2型糖尿病的药物治疗PPT精品课件

2型糖尿病的药物治疗 B 3 2型糖尿病的药物治疗 口服降糖药的分类和应用胰岛素的分类和应用糖尿病治疗模式的革新 在诊断为2型糖尿病时 胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存 糖尿病进程 正常 代偿期 糖尿病 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 2型糖尿病的发病机制 WeyerC etal JClinInvest 1999 104 6 787 94 口服降糖药分类 针对胰岛素不足的药物1 细胞修复剂或再生剂2 胰岛素制剂3 胰岛素降解抑制剂4 胰岛素促泌剂 1 磺脲类药物 2 苯丙酸衍生物 3 氨基酸衍生物 4 类胰高糖素肽 1针对胰岛素抵抗的药物1 噻唑烷二酮类 胰岛素增敏剂 2 双胍类药物3 胰岛素受体激动剂4 L 酪氨酸衍生物5 化学元素6 11 羟类固醇脱氢酶抑制剂针对葡萄糖产生过多的药物1 葡萄糖苷酶抑制剂2 糖异生抑制剂3 葡萄糖促用剂4 糖原合成促进剂5 糖原水解抑制剂6 胰高糖素抑制剂 KobayashiM DiabetesObesMetab1999 1 Suppl1 S32 S40 口服降糖药物的作用位点 葡萄糖 胰岛素 I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G 脂肪组织 肝脏 胰腺 肌肉 肠 I G 碳水化合物 胃 糖苷酶抑制剂 胰岛素促泌剂磺脲类和氯茴苯酸 口服降糖药的选择原则 疗效 餐后血糖 空腹血糖 HbA1C 安全性 低血糖发生率低 肝肾副作用小 依从性 服药的方便性 个体化 合理选择病人 胰岛素促泌剂 细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中 电压门控钙通道 Ca Ca 葡萄糖转运子 Glut2 G K 通道 K N X K 通道阻断 细胞膜建立极性 S R K 相关产品资料 磺脲类分类 第一代磺脲类甲磺丁脲 Tolbutamide D860氯磺丙脲 Chlorpropamide 第二代磺脲类格列本脲 Glibenclamide 优降糖 格列齐特 Gliclazide 达美康 格列吡嗪 Glipizide 美吡哒 优达灵 瑞易宁 格列喹酮 Gliquidone 糖适平 格列波脲 Glibornuride 克糖利 第三代磺脲类格列美脲 亚莫利 刺激胰岛 细胞分泌胰岛素 降低空腹和餐后血糖 磺脲类降糖药的作用机理 主要刺激胰岛 细胞分泌胰岛素与 细胞膜上特异性磺脲类药物受体结合 第一 二代同140亚单位 第三代同65亚单位结合 使K 通道关闭 膜电位改变钙通道开放 胞内钙含量升高 促使胰岛素分泌胰外效应 磺脲类降糖药的治疗效果 大多数2型糖尿病开始治疗时有效空腹与餐后血糖均可降低HbA1c降低1 2 随着疗程延长 效果渐差 出现继发性失效 每年约有10 的患者失效 磺脲类的特点 多用于胰岛功能尚存的非肥胖T2DM可与多种OAD联合使用 近年有胰岛素联合使用的报道原发性失效 应用SU三个月 血糖无明显下降继发性失效 使用SU至少一年 FBG曾经二次降至8mmol L以下 SU用至最大剂量3个月 FBG 10mmol L HbA1C 9 5 临床常用的磺脲类口服降糖药 药物半衰期 h 峰值 h 作用时间 h 日剂量 mg 相对强度优降糖 格列苯脲 2 4420 242 5 20150美吡哒 格列吡嗪 1 51 212 142 5 30100达美康 格列齐特 6 153 610 1540 32015糖适平 格列喹酮 1 52 34 615 120 1克糖利 格列波脲 1 52 38 1212 5 70 540亚莫利 格列美脲 93 5241 8180 去极化 KATP 65kDa 格列美脲 ATP结合位点 Kir6 2 SUR1 140kDa 传统磺脲类 不同的与磺脲类受体的结合位点 格列美脲 促进胰岛素的分泌 与其他磺脲类药物不同 格列美脲与胰岛 细胞磺脲类受体的65kDa亚单位结合 KramerW etal BiochimBiophysActa 1994 1191 2 278 90 格列美脲的作用机制 99 游离格列美脲1 游离格列美脲1 与 细胞膜之SU受体结合 刺激胰岛素分泌 降低血糖结合快 解离快 拟胰岛素作用 增强胰岛素敏感性 经肝脏代谢后 由粪便 35 和肾脏 58 双通道排泄半衰期长 Dataonfile MullerG HartzD PunterJ BiochimBiophysActa 1994191 2 267 77 格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快8 9倍 结合的3H磺脲类 3H磺脲类与 细胞的解离动力学 与受体快速结合 迅速解离 快速起效 减少低血糖 3H磺脲类与 细胞的结合动力学 生理性促胰岛素分泌 格列美脲的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平 