专题讲座DLBCL诊疗规范ppt课件.ppt

淋巴瘤规范诊疗 1 1 全国淋巴瘤流行病学调查结果 1 2008年5月 2011年1月2 全国共86家医3 收集淋巴瘤病理资料34173例 2 2 NHL B亚型分类数量比例图 3 3 标本部位统计 4 4 综合医院淋巴瘤检出科室统计 5 5 如何认识规范化诊断与治疗 为什么要规范化 循证医学的要求现实医疗环境的要求一线治疗的要求指南的特点 发展性阶段性地域性 6 6 如何学习规范化诊断与治疗 规范化诊断是基础病理诊断临床分期预后因子危险因素分层治疗是途经如何分层 如何选择 一线与二线全身与局部 7 7 病理诊断要点 初次诊断推荐切除或部分切取活检有足够的组织满足病理诊断的需要初次诊断不宜单纯依靠细针穿刺 FNA 可用于确定是否复发鉴别转移癌提供新鲜组织行流式细胞学和FISH检测推荐进行多点粗针活检 NCCNPracticeGuidelinesinOncology v 2 2006 8 8 规范化诊断的依据 WHO分类及特点每一类型为独立疾病发病机制 临床特征 发病形式不同具有不同的肿瘤细胞起源病理诊断要点免疫表型 流式细胞术 分子及细胞遗传学检查FISH PCR Lymphochip 合理的取材高质量的切片有经验具有批评眼光的病理学家充满合作愿望不轻信的临床医师 Lenner 9 9 HighGradeB CellNHL 全面的 整合的血液病理检测服务 M形态 C遗传 M分子 金域检验全面整合检测信息GPS综合诊断报告结合临床专家意见 最终诊断 开始治疗 血液科医生 标本收集 病理咨询 GPS报告 I免疫 GPS GeneticPathologySolution 遗传病理学解决方案G Genetic Cytogenetic Molecular P Pathology Morphology Immunophenotype S Solution PersonalizedDiagnostics 血液淋巴造血肿瘤个性化诊断服务流程 恶性淋巴瘤是异质性的 ILSG 总体生存率诊断组 对数秩检验p 0 001 年 12 12 WHO REAL淋巴瘤分类 Kiel分类法WorkingFormulation分类法 REAL分类法 低度淋巴瘤 淋巴细胞性淋巴浆细胞样 中心细胞性 中心母细胞性 滤泡性 小 小淋巴细胞性 A 边缘区滤泡性小裂细胞性 B 滤泡性混合型 C 淋巴细胞性淋巴浆细胞样 滤泡中心 滤泡性 小淋巴瘤和混合型淋巴瘤 中度淋巴瘤 中心细胞性 中心母细胞性 滤泡性 大 中心细胞性中心细胞性 中心母细胞性 弥漫 滤泡性大淋巴瘤 D 弥漫小裂细胞性 E 弥漫混合型 F 滤泡中心 大 套细胞滤泡中心 弥漫 小 弥漫大细胞型 G 高度淋巴瘤 免疫母细胞性中心母细胞性淋巴母细胞性 免疫母细胞性 大细胞 H 淋巴母细胞性 曲核细胞性和非曲核细胞性 I 淋巴母细胞性 非裂细胞性小淋巴瘤 J 弥漫大B细胞B前体大B细胞淋巴瘤 白血病 WorkingFormulation分类法 国际工作分类法 REAL分类法 REAL校订版欧美淋巴瘤分类法 非霍奇金氏淋巴瘤 分类 13 13 B细胞肿瘤WHO分类 慢性淋巴细胞性白血病 小淋巴细胞性淋巴瘤B 幼淋巴细胞性白血病脾B细胞边缘区淋巴瘤毛细胞性白血病脾B细胞淋巴瘤 白血病 不能分类淋巴浆细胞性淋巴瘤重链病浆细胞骨髓瘤骨的孤立性浆细胞瘤骨外浆细胞瘤 MALT淋巴瘤淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤Burkitt淋巴瘤B细胞淋巴瘤 不能分类 介于DLBCL和BL之间中间特点B细胞淋巴瘤 不能分类 介于DLBCL和BL之间中间特点 前体B细胞肿瘤前体B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 成熟B细胞肿瘤 14 14 弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 15 15 弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 最常见的成人NHL 占所有NHL的30 40 发病率无明显地域差异中位发病年龄50 60岁结外器官受侵占40 病程为侵袭性 约50 可治愈 16 16 弥漫大细胞淋巴瘤 WHO分类 形态学不同 免疫母细胞型 富于T细胞型 浆母细胞型 纵隔淋巴瘤 血管内淋巴瘤 原发渗出性淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤亚型 中心母细胞型 间变细胞型 弥漫大B细胞淋巴瘤 17 17 DLBCL的异质性和复杂性 WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加 ArlieHouse Virginia 2007年3月 18 18 介于Burkitt和DLBCL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 