从基础到临床ppt课件

从基础到临床 2014年Banting奖的启示 1 前言 2014年的ADA于6月在美国旧金山召开加拿大多伦多大学的DanielDrucker教授由于在肠道激素研究领域的突出成就而被授予了今年的Banting大奖 当我怀着忐忑而沮丧的心情进入胰高血糖素研究组时 谁能料到 这个基因将产生比任何其他基因数量更多的治疗药物呢 DanielDrucker 2 今年Banting奖的主要话题 GLP 1RA对胰腺 细胞的作用 GLP 1RA对心血管的作用 DPP 4i对GLP 1和GIP的作用 GLP 1RA对中枢和肠道的作用 GLP 2对短肠综合症的作用 GLP 1RA对胰腺 细胞的作用 GLP 1RA对心血管的作用 3 目录 4 2008年Banting奖 糖尿病发病机制从 三英会 到 八重奏 RalphA DeFronzo DefronzoRA Diabetes 2009Apr 58 4 773 95 肠促胰素分泌减少 中枢对葡萄糖摄取的抑制反应降低 脂解作用增加 肾脏葡萄糖重吸收增加 胰高糖素生成增加 高血糖 肝糖输出增加 胰岛素分泌减少 葡萄糖摄取减少 5 GLP 1具有多重生理作用 baggioLL etal Gastroenterology 2007 132 6 2131 57 6 GLP 1和 细胞 远不止简单的促进胰岛素分泌 LiY etal JBiolchen 2003Jan3 278 1 471 478 短暂的注射GLP 1RA可以改善STZ 诱导小鼠的葡萄糖内稳态 STZ 链脲佐菌素 天 STZ 7 GLP 1和 细胞 减少小鼠的 细胞凋亡 Ex 4 Exendin 4STZ 链脲佐菌素 LiY etal JBiolchen 2003Jan3 278 1 471 478 8 GLP 1和 细胞 内源性GLP 1受体信号缺失会影响 细胞的存活 STZ 链脲佐菌素 LiY etal JBiolchen 2003Jan3 278 1 471 478 P 0 05 GLP 1R STZ GLP 1R STZ 9 GLP 1增加啮齿类动物的胰腺重量 机制探讨 KoehlerJ Drucker D J 未发表 10 GLP 1增加啮齿类动物的胰腺重量 增加蛋白质合成 KoehlerJ Drucker D J 未发表 11 小鼠胰腺中哪一种蛋白质会被GLP 1R信号选择性调节 C57BL6雄性小鼠经过Ex 4或生理盐水治疗1周 KoehlerJ Drucker D J 未发表 通过质谱分析法 较多胰腺特异性蛋白会受到Exendin 4的影响 要么增加 要么减少 要么没有明显改变 12 GLP 1促胰岛素分泌具有葡萄糖浓度依赖性的特点 Naucketal Diabetologia1993 36 741 4 均数 标准差 n 10 p 0 05 2型糖尿病患者 n 10 输注 输注 输注 13 GLP 1葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制 HenquinJ Diabetes49 1751 1760 2000 14 利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1 6 Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 15 利拉鲁肽降糖达标同时低血糖事件非常少 LEAD1 6荟萃分析 不同HbA1C水平时的低血糖发生率低 Goughetal Diabetes2010 59 Suppl 1 A208 9 764 P 16 小结 Incretin对于糖尿病的发生发展至关重要基础研究证实 GLP 1可以减少 细胞的凋亡并增加胰腺中的蛋白质合成GLP 1增加胰岛素分泌具有葡萄糖浓度依赖性一天一次注射人GLP 1类似物利拉鲁肽 可以显著降低T2DM患者的HbA1c 低血糖事件少 17 目录 18 GLP 1降低内皮细胞的氧化应激反应 显著降低NADPH氧化酶gp91phox与p22phox亚基mRNA的表达 ShirakiA etal Atherosclerosis 2012 221 375 382 37 5 CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞 分析利拉鲁肽对TNF 引起内皮细胞损伤的作用 P 0 05 19 GLP 1降低内皮细胞的氧化应激反应 减少氧自由基的产生 ShirakiA etal Atherosclerosis 2012 221 375 382 37 5 CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞 分析利拉鲁肽对TNF 引起内皮细胞损伤的作用 P 0 05 P 0 01 20 GLP 1降低内皮细胞的氧化应激反应 增加超氧化物歧化酶2 过氧化氢酶的水平 ShirakiA etal Atherosclerosis 2012 221 375 382 37 5 CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞 分析利拉鲁肽对TNF 引起内皮细胞损伤的作用 超氧化物歧化酶2 P 0 05vs对照组 21 GLP 1减少细胞凋亡 抑制PTX3的表达 ShirakiA etal Atherosclerosis 2012 221 375 382 37 5 CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞 分析利拉鲁肽对TNF 引起内皮细胞损伤的作用 P 0 05PTX3 五聚环蛋白3 心脏疾病相关的生物标志物 调亡细胞 PTX3mRNA表达水平 TNF TNF 利拉鲁肽30nM TNF 利拉鲁肽3nM TNF TNF TNF 利拉鲁肽30nM 对照组 22 GLP 