氨茶碱的药理作用与临床应用.docVIP

氨茶碱的药理作用与临床应用黎友伦 ,罗永艾 (重庆医科大学附属第一医院肺科, 400016) 摘要 氨茶碱具有舒张气道平滑肌的作用, 临床上用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿的治疗, 其机制认为是通过抑制磷酸二酯酶 ( PDE)起作用。近年来发现氨茶碱还具有抗炎、免疫调节、增强呼吸肌收缩力等作 用,因而氨茶碱还有治疗肺动脉高压、睡眠呼吸暂停综合征、早产儿窒息等新用途。由于氨茶碱的有效血药浓度和中毒 血药浓度较接近,用药过量很容易发生不良反应,如何安全用药是临床普遍关心的问题。因此, 重新认识氨茶碱的药理 作用和安全用药很有必要。 关键词 氨茶碱;药理作用;中毒 中图分类号 R974. 3文献标识码 文章编号 100420781 (2005) 0920807203 氨茶碱用于治疗支气管哮喘已有 50多年的历史, 其解除 支气管痉挛的作用已为临床公认,对其作用机制的认识在不断 深入。近年来发现氨茶碱除了具有支气管舒张作用外, 还具有 抗炎和免疫调节等作用,而后者很可能才是氨茶碱治疗哮喘的 重要的机制。在相对低的血药浓度下, 氨茶碱既可发挥良好的 治疗效应,又可减少不良反应。 1氨茶碱的药理作用 氨茶碱为黄嘌呤类药物, 为茶碱与乙二胺复盐, 其药理作 用主要来自茶碱,乙二胺使其水溶性增强。该药的药理作用有 以下几种 1, 2 。 1. 1舒张气道平滑肌 氨茶碱对气道平滑肌有直接松弛作 用,对痉挛的支气管的解痉作用更为明显。其作用机制比较复 杂: 通过抑制磷酸二酯酶 ( PDE) , 减少环磷腺苷 ( cAMP)的水 解,使细胞内 cAMP含量升高,气道平滑肌舒张。传统认为氨茶 碱仅通过抑制 PDE起作用,但现已证明,试管内抑制 PDE所需 氨茶碱浓度远远高于有效的血浆氨茶碱浓度, 故难以完全按此 机制解释。近来认为氨茶碱可促进内源性肾上腺素与去甲 肾上腺素释放, 使气道平滑肌受体兴奋, 间接舒张支气管。 拮抗腺苷作用:腺苷是哮喘发作时收缩气道递质之一, 对哮 喘患者用抗原作支气管激发试验,引起循环血流中的腺苷含量 明显增高,气道痉挛, 通气功能下降。氨茶碱是嘌呤受体阻滞 药,拮抗内源性腺苷诱发的支气管痉挛 3 。其拮抗腺苷的有效 浓度是抑制 PDE有效浓度的 1 /1001 /20。影响钙离子的转 运:抑制平滑肌内质网释放钙离子 (Ca 2 + ) , cAMP增强肌浆网摄 取 Ca 2 + ,降低胞内游离 Ca 2 + 浓度而舒张气道。 1. 2抗炎和免疫调节作用越来越多的证据表明氨茶碱具有 抗炎和免疫调节作用,能稳定肥大细胞、嗜碱性粒细胞细胞膜。 小剂量氨茶碱 (510 mg99 L 21 )可抑制支气管黏膜的嗜酸性粒 细胞浸润;抑制肥大细胞释放炎症递质, 减轻气道平滑肌收缩; 可使外周血 T淋巴细胞 (CD + 3 )提高, 抑制 IgE的释放。而且发 现血浆氨茶碱浓度尚未达到舒张支气管所需要的水平时就可 收稿日期 2004211208修回日期 2004212206 作者简介 黎友伦 ( 1965 - ) , 男, 重庆人, 副主任医师, 在读博 士,从事呼吸系统疾病研究。电话: 023 - 68898698, E2mail: liyoulun83 163. com。 以出现显著的抗哮喘作用,因此推荐治疗哮喘的血浆氨茶碱浓 度为 510 mg99 L 21 ,而不是 1020 mg99 L 21 , 由此可明显减少 其不良反应。临床上治疗哮喘在早期阶段就应口服氨茶碱和 吸入低剂量的糖皮质激素,作为一个基本用药方案。 1. 3增强呼吸肌的收缩力氨茶碱能刺激肾上腺髓质和肾上 腺以外的嗜铬细胞释放儿茶酚胺,增强健康或疲劳的膈肌对低 频刺激的收缩力,尤其在膈肌收缩无力时作用更为显著。