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文档简介
乳腺癌内分泌治疗从指南到临床实践 主要内容 内分泌治疗的背景知识 why何时需要内分泌治疗 when 辅助 晚期复发 具体怎样进行 how常用治疗药物 what总结和展望 内分泌治疗的背景知识 why何时需要内分泌治疗 when 辅助 晚期复发 具体怎样进行 how常用治疗药物 what展望未来 激素在乳腺癌发生 发展中的作用 血浆雌激素水平越高 白种人 肥胖 发病率越高雌激素暴露时间越长 行经时间长 妊娠次数少 发病率越高雌激素活性越高 发病风险越高雌激素提高S期细胞比例和生长速度 刺激肿瘤生长 雌激素 乳腺癌的重要促进因子 雌激素来源 乳腺及外周组织 脂肪 肌肉 肝脏 乳腺肿瘤 绝经后雌激素主要在以上部位通过雄激素转化而来肾上腺皮质雄激素的来源卵巢绝经前雌激素的主要来源 雌激素水平升高 月经初潮早 55岁 不哺乳 哺乳是自然的低低雌激素状态 内分泌治疗的机理 内分泌治疗特点 为全身性治疗对受体阳性的病人 有效率不低于化疗可以通过受体状况来取舍 减少治疗的盲目性2 8周内起效 疗效维持时间长于化疗前次内分泌治疗有效 下次用其它内分泌药仍可有效 主要内容 内分泌治疗的背景知识 why何时需要内分泌治疗 when 辅助 晚期复发 具体怎样进行 how常用治疗药物 what展望未来 内分泌反应性分类 高内分泌反应大部分肿瘤细胞有高水平的激素受体表达不完全内分泌反应有激素受体表达但表达水平较低 或ER或PR阴性内分泌无反应无可检测到的激素受体水平表达 危险分类 低度危险淋巴结阴性并且包含以下所有特征pT 2cm 并且 组织学和 或核分级 I级 并且无肿瘤周围广泛脉管浸润 并且ER和 或PR表达 并且HER2 neu基因既不过表达也不扩增 并且年龄 35岁 危险分类 中度危险淋巴结阴性并且包含最少以下一项特征pT 2cm 或 组织学和 或核分级 2 3级 或肿瘤周围广泛脉管浸润 或ER和PR表达缺失 或HER2 neu基因过表达或扩增 或年龄 35岁淋巴结1 3个阳性 并且ER和 或PgR表达 并且HER2 neu基因既不过表达也不扩增 危险分类 高度危险淋巴结1 3个阳性 并且ER和PgR表达缺失 或HER2 neu基因过表达或扩增淋巴结4个以上阳性 St Gallen2007RiskCategory Low Intermediate High T 2 G1 ERa oPR T 2orG2 3orER PR or Node 1 3 ER PR HER2 Node 4 HER2 orAge 35orLVIextensive HER2 Age 35 LVINon extensive RISK RISK Node Node Node 1 3 ERa oPR HER2 St Gallen2010 1990 2005复发转移风险决定辅助治疗选择2005 2010治疗反应性决定辅助治疗选择2010 2015肿瘤分子特性决定辅助治疗选择 Theevolutionoftreatmentstrategies AimingatthetargetM J Piccart Gebhart 术后辅助内分泌治疗 时机 2010年NCCN治疗指南 要求对所有原发性浸润性乳腺癌确定其雌激素受体和孕激素受体状态 雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者 不论年龄 淋巴结状态或是否应用了辅助化疗 都应考虑辅助内分泌治疗 2010年NCCN治疗指南 激素受体阳性 HER2阳性浸润性乳腺癌的全身辅助治疗 组织学类型 导管癌小叶癌混合型癌化生性癌 pT1 pT2或pT3 且pN0或pN1mi 腋窝淋巴结转移灶 2mm 淋巴结阳性 1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个 2mm的转移灶 原位癌微浸润或原发肿瘤 0 5cm或原发肿瘤0 6 1 0cm高分化 原发肿瘤0 6 1 0cm 中 低分化或有不良预后因素 不进行辅助治疗 考虑辅助内分泌治疗 辅助内分泌治疗 辅助化疗 1类 辅助内分泌治疗 辅助化疗 曲妥单抗 1类 辅助内分泌治疗 辅助化疗 曲妥单抗 1类 原发肿瘤 1cm pN0 pN1mi 可考虑内分泌治疗 进一步降低原已很小的复发风险 2010年NCCN治疗指南 激素受体阳性 HER2阴性浸润性乳腺癌的全身辅助治疗 不进行辅助治疗 考虑辅助内分泌治疗 pN0 pN1mi 组织学类型 导管癌小叶癌混合型癌化生性癌 淋巴结阳性 1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个 2mm的转移灶 pT1 pT2 pT3 且pN0 pN1mi 腋窝淋巴结转移灶 2mm 原位微浸润或原发肿瘤 0 5cm或原发肿瘤0 6 1 0cm 高分化 无不良预后因素 原发肿瘤0 6 1 0cm 中 低分化或不良预后因素原发肿瘤 1cm 