DelGuerra etal ActaDiabetol2000 37 3 139 41 有效降低A1C 空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标随机 双盲 安慰剂对照 多中心研究249例饮食不佳的2型糖尿病 FBG151 300mg dL 患者随机接受格列美脲 123例 或安慰剂 126例 治疗22周 格列美脲1 8mgqd 安慰剂 A1C 空腹血糖 餐后2小时血糖 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 N 106P 0 001 N 108P 0 001 N 117P 0 001 N 99 N 118 N 101 0 20 40 60 80 100 A1C 血糖 mg dL 格列美脲全面改善血糖水平 SchadeDS etal JClinPharm1998 38 636 41 格列美脲降低A1C 不增加体重 与基线相比 A1C从基线的8 4 降至4个月时的7 1 和18个月的6 9 WeitgasserR etal DiabetesResearchandClinicalPractice2003 61 13 9 30kg m2 P 0 045 与基线相比 4个月 12个月 18个月 A1C的平均变化 按BMI分组 A1C的平均变化 1 8 1 9 2 1 8 1 6 1 4 1 2 1 1 4 格列美脲早期治疗阶段 低血糖发生危险低 治疗第一个月 n 289 1 7 5 0 格列美脲1 16mg 天 格列本脲1 25 20mg 天 发生率 n 288 P 0 014 DillsDG etal HormMetabRes1996 28 9 426 9 研究时间 1年 新一代的磺酰脲类降糖药 每天一次 服用方便 不受进餐时间影响 双重作用 同时改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗疗效卓越 全面控制空腹及餐后血糖节约胰岛素的分泌不增加体重低血糖更少 第三代磺脲 同时适用于非肥胖及肥胖2型糖尿病患者的一线治疗 SchadeDS etal JClinPharm1998 38 636 41M llerG etal DiabRes andClin Pract 1995 28 S115 37SonnenbergGE etal Ann Pharmacother 1997 31 671 76 非璜脲类促胰岛素分泌剂 与磺脲类药物结构完全不同作用机制 关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快 持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著更符合生理性控制餐后高血糖的效果更好食物吸收后低血糖发生率较低控制餐后血游离脂酸水平的作用较强 细胞选择性较强单独或与双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂联合瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者 瑞格列奈那格列奈 苯甲酸衍生物作用特点 作用依赖于血糖浓度和药物剂量 过高或过低的血糖均不利于药物作用的发挥与磺脲类药物不同 该药不进入细胞内 不抑制蛋白合成 不影响胰岛素直接分泌 因此 不导致 细胞衰竭模拟胰岛素的生理性分泌口服后迅速吸收 15min起效 1小时内达峰值半衰期1小时左右 4小时后作用基本消失 苯甲酸衍生物作用特点 进餐时服药 可刺激胰岛素分泌 降低餐后血糖两餐之间给药 不刺激胰岛素释放 但可保护胰岛细胞功能 控制全日血糖 减少并发症有重要意义 苯甲酸衍生物代谢特点 通过肝内P450肝药酶系统代谢成3种无降糖活性的代谢产物92 经过胆汁 由肠道经粪便排除 其余8 经过尿排泄缺点 可引起低血糖反应与多种药物有相互作用病人依从性因每日多次服药而受到影响 双胍类 降糖机制 胰岛素敏感性增加 肝糖输出降低 副作用 乳酸酸中毒 消化道副反应 相关产品资料 双胍类降糖药的作用机理 增强机体对胰岛素的敏感性加强外周组织对葡萄糖的摄取抑制肝内糖异生 减少葡萄糖输出减少肠道葡萄糖吸收不刺激胰岛素分泌增加纤溶作用 抑制PAI 1产生 二甲双胍的作用特点 以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂作用机制 抑制细胞表面浆细胞抗原 1 PC 1 表达降低空腹及餐后作用皆效果显著对血脂谱具有利影响不增加体重 有轻度降体重作用不刺激胰岛素分泌单用甚少引起低血糖降低PAI 1适用于IGT T2D早期 及较后作联合治疗肥胖患者效果显著胃肠道不适乳酸堆积 寡糖 拜唐苹 小肠细胞 降糖机制 竞争性抑制 糖苷酶减慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低 糖苷酶抑制剂 