因此 有助于改善呼吸功能,防治膈肌疲劳和呼吸衰竭。 1. 4兴奋呼吸中枢 氨茶碱具有兴奋呼吸作用, 可增强呼吸 深度,但不增加呼吸频率,可使陈2施潮式呼吸转为正常。 1. 5利尿作用氨茶碱能增加肾血流量和肾小球滤过率, 抑 制肾小管对钠离子、氯离子的重吸收 1. 6 强心作用氨茶碱可直接作用于心脏, 增强心肌收缩力 和增加心输出量。可扩张冠状动脉和外周血管, 缓解心绞痛。 其机制为拮抗腺苷作用和防止腺苷过度释放。 2氨茶碱的临床适应证 主要用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿以 缓解喘息症状,也可用于心源性肺水肿引起的哮喘。新用途很 多,在明确疾病发病原因并作相应治疗后, 需要时仅作为辅助 治疗或常规治疗无效时酌情应用 4, 5 。 2. 1治疗肺动脉高压氨茶碱可直接改变肺动脉壁 Ca 2 + 浓度 与减少 Ca 2 + 外流,抑制 PDE使平滑肌松弛, 降低肺血管阻力及 肺动脉压,减少肺血管外渗,消除肺水肿。 2. 2治疗睡眠呼吸暂停综合征及早产儿窒息氨茶碱通过兴 奋呼吸中枢,促进儿茶酚胺类交感神经递质的释放, 增强膈肌 收缩力及低氧反应, 对睡眠呼吸暂停有效, 小儿优于成人。对 早产儿窒息还可兴奋心肌,预防心动过缓。 2. 3防治全麻后昏睡及呼吸抑制 氨茶碱兴奋中枢、降低二 氧化碳诱发呼吸启动阈值,增加机体对疼痛的反应性及神经2肌 肉传导功能和肌张力,逆转呼吸抑制。 2. 4治疗顽固性咳嗽适用于受凉后或吸入刺激性气体后引 起的咳嗽,但需排除肺及支气管器质性病变。 2. 5治疗心律失常心肌缺血时, 腺苷释放明显增加, 可致心 绞痛、心动过缓、房室传导阻滞等。静脉滴注三磷腺苷后, 引起 的不同程度的房室传导阻滞,小剂量氨茶碱可消除。病态窦房 99 7 0 8 99 医药导报 2005年 9月第 24卷第 9期 08 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 结综合征的发生也可能与腺苷受体数目改变、敏感性增加或腺 苷异常缓慢分解有关 6, 7 。 2. 6治疗急性肾炎、肾综合征出血热 氨茶碱可抑制血栓及 抗基底膜抗体的形成,扩张肾血管, 增加肾血流及滤过率, 改善 肾脏微循环,激活肾小球的泌尿功能 7 ,有助于肾衰竭的缓解。 2. 7治疗再生障碍性贫血 氨茶碱可刺激造血干细胞, 扩张 骨髓血管,有利于粒细胞生成。 2. 8治疗移植排斥发应 氨茶碱是一种免疫调节药, 可选择 性激活抑制性 T细胞。抑制激素耐受患者的急性排异现象, 降 低血肌酐、增加尿量。 另有报道,可用于胆绞痛、荨麻疹、婴儿猝死综合征、脑血 栓形成、急性乙醇中毒、原发性震颤等病症的治疗。 3氨茶碱的安全用药 氨茶碱是一种疗效肯定,应用广泛的平喘药物。但其治疗 剂量和中毒剂量接近, 安全范围较窄, 使用不当易引起中毒甚 至死亡。 3. 1中毒原因氨茶碱的疗效及毒性反应与其血药浓度, 给 药速度密切相关, 当给药速度为 17 mol99 h 21 , 血药浓度为 3 mg99 L 21 时, 既无疗效, 也无毒性反应; 给药速度为 38 55 mol99 h 21 ,血药浓度为 510 mg99 L 21 时,部分病例有效,无毒性 反应;给药速度为 55 110 mol 99 h 21 , 血药浓度为 10 20 mg99 L 21 时,多数患者有效,是较理想的血药浓度,但血药浓度 15 mg99 L 21 时多数患者可出现胃肠道症状。