丙肝治疗ppt课件.ppt

丙肝的治疗策略 RGT 学习目标 为什么要做个体化治疗 早期预测的重要性RGT原则的概念了解基因1 4型延长疗程的临床研究了解基因2 3型延长疗程的临床研究了解RGT的线路图 病例1 患者男性48岁 半年前体检发现丙肝 基因1型 未做肝活检 于1个月前开始派罗欣联合利巴韦林的联合治疗 治疗前检查ALT为120IU L HCVRNA定量为3 106拷贝 毫升 现检查肝功能降至78IU L HCVRNA定量为5 105拷贝 毫升 问题1 现该患者再次就诊 应如何与患者沟通 派罗欣治疗无效 建议停药产生了干扰素抗体 建议停药一段时间 然后再行治疗只是没有达到快速病毒学应答 不能说明无效 继续派罗欣治疗 并在治疗3个月时复查换用其他干扰素 慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义 StraderD etal Hepatology2004 39 1147 FarciP etal PNAS2002 99 3081 基线 治疗过程 HCVRNA阴性 HCVRNA水平 检测限 疗程结束 随访 随访结束 突破 治疗期间HCVRNA由阴转阳 复发 疗程结束时HCVRNA为阴性 随访结束时转为阳性 SVR 随访结束时HCVRNA为阴性 EOT 疗程结束时HCVRNA为阴性 治疗应答的定义 RVR 快速病毒学应答 EVR 早期病毒学应答 丙肝治疗的病毒学应答模式 HCVRNA IU mL ETR SVR 72 4 48 Weeks 0 12 HCVRNA低于检测限 50IU mL 0 2log10 24 个体化治疗的重要意义 固定疗程并非适合所有患者 低于检测限 logHCVRNA Time 复发 SVR 0 1 2 3 4 5 6 7 转阴时间 转阴时间 治疗过程中病毒清除速率越快 HCVRNA阴性状态下的药物暴露时间也就越长 最终的SVR率就越高 治疗时间 4周 12周 48周 72周 AntonioCraxiEASL2007 治疗过程中疗效监测的重要意义 SVR是我们追求治疗目标早期应答模式可以预测SVR固定疗程是导致复发的可能原因之一根据不同应答模式采用不同的疗程以提高SVR率 ResponseGuidedTherapy 应答指导的治疗 RGT 策略 病例2 患者女性 32岁 91年因剖腹产过程中大出血时输血感染丙肝 治疗前病毒载量为3 107拷贝 毫升 基因分型为1型 接受派罗欣4周治疗后病毒载量未2 106 当接受派罗欣治疗3个月后转阴 患者再次复诊就下一步治疗征求医生的意见 患者男性 27岁 有吸毒史 半年前因感觉疲劳到医院进行检查确诊丙肝 由于医院的条件有限 医院无法做丙肝病毒定量以及基因分型 接受派罗欣治疗4周后 PCR检测持续阴性 问题2 接下来以上两个患者该如何治疗 继续治疗至24周即可停药继续治疗至36周继续治疗至48周再停药现在就可以停药 基因1型RVR或cEVR患者的RGT策略 12周HCVRNA转阴 RVR和cEVR 是48周获得SVR最基本的预测因子 MarcellinPetal Hepatology 2007 46 820A Abstract1308 90 569 16 240 569 42 RVR4周时HCVRNA cEVR无RVR 12周时HCVRNA为 SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 cEVR 87 90 100 台湾研究 中国患者的优化疗程 在基线 第4周 第12周 治疗结束和随访24周各个时间点检测HCVRNA水平 75kg的患者1200mg 天 治疗时间 周 0 48 24 12 派罗欣180 g 利巴韦林 随访 随访 派罗欣180 g 利巴韦林 12 n 308 基因1型 初治 台湾患者 4 随机分组 LiuCH etal ClinInfectDis 2008 47 10 1260 9 72 多中心 开放 随机分组 2组平行的临床试验 2006 6 2008 3 5家台湾研究中心参与 93 5 288 308 为基因1b型患者 所有基因1型中国患者都应该至少维持治疗48周 39 44 0 20 40 60 80 100 RVR 未获得RVR LiuCH etal ClinInfectDis 2008 47 10 1260 9 24周治疗组 48周治疗组 98 20 76 16 P 0 001 P 0 01 未获得RVR 但获得cVER P 0 02 病例3 患者男性 3年前确诊丙肝 3个月前开始进行派罗欣治疗 治疗前病毒载量为5 107拷贝 毫升 一周前复查病毒载量为3 104拷贝 毫升 基因分型显示为1型 问题3 接下来该患者最佳的治疗方案是 继续治疗至24周后根据病毒是否转阴决定是否停药继续治疗至48周后无论病毒是否转阴均要停药延长治疗时间至72周直接停药 基因1型pEVR 延迟应答患者的RGT策略 12周HCVRNA未转阴的pEVR 延迟应答患者 SVR率将明显下降 128 569 22 pEVR无RVR 12周时HCVRNA下降 2 0log 但仍为 SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 27 pEVR cEVR 87 90 100 