副作用 主要为胃肠道作用 排气 相关产品资料 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖特点 抑制 糖苷酶 延缓单糖吸收减轻餐后高血糖减少餐后胰岛素分泌 节省胰岛素减轻 细胞负担单独应用不引起低血糖不增加体重 反而可降低体重 阿卡波糖特点及进展 可促进进餐后期 60 240分钟 肠道分泌GLP 1 对糖尿病起有益影响 抑制胰高糖素 抑制食欲增加胰岛素敏感性 尤其对较早期 血糖控制较佳者作用明显阿卡波糖可用于2型糖尿病的全过程糖耐量减退期防止2型糖尿病 恢复正常糖耐量早期 血糖升高较轻 细胞功能尚可 单独用药奏效较后期 可与各类降糖药联合用药取得效果 葡萄糖苷酶抑制剂 1996年在美国上市1 阿卡波糖 Acarbose 拜糖苹2 米格列醇 Miglibose 3 伏格列波糖 Voglibose 倍欣 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 胰岛素增敏剂 针对胰岛素抵抗 Rosiglitazone 罗格列酮 Ciglitazone 环格列酮 Pioglitazone 吡格列酮 Troglitazone 曲格列酮 Englitazone 恩格列酮 噻唑烷二酮类 细胞 胰岛素分泌 脂肪细胞 噻唑烷二酮类 肝脏 肝糖产生 葡萄糖摄取 肌肉 血浆FFA 胰岛素敏感性 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 脂连素和TNF 分泌 降糖机制 激活PPAR 减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝内糖原异生促进外周组织的葡萄糖摄取 副作用 头痛 乏力 腹泻部分患者体重增加 加重水肿可引起贫血和红细胞减少 相关产品资料 胰岛素增敏剂的作用机理 减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝内糖原异生促进外周组织胰岛素引起Glut4介导的葡萄糖摄取激活PPAR 后者为核转录因子 可调控多种影响糖脂代谢基因的转录 噻唑烷二酮类药物的作用特点 95 经过肝脏代谢药物半衰期在16 34小时左右 每日服药一次即可可以降低空腹以及餐后血糖使HbA1C降低约1 极少引起低血糖 噻唑烷二酮类药物的副作用 头痛 乏力 腹泻与磺脲类及胰岛素合用 可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水肿可引起贫血和红细胞减少 潜在的抗动脉粥样硬化形成作用 改善血脂谱降低高血压降低微量白蛋白尿改善内皮功能降低炎症标志物水平 如CRP降低PAI 1其他抗动脉粥样硬化形成的特性 各种胰岛素的作用时间 时间 小时 正规胰岛素 6 10h NPH 中效低精蛋白锌胰岛素 10 20h 门冬 赖脯 谷赖胰岛素 短效 速效 4 6h 甘精胰岛素 24h 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 长效胰岛素 16 20h LeporeMetal Diabetes 2000 49 2142 2148 相对胰岛素作用 不同胰岛素的药效动力学 时间 小时 特慢效胰岛素锌悬液 4 03 02 01 00 24201612840 04812162024 mg kg min mmol kg min NPH 胰岛素皮下注射 LeporeMetal Diabetes 2000 49 2142 2148 1型糖尿病n 20 甘精胰岛素 胰岛素泵持续皮下输注 糖尿病的控制目标 中国糖尿病防治指南 7 6 9 8 HbA1 10 单一口服降糖药治疗 饮食和锻炼 口服降糖药联合治疗 口服降糖药 基础胰岛素 单一口服降糖药治疗剂量递增 糖尿病病程 口服降糖药 每日多次胰岛素注射 保守的传统的阶梯式降糖治疗 HbA1 6 5 CampbellIW BrJCardiol2000 7 625 631 HbA1 7 积极血糖控制 早期联合治疗 口服降糖药 基础胰岛素 口服降糖药 每日多次胰岛素注射 饮食和锻炼 单一口服降糖药治疗 单一口服降糖药治疗剂量递增 口服降糖药联合治疗 糖尿病病程 7 6 9 8 HbA1 10 起效点 HbA1 7 HbA1 6 5 药物联合方案的选择 近期收益 血糖达标控制 患者依从性等 治疗成本 不良反应 远期收益 致死 致残率下降 降糖药的选择 有效性 1DeFronzoRA AnnInternMed1999 131 281 303 2LebovitzHE EndocrinolMetabClinNorthAm2001 30 909 933 3MatthaeiS etal EndocrineReviews2000 21 585 618 4RaptisSA109 Suppl 2 S265 S287 胰岛素促泌剂 双胍类 噻唑烷二酮 对FPG HbA1 的作用1 对血浆胰岛素的作用1 2 对胰岛素抵抗的作用3 对胰岛素分泌的作