给药速度为 110 140mol99 h 21 ,血药浓度为 2025 mg99 L 21 时, 疗效虽然显著, 但部分患者出现恶心、呕吐、心率加快等毒性症状;给药速度为 140220mol99 h 21 ,血药浓度为 2540 mg99 L 21 时, 多数患者 出现毒性症状,除胃肠症状外, 还可出现期前收缩, 心率 120 次99 min 21 ,气急、惊厥,血药浓度25 mg99 L 21 为中毒浓度;给药 速度为 220330mol99 h 21 ,血药浓度为 4060 mg99 L 21 为绝对 中毒浓度,患者可出现中枢神经症状、惊厥, 致死性心律紊乱; 给药速度 330mol99 h 21 ,血药浓度为 60 mg99 L 21 时, 患者昏 迷,甚至死亡 8 。 剂量过大或静脉给药速度太快, 是导致氨茶碱血药浓度过 高引起中毒的最常见原因。影响氨茶碱代谢、清除的因素较 多,发生中毒的剂量在不同情况、不同的患者不尽一致, 个体差 异较大。老年人或心、肝、肾功能不良, 休克, 脱水, 酸碱失衡, 严重病毒感染,某些药物 (如大环内酯类药物等) , 均可使氨茶 碱的 t 1 /2 延长,即使剂量不大, 也可使血药浓度过高引起中毒。 气道阻塞未解除,气胸未作排气治疗, 诊断失误, 平喘药难以缓 解呼吸困难,误以为剂量不足, 盲目增加氨茶碱用药次数和剂 量,也易过量中毒。静脉推注氨茶碱引起猝死主要是由于剂量 过大,或静脉推注速度太快,血药浓度骤然升高, 引起严重心律 紊乱,或中枢性抽搐。 3. 2中毒临床表现和诊断 氨茶碱的轻度中毒症状, 主要有 恶心、呕吐、腹痛、失眠、焦虑不安, 学龄前期儿童常表现为睡眠 和行动异常。严重中毒症状,除消化道症状外, 有发热、精神失 常、谵妄、抽搐、脱水、昏迷、心律紊乱 (心动过速、频繁期前收 缩、心房纤颤等) 。发生中枢性抽搐者病死率高达 50%,其血药 浓度 40 mg99 L 21 ,可无先兆,也可在恶心、呕吐、头痛等一般毒 性症状之前发生。氨茶碱呈强碱性 ( pH值 9. 60) , 对心脏刺激 性大,原有心脏病或低氧者, 氨茶碱剂量过大或静脉给药速度 太快,易致心律紊乱。 诊断氨茶碱中毒应具有 5个条件: 有氨茶碱使用不当的 病史; 有氨茶碱中毒的症状; 这些症状不能用其他原因来 解释; 氨茶碱减量或停用后症状减轻甚至消失; 氨茶碱血 浓度升高达中毒浓度, 25 mg99 L 21 为中毒值。 3. 3预防轻度中毒较易处理, 预后好。严重中毒预后差, 较 难处理。重在预防。 3. 3. 1血药浓度监测 氨茶碱的有效与安全剂量范围较窄, 影响药动学的因素较多, 个体差异大, 要确定一个适合所有哮 喘患者的给药方案是一件困难的事情。氨茶碱血浓度监测是 预测疗效、判断中毒的可靠指标。氨茶碱血浓度在 10 20 mg99 L 21 为最佳治疗浓度,也有提出 1015 mg99 L 21 为最佳治疗 浓度。25 mg99 L 21 为中毒浓度,多数患者出现中毒症状, 血药 浓度愈高,中毒症状愈重 9 。 3. 3. 2临床经验用药氨茶碱血药浓度监测虽是指导合理用 药的理想方法,但需要一定的技术和设备条件, 费用较高, 难在 各级医院推广。在无条件进行氨茶碱浓度监测的医院, 可根据 临床积累的经验用药,结合患者年龄, 心、肝、肾功能, 以及联合 用药等影响因素,综合考虑,制定出安全的个体化给药方案, 以 下几点可供参考: 24 h安全剂量 中青年患者且无心、肝、肾功能不良,无酸 碱失衡,无并用降低氨茶碱清除率的药物, 24 h氨茶碱总剂量 以不超过 0. 75或 1. 00 g为宜;老年患者, 或有心、肝、肾功能不 良,或有酸碱失衡,或并用降低氨茶碱清除率的药物, 24 h总剂 量应减半,以不超过 0. 4或 0. 5 g为宜。 口服剂量 口服给药者不宜并用静脉给药。临床上普通 存在口服剂量偏小, 静脉给药剂量偏大, 口服和静脉给药并用 的倾向。每次 0. 2 g, tid,血药浓度大多在安全有效范围。氨茶 碱缓释制剂口服 12次99 d 21 ,可保持较稳定的有效血药浓度, 有利于控制夜间哮喘的发作。 