部分老年病例很以区分Burkitt或DLBCL暂时的类型而不是独立的疾病形态学处于二者之间的中间状态Ki 67 95 CD10 Bcl 6 Bcl 2 Myc易位中大细胞混合 核增殖指数高WHO V3中 不典型Burkitt Burkitt样淋巴瘤 不应轻易做出这种诊断 多归为DLBCL WHO2008 V4 19 19 介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 指纵隔大B和结节硬化型HL二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遗传学特征 B细胞表面抗原丢失 细胞因子JAK STAT通路活化 表达CD30和TRAF1 NF B活化 Tyrosin通路异常活化这类交界性淋巴瘤也称为 灰区淋巴瘤 WHO2008 V4 20 20 PrimarymediastinallargeB celllymphoma 21 患者 女 21岁 患者因 咳嗽3周 发现颈部包块1周 于4 30入院 既往体健 入院体检 生命体征平稳 神清 精神可 全身皮肤无瘀点瘀斑 颈部肿胀 左颈部可及一3 3cm大小的包块 固定 局部无疼痛 余无殊 辅助检查 血常规 白细胞6 7 10 9 L 中性粒细胞65 5 血红蛋白135g L 血小板387 10 9 L 生化 乳酸脱氢酶 788单位 L 甲状腺功能 正常 病例1 22 颈部B超 1 甲状腺后方肿块 纵膈来源 气管被包绕受压 2 双侧颈部多发不均质团块 颈部肌层结构破坏 3 心包积液 浅表淋巴结B超 左侧大者约2 0 1 8 1 5cm 右侧大者约2 6 1 3 0 8cm 双侧腋下 腹股沟区未见明显肿大淋巴结 上腹部B超 肝脾正常 骨穿以及骨髓活检未见异常 入院完善检查 23 纵隔CT 24 患者于5 4行右侧颈部淋巴结活检 25 病理 病理 符合弥漫大B细胞淋巴瘤 激活细胞型 免疫组化结果 CK MPO Syn PLAP CD20 CD79 CD3 CD45Ro CD30 ALK TdT CD5 CD10 Bcl 6 Mum 1部分 Ki 67 80 90 26 PrimarymediastinallargeB celllymphoma 27 患者于5 13日RCHOP化疗 具体为美罗华0 6d0 表柔比星80mgd1 地塞米松10mgd1 d5 异环磷酰胺2 0gd1 3 长春地辛4mgd1 化疗后肿块及淋巴结缩小不明显 仍有压迫症状 患者于6 6日行万珂 RCHOP化疗 近日复查淋巴结较前变化不大 28 IntravascularlargeB celllymphoma 29 CD20 30 DiffuselargeB celllymphoma PrimarylargeB celllymphomaofbone4 5 ofallextranodalB celllymphomasOccursinallagesandgenerallyoccursinlongbonesbutmayseeninpelvisandspinePresentsaspain masseffectsorfracturesCD19 CD20 withcommonlyBCL 6andCD10BCL 2isgenerallynotrearrangedUsuallywithfavorableprognosis 31 患者 女 46岁 因 左胫骨下段酸痛3月 加重1月 于09年12月31日收入院 神清 皮肤巩膜无黄染 浅表淋巴结未及 心肺听诊无殊 腹平软 无压痛 左胫骨下段内侧可见皮肤红肿 压痛 皮温稍高 未见浅静脉扩张 左踝关节活动可 未见感觉障碍 辅助检查 生化 a 羟丁酸脱氢酶351U L 乳酸脱氢酶498U L 血常规 白细胞5 7 10 9 L 血红蛋白105g L 血小板134 10 9 L 血 2 微球蛋白2635 g L 病例2 32 入院完善检查 浅表淋巴结B超 双侧腋下均可见数枚低回声结节 较大者位于右侧 约1 7 0 8cm 双侧腹股沟区均可见数枚低回声结节分布 较大者位于右侧 约1 4 0 7cm 双侧颈部未见明显肿大淋巴结 上腹部B超 脾脏厚4 7cm骨穿及骨髓活检未见异常 左侧踝关节CT 提示左侧胫骨及腓骨下段 距骨及骰骨多发骨质吸收破坏伴周围软组织肿胀 后查右侧发现同样有病变 33 右侧踝关节磁共振 34 于1月5日行左踝肿块活检 35 病理 左胫骨下端 踝部胫后骨及软组织 弥漫性大B细胞淋巴瘤 活化细胞型 免疫组化结果 CD20 CD79 CD3 CD45Ro CyclinD1 CD5 CD15 CD68组织细胞 MPO Ki67 90 100 Bcl 6部分 CD10少许 Mum 1 Bcl 2 36 患者第一次予以RCHOP方案 在静滴美罗华时出现过敏性休克 遂停用 随后予以4次ECOPH方案 效果不佳 肿块无明显改变末次予以Hyper CVAD 化疗后出现严重感染 肿块缩小不明显 37 DiffuselargeB celllymphoma DiffuselargeB