discovery of one novel malonyl-CoA: acyl carrier protein transacylase ( MCAT) from Helicobacter pyloriJ FEBS Lett，2006，580( 2) :697-7028 Chen J，Zhang L，Zhang Y， et al Emodin targets the beta-hydroxyacyl-acyl carrier protein dehydratase from Helicobacter pylori: enzymatic inhibition assay with crystal structural and thermodynamiccharacterizationJ BMC Microbiol，2009，9: 919 Kong Y，Wu D，Bai H， et al Enzymatic characterization and inhibi-医学综述2012 年5 月第18 卷第10 期 Medical Recapitulate，May 2012，Vol 18，No 10 1523tor discovery of a new cystathionine gamma -synthase from HelicobacterpyloriJ J Biochem，2008， 143( 1) : 59-6810 Han C，Wang L，Yu K， et al Bioche