静脉给药剂量 在口服的基础上用负荷剂量静脉给药容 易造成血药浓度过高中毒,是很危险的。氨茶碱静脉推注速度 太快,即使常规剂量 100300 mg, 也可使血药浓度骤然升高引 起中毒,是猝死的主要原因。临床上严禁推注过快, 需 15 min 注射完。稀释液宜用 50%葡萄糖注射液 (其他液体粘稠度低不 利于缓注) 2040 mL。为避免静注过快, 也有主张首剂负荷量 加入 100 mL液体中 30 min内匀速缓慢静脉滴注。 23 d内未用过氨茶碱的中青年人且无心、肝、肾功能 不良及其他氨茶碱清除率降低的因素, 首次负荷剂量为 5. 6 mg99 kg 21 (常用 0. 25 g) 。若在 23 d内用过氨茶碱,静脉推注 剂量不宜用负荷剂量, 用其半量即 2. 8 mg99 kg 21 (常用 0. 125 g) 。在首剂静注后用维持量 0. 5 mg99 kg 21 99 h 21 的速度静脉滴注 直至哮喘缓解。在首剂静注后 10 h内, 如需再次静脉推注, 只 能用维持量静脉推注。维持量按如下方法估算:快代谢型 (由 血药浓度监测确定)和中青年患者按 0. 9 mg99 kg 21 体重计算;慢 99 8 0 8 99 Herald of Medicine Vol124 No19 September 2005 08 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 代谢型和老年患者按 0. 7 mg99 kg 21 体重计算; 心、肝、肾功能不 良患者按 0. 5 mg99 kg 21 体重计算,此类患者只宜用 25 mg。 为更安全起见, 对已规律用过氨茶碱 (尤其是长效缓释 氨茶碱) ,老年或 (及)心、肝、肾功能不良的中青年患者,最好直 接用维持量静脉滴注; 无心、肝、肾功能不良的中青年患者, 按 0. 5 mg99 kg 21 99 h 21 的速度 24 h恒速静脉滴注;有心、肝、肾功能 不良或 (及)老年患者则以 0. 2 mg99 kg 21 99 h 21 的速度 24 h恒速 静脉滴注。 低血压、休克、心肌梗死者忌用氨茶碱, 1岁以内婴儿不 用或慎用。孕妇和哺乳妇女慎用。孕妇用氨茶碱后药物可透 过胎盘屏障进入胎儿体内致使中毒; 10% 15%的氨茶碱可通 过母亲的乳汁授予婴儿, 婴儿对药物代谢清除慢易积蓄中毒, 母亲在哺乳后服药可避开血药浓度高峰。有脱水、血容量不足 者静注氨茶碱易引起虚脱、休克,宜在血容量补足后用 10 。 3. 4治疗怀疑或确定氨茶碱中毒, 应立即停用。轻度中毒 反应停药后症状可减轻、逐渐消失, 严重中毒者应及时抢救。 口服过量在 4 h内应洗胃, 12 h内分次口服活性炭 140 g, 可增 加吸附,减少吸收入血, 也可用缓泻药加速排出。足量静脉补 液,可稀释过高的血药浓度, 加速排泄。中毒症状严重或血药 浓度过高 (慢性中毒 40 mg99 L 21 ,急性中毒 80 mg99 L 21 )应及 时进行血液透析,是降低血药浓度过高最有效的方法。输血也 有利于氨茶碱的清除。严密监测, 对症治疗也是重要措施。吸 氧、纠正低钾血症, 保护神经系统和心血管功能。有抽搐者可 适量用地西泮或苯妥英钠, 心律紊乱者应行心电监护, 并针对 心律紊乱类型作相应处理。 参考文献 1 徐叔云. 临床药理学M . 第 2版. 北京:人民卫生出版社, 2003. 279 - 281. 2 孙定人,张石革, 梁之江. 国家临床新药集 M . 北京: 中国医药 科技出版社, 2001. 367 - 368. 3 Veru R, Geoffrey B. Receptors for purines and pyrindines J . 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