celllymphomaoftheCNSOccursprimarilyinCNSwithintercerebralandintraocularareasDiagnosiscanbecomplicatedbysteroiduseTumorcellsgrowincuffsaroundvesselsinanangiocentricpatternB cellphenotypewithfrequencyofMUM 1Prognosisispoor 38 DiffuselargeB celllymphoma PrimarycutaneouslargeB celllymphoma legtypeAggressivecutaneouslargeB celllymphomausuallyoccursintheleg 72 Occursatadvancedage 76years StrongBCL 2positive noBCL 2rearrangement MUM 1positiveandFOXP1positive 39 DiffuselargeB celllymphoma DiffuselargeB celllymphomaspecifiedbyhistologyorphenotype genotype T cell histiocyte richB celllymphomaALK largeB celllymphomaDenovoCD5 largeB celllymphoma 40 DiffuselargeB celllymphoma T cell histiocyte richB celllymphomaWithabundantT cellandhistiocytic hostinflammatoryreaction 10 largeB lymphomacellsRelativelyyoungerpopulation 46year withhigherincidenceofBsymptomsandlaterstageofpresentationGeneexpressionshows hostresponse profileAggressiveclinicalcourse 41 ClinicalHistory Thepatientisa35year oldmalewithnon knownhistoryofHIVinfection presentedwithaleftsinonasalmass Abiopsywasperformedatareferringhospitalandadiagnosisof poorlydifferentiatedneuroendocrinecarcinoma wasmadebyanexpertinheadandneckpathology ThebiopsywassenttoCityofHopeNationalMedicalCenterforconsultation 42 DLBCL的诊断进步 Lymphochip ABC GCB或III型免疫组化 CD10 BCL6和MUM1GCB5Y OS60 NON GCB5Y OS35 P 0 00140 60 DLBCL的Bcl 2过表达示预后不良Bcl 6是DLBCL较好的预后因子P53 Ki 67有一定的预后意义 2006ASCONo 7514N MounierFeugieretal JClinOncol2005 43 43 国际预后指数 IPI 因素 不良指标 年龄 60岁 体力状态评分 2 LDH 正常 结外受累部位 2 分期 III IV 危险度分组 存在的危险因素的数目 5年DFS 5年OS 低 0 1 70 73 低 中 2 50 51 高 中 3 49 43 高 4 5 40 26 TheInternationalNon Hodgkin sLymphomaPrognosticFactorsProject NEnglJMed 1993 329 987 994 因素 不良指标 体力状态评分 2 LDH 正常 分期 III IV 危险度分组 存在的危险因素的数目 5年OS年龄 60 5年OS年龄 60 低 0 56 83 低 中 1 44 69 高 中 2 37 46 高 3 21 32 经年龄校正的 44 44 预后欠佳 IPI 1或伴大包块 13 DLBCL患者的分层治疗 年轻 60岁 老年 60岁 45 45 IPI 0 6xR CHOP 低风险 8R 6 8CHOP21 14 高风险 试验性密集治疗 临床试验 8R 6 8CHOP21 14 60岁 60岁 60岁 R CHOP或姑息 80岁伴并发疾病 DLBCL一线治疗路径 46 46 R 化疗 65岁 CR PR SD PD 65岁 试验性治疗 姑息治疗 不适合 难治和首次复发者治疗路径 47 47 ESMO指南 治疗应根据年龄 aaIPI和剂量强化方案的可行性来制定治疗方案 48 48 年轻低危和低中危患者 对于CD20阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤患者 