90 569 16 240 569 42 RVR4周时HCVRNA cEVR无RVR 12周时HCVRNA为 MarcellinPetal Hepatology 2007 46 820A Abstract1308 Ferencietal G1 4RBV1000 1200mg 基因1型pEVR 延迟应答延长治疗的研究 48weeks 72weeks 48weeks 72weeks 48weeks 72weeks RVR RVR NR 12 Week Bergetal G1onlyRBV800mg S nchez Tapiasetal AllgenotypesRBV800mg Randomisation 48 72 4 0 1 BergT etal Gastroenterology2006 130 10862 S nchez TapiasJ etal Gastroenterology2006 131 4513 FerenciP etal 57thAASLD2006 Abstract390 对于pEVR患者延长疗程至72可以明显提高基因1型患者的SVR partialEVR noRVRand 2log10dropbutHCVRNA 50IU mLatweek12 Includessmallnumber 10 ofG4patients SVR 16 44 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 n 464631252516 TeraVic 4RBV800mg day 33 46 Bergetal RBV800mg day 52 69 Ferencietal RBV1000 1200mg day 48weeks 72weeks S nchez TapiasJM etal APASL2007 Abstract0 196 基因1型丙肝的RGT治疗策略 小结 基因1型 RVR或cEVR 48周足疗程 pEVR 无应答 延长疗程 加大剂量或延长疗程 基因2 3型丙肝的RGT治疗策略 基因2 3型患者 ShiffmanM etal 57thAASLD2006 Abstract340 260 625 42 150 625 24 RVR LVL4周时HCVRNA 且为低病毒载量 800000IU mL RVR HVL4周时HCVRNA 且为高病毒载量 800000IU mL SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 94 88 RVR HVL RVR LVL 90 100 RVR是24周获得SVR最基本的预测因子 141 150 229 260 基因2 3型患者 215 625 34 4周时HCVRNA RVR LVL4周时HCVRNA 且为低病毒载量 800000IU mL RVR HVL4周时HCVRNA 且为高病毒载量 800000IU mL SVR率 49 0 10 20 30 40 50 60 70 4周时HCVRNA 80 94 88 RVR HVL RVR LVL 90 100 4周时HCVRNA SVR率有明显的下降 105 215 141 150 229 260 260 625 42 150 625 24 ShiffmanM etal 57thAASLD2006 Abstract340 延长疗程 NCORE2 3研究 未获得RVR的基因2 3型患者 RVR 继续治疗 排除出本组研究 基因2 3型初治患者 n 1500 派罗欣180 g 周 利巴韦林 治疗时间 周 未获得RVR 继续治疗 排除出本组研究 停止用药 随访24周 派罗欣 利巴韦林继续治疗 若未获得RVR 在第8周时纳入本组研究 未获得RVR患者随机分组 研究目的 在未获得RVR的基因2 3型患者中 延长派罗欣 利巴韦林联合治疗时间 评价其对SVR率的影响 评价更高剂量利巴韦林对RVR和SVR率的影响 0 4 8 12 24 48 未实现RVR的基因2 3患者可以从强化治疗中获益 67 26 67 13 65 76 24 4 n 21343037 19292327 NV15942 Hadziyannis ITT SVR Relapse 24W 800mg 24W 1000 1200mg 48W 800mg 48W 1000 1200mg RVR HCVRNA 50IU mLatweek4 WillemsB etal 42ndEASL2007 Abstract8 0 20 40 60 80 100 Patients 派罗欣联合利巴韦林 基因2 3型丙肝的RGT治疗策略 小结 基因2 3型 RVR 未获得RVR 24周足疗程 延长疗程至48周 无应答或复发患者的再治疗 病例4 患者 男性 45岁 10年前输血感染丙肝 治疗前检查 肝功能112IU L HCVRNA3 10 6拷贝 毫升 基因分型为基因1型 血常规白细胞 血红蛋白 甲状腺功能均正常 两年前选择了普通干扰素治疗 治疗3个月 6个月时复查HCVRNA 均未见转阴 后改用聚乙二醇干扰素 2b又治疗半年 病毒仍为阳性 宣告治疗失败 但患者及家属仍然希望继续进行抗病毒治疗 问题4 对于该患者 下一步可以采用的最佳治疗方案是 聚乙二醇干扰素 2a180ug联合利巴韦林治疗48周聚乙二醇干扰素 