辅助内分泌治疗 辅助化疗 2B类 辅助内分泌治疗 辅助化疗 1类 考虑21基因RT PCR检测 2B类 未进行检测 辅助内分泌治疗 辅助化疗 2B类 辅助内分泌治疗 辅助化疗 1类 低复发评分 18 中复发评分 18 30 高复发评分 18 辅助内分泌治疗 2B类 可考虑内分泌治疗 进一步降低原已很小的复发风险 2010年NCCN治疗指南 组织学类型良好的浸润性乳腺癌全身辅助治疗 组织学类型 管状癌粘液癌 不进行辅助治疗 考虑辅助内分泌治疗 辅助内分泌治疗 3cm 1cm 1 2 9cm 淋巴结阳性 1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个 2mm的转移灶 pT1 pT2或pT3 且pN0或pN1mi 腋窝淋巴结转移灶 2mm ER阳性和 或PR阳性 ER阴性和PR阴性 pT1 pT2或pT3 且pN0或pN1mi 腋窝淋巴结转移灶 2mm 淋巴结阳性 1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个 2mm的转移灶 不进行辅助治疗 考虑辅助化疗 辅助化治疗 辅助化疗 辅助内分泌治疗 辅助化疗 3cm 1cm 1 2 9cm 可考虑内分泌治疗 进一步降低原已很小的复发风险 2010年StGallen共识 术后辅助内分泌治疗 具体操作 绝经前 2010年NCCN治疗指南 浸润性乳腺癌辅助内分泌治疗 他莫昔芬至5年 1类 他莫昔芬至5年 1类 绝经后 绝经前 绝经前 绝经后 芳香化酶抑制剂5年 芳香化酶抑制剂5年 1类 他莫昔芬2 3年 他莫昔芬4 5 6年 换用芳香化酶抑制剂至5年 1类 或更长 2B类 绝经后 绝经前 芳香化酶抑制剂5年 1类 NCCN专家组认为三种选择性芳香化酶抑制剂 阿那曲唑 来曲唑 依西美坦 的抗肿瘤作用和毒性反应均基本相似 在辅助治疗中 最佳的芳香化酶抑制剂的持续时间未知 NCCN观点 专家组认可 TAM 卵巢功能抑制 单纯TAM计划妊娠者可考虑单纯卵巢功能抑制专家组强烈赞同GnRHa用于卵巢功能抑制绝大多数专家反对放疗去势部分专家认可根据疾病的类型和患者意愿选择去势手段小部分患者应用GnRHa难以完全抑制卵巢功能 观点 GnRH类似物治疗时限 5yrGnRH类似物在化疗结束后使用AI 卵巢功能抑制 临床试验orTAM禁忌化疗后 绝经 患者可以使用AI 术后辅助内分泌治疗 具体操作 绝经后 闭经的定义 NCCN 月经的永久性停止年龄双侧卵巢切除术后 60岁年龄 60岁停经1年以上且未行化疗 他莫昔芬 托瑞米芬治疗或接受卵巢抑制治疗但FSH及雌激素在绝经后范围若年龄 60岁用它莫西芬 托瑞米芬治疗 FSH及血浆雌激素水平在绝经后范围 2010年NCCN治疗指南 浸润性乳腺癌辅助内分泌治疗 他莫昔芬至5年 1类 他莫昔芬至5年 1类 绝经后 绝经前 绝经前 绝经后 芳香化酶抑制剂5年 芳香化酶抑制剂5年 1类 他莫昔芬2 3年 他莫昔芬4 5 6年 换用芳香化酶抑制剂至5年 1类 或更长 2B类 绝经后 绝经前 芳香化酶抑制剂5年 1类 NCCN专家组认为三种选择性芳香化酶抑制剂 阿那曲唑 来曲唑 依西美坦 的抗肿瘤作用和毒性反应均基本相似 在辅助治疗中 最佳的芳香化酶抑制剂的持续时间未知 3种方案 芳香化酶抑制剂5年 AIs初始全程方案他莫昔芬2 3年序贯芳香化酶抑制剂5年 AIs中途换药方案他莫昔芬5年序贯芳香化酶抑制剂5年 AIs后期扩展方案 AIs初始全程方案临床研究 ATACTrialists Group Lancet2005 69 60 62 CoatesAS etal JClinOncol2007 publishedonlineJan2 AIs初始全程方案临床研究结果 HR 患者 单药治疗患者 ATACTrialists Group Lancet2005 69 60 62 CoatesAS etal JClinOncol2007 publishedonlineJan2 ATAC试验100个月DFS 提高4 8 AI的安全性特征与TAM不同 二者共有的AEs绝经症状TAM更多见的AEs血栓栓塞 子宫内膜问题 阴道出血 排液AI更多见的AEs肌肉关节症状BMD降低 骨质疏松AI对心血管系统和血脂代谢的影响 AIs初始全程方案小结 ATAC和BIG1 98研究显示 阿那曲唑和来曲唑作为初始辅助治疗 有效性稍优于他莫昔芬 在DFS方面 而非OS 毒性反应有差异 应根据每个个体病人进行衡量对于低危至中危患者 绝对收益非常小 鉴于一些特别的毒性反应 如关节 阴道干燥 可考虑应用他莫昔芬 SmithIE SABCS 2007 AIs中途换药方案临床研究 TheIntergroupExemestaneStudy IES group Lancet 2007Feb17 369 9561 559 70 BoccardoF etal JClinOncol2005 23 5138 47 KaufmannM AmericamSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting Atlanta Georgia June2 6 2006 AIs中途换药方案临床研究结果 TheIntergroupExemestaneStudy IES group Lancet 2007Feb17 369 9561 559 70 BoccardoF etal JClinOncol2005 23 5138 47 KaufmannM AmericamSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting Atlanta Georgia June2 6 2006 IES研究显示中途换药方案提高总生存率 在不同的患者亚组 依西美坦均显示其总生存优势 TheIntergroupExemestaneStudy IES group Lancet 2007Feb17 369 9561 559 70 中途换药方案显示良好的安全性 严重妇科事件发生率显著低于他莫昔芬可逆转他莫昔芬引起的子宫内膜增厚依西美坦治疗组试验治疗开始时 原用他莫昔芬报告有子宫内膜增厚 5mm 的患者 其中有50 的子宫内膜转变为正常IES研究显示 依西美坦Switch方案能显著降低血栓栓塞事件的风险 其他心血管不良事件的发生率无显著差异可显著延长骨折差异的出现 Coombesetal JClinOncol 2006 24 18S 933s AbstractLBA527TheIntergroupExemestaneStudy IES group Lancet 2007Feb17 369 9561 559 70 骨折发生 依西美坦导致骨折发生率与他莫昔芬比 在内分泌治疗7年后才发生显著差异 Coombesetal JClinOncol 2006 24 18S 933s AbstractLBA527TheIntergroupExemestaneStudy IES group Lancet 2007Feb17 369 9561 559 70 A AIs中途换药方案小结 IES031研究显示 依西美坦Switch方案显著提高DFS和OS 荟萃分析显示阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OSSwitch方案具有良好的安全性对低危至中危患者 Switch方案是很好的选择 可能更适合我国国情 AIs后期扩展方案临床研究 MA17结果公布后 NSABP数据监察委员会决定中止B 33继续招募患者并揭盲 此时共招募53 病例 揭盲后安慰剂组有44 的患者改服依西美坦 AIs后期扩展方案临床研究结果 Gossetal JNCI2005Mamounasetal SABCS2006Jakeszetal ABCO2005b AIs后期扩展方案小结 MA17 B 33 ABCSG6a研究显示 Extended方案能显著降低患者复发风险Extended方案的安全性良好 其他辅助AIs策略的应用 对高危复发风险患者先卵巢去势 抑制 之后初始全程应用AIs对已用TAM5年的高危复发风险患者如卵巢功能已达绝经水平 或经卵巢去势 抑制之后 可再后期扩展应用AIs 2010年StGallen共识绝经后患者的内分泌治疗 芳香化酶抑制剂的应用明确倾向于他莫昔芬治疗2 3年后换用芳香化酶抑制剂 少数人同时支持起始就使用芳香化酶抑制剂 几乎没有人倾向于他莫昔芬治疗5年后换用芳香化酶抑制剂的策略 对于高危病人或HER2阳性的病人 更多接受起始使用芳香化酶抑制剂 观点 绝经后患者的内分泌治疗专家组明确倾向化疗和内分泌治疗的序贯应用内分泌治疗的合理时间为5 10年大部分专家 监测年轻 绝经后 AI治疗患者的卵巢功能抑制情况AI治疗前检测骨矿物质密度应用VitD 加强锻炼以减少骨缺失 降低治疗相关并发症 复发转移性乳腺癌的内分泌治疗 2010年NCCN治疗指南 复发转移性乳腺癌的治疗 应优先选择毒性最小的治疗方案 如果可能 选用毒性最小的内分泌治疗将优于细胞毒治疗 ER 和 或PR 的复发或转移患者适宜开始内分泌治疗 即使激素受体阴性 或者虽然阳性但对内分泌治疗耐药的患者 如果仅有骨或软组织或无症状的内脏转移 也可考虑参加内分泌治疗的临床研究 晚期乳腺癌内分泌治疗适应证 患者年龄 35岁无病生存期 DFS 2年骨和软组织转移 无症状的内脏转移ER和 或PR阳性 晚期乳腺癌的内分泌治疗 月经状况治疗药物1 各种年龄他莫昔芬 法乐通孕激素 甲孕酮 甲地孕酮 2 绝经前醋酸性瑞林 Goserelinacetate zoladex 醋酸亮丙瑞林 Leuprolideacetate 3 绝经后芳香化酶抑制剂 观点 1 复发转移性乳腺癌的治疗不是根治性的2 治疗目的不仅在于使肿瘤缩小 保证病人生活质量和延长生存期才是首要考虑3 对受体阳性的病人 应先使用内分泌治疗4 不应该
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