目前的标准治疗方案为6 8疗程周期为21天的CHOP化疗方案 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 泼尼松 联合6 8疗程美罗华 弥漫大B细胞淋巴瘤 ESMO诊断 治疗和随访临床实践指南 49 49 年轻高危和中高危患者 目前尚无足够有效的标准治疗方案 因此 尤其应对此类患者人群进行相关临床试验 目前最常用的方案为6 8疗程周期为21天的CHOP化疗联合8疗程美罗华 治疗 弥漫大B细胞淋巴瘤 ESMO诊断 治疗和随访临床实践指南 50 50 弥漫大B细胞淋巴瘤 ESMO诊断 治疗和随访临床实践指南 60 80岁的患者 目前的标准治疗方案为8疗程CHOP方案化疗联合8疗程 21天为1疗程 每个疗程用药1次 的美罗华 治疗 如果R CHOP疗程为14天 那么6疗程的CHOP联合8疗程的美罗华 就足够了 51 51 对于80岁以上的患者 R CHOP常用于行为状态良好的患者 少量研究显示美罗华 联合小剂量化疗可在部分老年患者中诱导疾病缓解和延长生存期 弥漫大B细胞淋巴瘤 ESMO诊断 治疗和随访临床实践指南 52 52 Lowrisk 4 6cyclesCHOP 6xRituximabIntermediate 6cyclesCHOP14 21 8xRituxmabHigh 8cyclesCHOP14 21 8xRituxmab ESMO推荐治疗方案 53 53 RCHOP一线治疗DLBCL证据 GELA Mint ECOG CALGB HOVON RICOVER60R CHOP 21是具有1类证据的推荐方案R CHOP 14是3类证据的推荐方案无不良预后因素I期患者 可选择3周期RCHOP 21 放疗肿瘤直径大于5 10cm可放疗IPI预后指数更适合于低危和中高危患者 54 54 2010ASH会议报道 Gela试验 严重不良事件 42 vs15 红细胞输注51 vs7 血小板输注13 vs1 发生发热性中性粒细胞减少39 vs9 结论 8x美罗华 CHOP非常有效 安全性 疗效 8x美罗华 ACVBPvs 8x美罗华 CHOP 完全缓解率 82 7 vs 80 3 p 0 563 年EFS 80 9 vs 66 7 p 0 0035HR0 5593 年PFS 86 8 vs 73 4 p 0 0015HR0 4823年OS 92 2 vs 83 8 p 0 0071HR0 439 研究LNH03 2B aalPl1 55 55 2010ASH会议报道 Mint试验 6 年EFS 74 0 vs55 7 p 0 00016 年PFS 79 9 vs63 8 p 0 00016 年OS 89 8 vs80 0 p 0 0001 两组能够区分 IPI 0预后良好IPI1 巨块预后欠佳 疗效 Mint试验 6年随访 aaIPI0及1 巨块 56 56 小结 DLBCL是一种可治愈的淋巴瘤临床疗效 R CHOPCR率 70 50 左右病人可能根治我们注意到的治疗中还存在的问题 还有很多DLBCL淋巴瘤患者未能到血液科或肿瘤科得到规范治疗患者不能及时入院治疗 R CHOP21治疗周期经常被拖长到21天以上治疗疗程数对于疗效有显著差异 但部分患者未能完成8R 6CHOP方案的足够疗程的治疗 57 57 FL基本特点 常见类型22 35 有地域差异中位年龄60岁淋巴结发病为主I II期30 BM受侵40 70 常见I级 II级和IIIa级 现假定为单一临床类型较少见IIIb级 中心母细胞成片 为DLBCL的变异型2 3患者有t 14 18 即BCL 2过表达自然病程7 10年可发生组织类型转变 58 FL的亚型与变异型 儿童FL原发肠道FL原发皮肤FL原位 滤泡内 FLWHO分类中称为 滤泡内肿瘤形成 为FL的早期事件约一半患者存在局限部位的FL证据但其中50 的患者不进展为典型的FL难在将真正原位FL与被FL累及的淋巴结区分 WHO2008 V4 59 Montoto Setal 2007 JClinOncol25 2426 2433 FL的组织学转化 10年内40 患者以每年3 的速度向DLBCL转化LDH升高病灶不成比例增大新的结外病灶和B症状PET提示病灶摄取比基线水平增加 60 FL的临床预后因子与治疗指征 GELF高瘤负荷标准受累区 3瘤块直径 5cmB症状脾大胸腹腔积液白细胞和 或血小板低骨髓受侵 FLIPI年龄 60岁AnnArbor分期III IV期血红蛋白水平1 5N受累淋巴结区数 5 NCCN治疗指征入选临床试验患者希望治疗3 6个月持续PD高瘤负荷 61 美罗华联合化疗一线治疗有生存获益 1 MarcusR etal JClinOncol2008 26 4579 4586 2 HiddemannW etal Blood2005 106 3725 3732 3 BuskeC etal Blood2008 112 Abstract2599 4 HeroldM etal JClinOncol2007 25 1986 1992 