2a180ug联合利巴韦林治疗72周聚乙二醇干扰素 2a180ug联合高剂量利巴韦林治疗48周聚乙二醇干扰素 2b联合高剂量利巴韦林治疗48周 派罗欣180 g 周 随访 研究时间 周 0 48 24 12 36 60 72 随访 270 g 利巴韦林1000 1200mg 天 派罗欣180 g 周 利巴韦林1000 1200mg 天 随访 360 g 利巴韦林1000 1200mg 天 派罗欣180 g 周 西班牙研究 高剂量诱导治疗 DiagoM etal 55thAASLD2004 Abstract522 n 72 随机分组 对普通干扰素 利巴韦林治疗无应答的患者 西班牙研究 增加派罗欣剂量可提高SVR 对普通干扰素 利巴韦林治疗无应答的患者 增加派罗欣剂量可以提高SVR率 EVR 在第12周时 HCVRNA 50IU mL SVR 疗程结束后24周 HCVRNA 50IU mL 38 30 18 SVR 派罗欣 180 g 周 利巴韦林 n 28 派罗欣 270 g 周 利巴韦林 n 20 派罗欣 360 g 周 利巴韦林 n 24 46 35 21 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 病毒学应答 EVR DiagoM etal 55thAASLD2004 Abstract522 PEG INF 2b治疗无应答的基因1型患者 治疗时间 周 0 48 24 12 36 60 72 84 96 随访 利巴韦林1000 1200mg 派罗欣180 g 随访 利巴韦林1000 1200mg 180 g 随访 利巴韦林1000 1200mg 随访 利巴韦林1000 1200mg A B D 派罗欣 派罗欣180 g 派罗欣180 g C JensenD etal 58thAASLD2007 AbstractLB4 随机分组 筛查患者 n 950 2 1 1 2 105个研究中心 n 950 随机分组比例为2 1 1 2 所有患者均为PEG INF 2b 利巴韦林治疗无应答的病例 REPEAT研究 360 g 360 g p 0 006 比值比 2 0 95 CI1 21 3 31 7 16 0 20 SVR 360 g诱导12周 总疗程72周 360 g诱导12周 总疗程48周 52 317 11 156 10 采用Cochran Mantel Haenszel方法检测 根据地区 HCV基因型和组织学分级进行分层 JensenD etal 58thAASLD2007 AbstractLB4 REPEAT研究结果 延长派罗欣治疗至72周可以显著提高PEG INF 2b无应答患者的SVR率 病例4 患者男性 52岁 2002年3月 2003年3月曾因为基因1型丙肝进行普通干扰素联合利巴韦林治疗 治疗结束时丙肝病毒转阴 2003年5月停药随访期间 ALT升高至554 复查HCVRNA4 5 105拷贝 毫升无感染丙肝的高危行为 问题4 对于该患者的诊疗策略如何更合理 丙肝复发 立即再次进行普通干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗丙肝复发 立即进行派罗欣联合利巴韦林抗病毒治疗新发丙肝感染 立即进行普通干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗新发丙肝感染 立即进行派罗欣联合利巴韦林抗病毒治疗 问题5 基于该患者的病情 考虑复发可能 下一步应该首选何种治疗方案 普通干扰素联合利巴韦林治疗48周普通干扰素联合利巴韦林治疗72周派罗欣联合利巴韦林治疗48周派罗欣联合利巴韦林治疗72周或增加派罗欣的剂量 影响丙肝治疗疗效的因素 难治型丙肝的类型 治疗前基础状况男性基因1 4型高病毒载量代谢综合征或胰岛素抵抗肥胖 体重大于85kg伴有肾功能不全 透析者合并感染 如HIV治疗后无应答或复发患者的再治疗 对于难治性丙肝延长治疗时间的研究 随访 联合利巴韦林1000 1200mg 天 派罗欣180 g 周 0 48 24 12 36 60 72 84 96 周 N 107 KaiserS etal Hepatology2008 48 4 Suppl 1140A Kaiser研究 对复发的患者派罗欣治疗72周 50 的患者可以实现SVR 50 的患者可以实现SVR 0 100 PatientswithundetectableHCVRNA 60 Treatmentweek 80 40 20 27 4 29 107 43 12 46 107 92 24 98 107 79 72 EOT 85 107 50 96 SVR 54 107 n KaiserS etal Hepatology2008 48 4 Suppl 1140A 合并多种基线阴性预测因子进行的前导性研究 1patientrandomizedtopegIFNalfa 2a180 g wk RBV1200mg dayneverreceivedstudymedication 初次治疗的基因1型患者 HCVRNA 800 000IU mL 体重 85kg N 188 PegIFNalfa 2a180 g wk RBV1200mg day n 46 PegIFNalfa