1保护内皮细胞可能的作用机制 ShirakiA etal Atherosclerosis 2012 221 375 382 利拉鲁肽通过直接改善肿瘤坏死因子 引起的氧化应激 实现对内皮细胞的保护 23 GLP 1RA利拉鲁肽可以增加MI小鼠的存活率 使用利拉鲁肽治疗7天诱导心血管保护基因的表达减少梗死面积和心脏破裂相比安慰剂 改善生存率 80 vs40 p 0 0001 天数 Noyan AshrafMH etal Diabetes 2009Apr 58 4 975 83 非糖尿病小鼠 P 0 002 24 GLP 1对心脏的作用 直接vs间接 UssherJR DruckerDJ EndocrRev 2012Apr 33 2 187 215 25 心脏的GLP 1受体主要分布于正常血压或高血压小鼠的心房 AT 心房VN 心室 DruckerDJ etal NatMed 2013May 19 5 567 75 GLP 1RA是如何保护心脏的呢 26 心肌细胞GLP 1受体缺失并不会影响心肌梗塞后的心血管结局 LAD 冠状动脉左前降支 LV 左心室 MI 心肌梗塞 LVID 左室內径 Ussher JR etal Molecularmetabolism 2014 3 507 517 5周恢复 4周 27 利拉鲁肽通过间接机制改善Glp1rCM 小鼠心肌梗塞后的生存率 S 生理盐水L 利拉鲁肽LV 左心室LAD 冠状动脉左前降支 Ussher JR etal Molecularmetabolism 2014 3 507 517 28 GLP 1RA对心脏潜在的间接作用 胰腺 肠道 肾脏 免疫细胞 胰岛素胰高血糖素 甘油三酯 心肌代谢 尿钠排泄血容量 下丘脑 脑干 食欲体重 交感神经 脂肪组织 脂解作用 炎症因子 健康心脏 葡萄糖利用冠脉血流 缺血性心脏 葡萄糖利用冠脉血流脂肪酸利用左室射血分数梗塞面积心肌挽救指数 心力衰竭 葡萄糖利用冠脉血流左室射血分数心肌耗氧量 DruckerDJ etal CircRes 2014May23 114 11 1788 803 29 利拉鲁肽相较传统降糖药物降低体重可达2 8kg Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 30 Zinmanetal Diabetes2010 59 Suppl 1 A495 1894 P BMI和腰围是预测心血管疾病非常重要的独立指标基线BMI和腰围数值较大患者使用利拉鲁肽治疗后可得到最大程度降低 利拉鲁肽可以有效减少BMI和腰围 31 利拉鲁肽可有效降低2型糖尿病患者的收缩压 p 0 05 p 0 001 p 0 0001vs 基线Colagiurietal Diabetes2008 57 Suppl 1 A16 LEAD 1 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 32 利拉鲁肽可改善2型糖尿病患者的血脂谱 Plutzkyetal Diabetologia2009 52 Suppl 1 S299 LEAD1 6 荟萃分析 p 0 05 p 0 01 p 0 0001vs基线数据用平均数 95 可信区间表示 0 38 33 利拉鲁肽可改善T2DM心血管风险生物标志物的水平 p 0 001 p 0 001 1 Plutzkyetal Diabetologia2009 52 Suppl 1 S299 2 Plutzkyetal Circulation2009 120 S397 Abstract818 p 0 001 与基线相比的变化 利拉鲁肽1 8mg每日一次治疗26周与基线相比的变化 BNP 脑利钠肽 hsCRP 高敏C反应蛋白 PAI 1 纤溶酶原激活物抑制剂 1 LEAD1 6 荟萃分析 34 利拉鲁肽可改善T2DM患者颈动脉中层厚度 1 19 1 04 0 94 p 0 01vsbaseline p 0 01vs4month 颈动脉中层厚度 mm RizzoM etal CardiovascDiabetol 2014Feb22 13 1 49 T2DM患者经过利拉鲁肽治疗8个月 可以明显改善颈动脉中层厚度 35 LEADER 研究将进一步提供利拉鲁肽心血管安全性的数据 IIIb期多中心 国际 随机 双盲 安慰剂对照的长期随访的临床研究9340例随机化的受试者分布在32个国家的410个LEADER 研究中心 AmHeartJ 2013 166 823 830 e5 利拉鲁肽在糖尿病患者中的效应和作用 心血管终点的评估 LEADER 中国7个研究中心 92例患者FPFV2012 2 1LPLV2016 1 19 36 小结 利拉鲁肽通过直接改善肿瘤坏死因子 引起的氧化应激 实现对内皮细胞的保护GLP 1RA可以通过多条间接机制保护心肌细胞功能临床研究显示 利拉鲁肽可以降低T2DM患者的体重 缩小腰围 减低收缩压 改善血脂谱 并改善心血管风险生物标志物的水平 从而对心血管产生保护作用最新研究证实 利拉鲁肽短期治疗可以明显改善T2DM患者的颈动脉中层厚度目前尚无利拉鲁肽对T2DM患者的心血管安全性的直接证据 期待LEADER 研究为我们带来利拉鲁肽对心血管作用的新数据 37 目录 38 对GLP 1RA的期待和展望 GLP 1对肥胖的作用 GLP 1对糖尿病前期的作用 GLP 1对T1DM的作用 GLP 1对于T1DM和T2DM儿童的适应症 GLP 1对于神经保护和神经退行性病变的作用 GLP 1是否存在治疗炎性疾病 牛皮藓 关节炎 炎性肠病或者其他疾病的可能性 39 对GLP 1RA的期待和展望 GLP 1和脂肪肝 治疗潜力和作用机制 心血管方面的适应症和作用机制 GLP 1 氧化应激和微血管病变 GLP 1和糖尿病神经 肾脏并发症的减少 联合激动剂 三联激动剂 胰岛素联合 GLP 1治疗的安全性 炎症 肿瘤 心血管安全性 严密的基础研究和临床研究将会阐明前进的方向并