5 HeroldM etal AnnOncol2008 19 Suppl4 Abstract329 6 SallesG etal Blood2008 112 4824 4831 能否提高总生存 缓解时间随复发次数的增加变短 62 Tan Horning HematolOncolClinNAm22 2008 863 882 美国FL一线治疗现状 63 是否有必要给予维持治疗 1 HainsworthJD etal JCO2002 20 4261 4267 2 GhielminiM etal Blood2004 103 4416 4423 3 HainsworthJD etal JCO2005 23 1088 1095 4 HochsterHS etal JCO2009 27 1607 1614 5 vanOersMHJ etal JCO2010 28 2853 2858 6 Forstpointner etal Blood2006 108 4003 4008 M E Ghielmini2009ASCOJClinOncol27vanOersM etal Blood2008 112 Abstract836 提高CRR和PFS延长至下次治疗时间延长总生存 64 维持治疗可延长复发FL的PFS 维持组中位PFS3 7年 观察组中位PFS1 3年 0 1 2 3 4 5 6 7 8 HR 0 55p 0 0001 years 0 20 40 60 80 100 PFS增加 2 4years PFS vanOersMHJ etal JClinOncol2010 ePubaheadofprint 65 风险患者数 维持74 3 观察64 7 0 1 2 3 4 5 6 7 8 HR 0 70p 0 07 5years 100806040200 vanOersMHJ etal JClinOncol2010 ePubaheadofprint 维持治疗可延长复发FL的OS years 66 EORTC20981结果与结论 6年PFS在所有患者或亚组中 CHOP后 R CHOP后 CR和PR后 呈现持续优越性RCHOP诱导后R维持治疗延长PFS 44月VS16月 和5Y OS 74 VS65 维持组3 4级中性粒细胞减少11 5 感染率9 7 观察组6 0 2 4 p 0 01只有4例因感染退组无治疗相关死亡接受化疗或利妥昔单抗联合化疗后的复发患者经化疗单用或利妥昔单抗单药一线治疗后的患者 vanOersMHJ etal JClinOncol2010 ePubaheadofprint 67 Chemo 8xR R 维持 Chemo 美罗华诱导和维持治疗提供了治愈可能 PFS 5 6yrs 2 8yrs 5 6yrs 5yrs 7 9yrs PFS 3yrs 2yrs Chemo Chemo 8xR Chemo R 维持 8xR R 维持 Chemo 初治 复发 68 ImprovingpatientsurvivalinFL BeforeMabThera MabTheramaintenance MabTherapluschemo Cumulative surviving Time years 0 4 8 12 16 20 24 0 20 40 60 80 100 Note Conceptualillustration Nextsteps 69 CLL SLL特点与治疗选择 同一疾病不同的发病形式及阶段Rai分期0 IV和Binet分期ABC 期SLL按同期FL治疗原则 IV期SLL按CLL治疗原则CLL0 II期视治疗指征决定CLLIII IV期即予一线治疗 临床治疗指征适合临床试验血细胞减少血小板计数进行性下降反复感染出现症状器官功能受损高瘤负荷疾病进展患者意愿组织学转化年龄 70岁 70 单克隆B淋巴细胞增多症 2008WHO新分类提出MBLCD5 单克隆B细胞可见于CLL的亲属及3 40岁的健康人群循环血单克隆B淋巴细胞 4000 l 5000 淋巴结 1 5cm无贫血和血小板减少62 80岁的人群中约5 表现为正常白细胞数6 7年后每年约1 的患者可能进展为需要治疗的CLL倾向于预后良好的分子改变 del13q IgVH突变 目前无明确指标能鉴别MBL和CLL或判断哪些可发展为CLL Rawstrometal NEJM2008 359 575 583 71 CLL SLL的治疗变化 年龄 70岁或年龄 70岁但无合并症者可化疗无del17pCLL年龄 70岁患者CVP R缓解 3年的复发难治患者推荐重复一线治疗方案del17p细胞 20 的CLL一线治疗新增苯达莫斯汀单药复发难治新增ofatumumab单药和苯达莫斯汀单药复发难治且缓解期 2年的 70岁患者新增HDMP 大剂量甲泼尼龙 利妥昔单抗新增ofatumumab单药新增苯达莫斯汀 利妥昔单抗 72 边缘带及粘膜相关淋巴瘤 三种亚型 MALTSMZLNMZL与慢性感染和自身免疫性疾病有关胃肠道多见 其次为眼 皮肤 肺 唾液腺和甲状腺85 90 胃MALT淋巴瘤与HP幽门感染有关出现