常用雾化吸入药物的药理介绍ppt课件

常用雾化吸入药物的药理介绍 雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识 解读 1 主要内容 常用雾化吸入药物的药理学特性和安全性 非雾化剂型的使用原则 2 常用雾化吸入药物种类 3 ICS是目前最强的气道局部抗炎药物 可通过经典途径和非经典途径发挥作用 细胞外 细胞质 ICS 延迟反应 基因 经典途径 快速反应 非基因 非经典途径 蛋白质合成 E C mGR Hsp90 D cGR mRNA DNA A B NF BAP 1 细胞核 G Horvathetal EurRespirJ2006 27 172 187 cGR 胞浆糖皮质激素受体mGR 膜糖皮质激素受体LBD 配体结合域DBD DNA结合域Hsp90 热休克蛋白90RE 反应元件NF B 核因子 BAP 1 激活蛋白 1 ICS与胞质受体结合 并转运进入细胞核后影响核酸转录而发挥抗炎作用 需数小时起效 ICS与膜受体结合 数分钟内生效 高剂量ICS可有效启动数量少 亲和力弱的膜受体快速通道 4 局部抗炎作用 全身不良反应 全身反应小 口服生物利用度低系统清除率高 半衰期短组织分布容积小 理想的ICS 疗效和安全性的最佳平衡 效力强 受体亲和力高透过粘液层快延长肺部反应时间 肺沉积率高滞留时间长 H Derendorf etal EurRespirJ 2006 281042 1050 疗效 当前控制 安全性 耐受性 最小化未来风险 受体亲和性生物利用度分布容积半衰期 药理学特性 国内雾化剂型的ICS包括丙酸倍氯米松 BDP 和布地奈德 BUD 丙酸倍氯米松 BDP BDP是人工合成的第一代局部用糖皮质激素类药物 布地奈德 BUD BUD是第二代吸入性不含卤素的糖皮质激素 6 1 分子结构的不同带来药理学特性的差别 二丙酸倍氯米松 BDP 布地奈德 BUD 布地奈德碳21位游离羟基极性基团带来了更好的水溶性能与脂肪酸可逆地共价结合 是BUD独特酯化作用的基础 1 布地奈德16 17 位亲脂性乙酰基团增了糖皮质激素受体的亲和力 增加了在气道的摄取和滞留全身消除快相比第一代糖皮质激素气道选择性更强 具有较高的局部 系统作用比 2 1 Miller LarssonAetal DrugMetabDispos1998 26 7 623 630 2 DahlbergE etal MolPharmacol 1984 25 1 70 78 布地奈德不含卤素抗炎效力更强 1 7 布地奈德 BUD vs丙酸倍氯米松 BDP 药理学特性比较 LogP 油水分配系数 值越大说明该物质越亲油 反之则越亲水 以地塞米松的抗炎强度为1作为参照 布地奈德水溶性和脂溶性适中 溶解快 起效快 抗炎效力更强 8 1 Edsb ckerSetal BasicClinPharmacolToxicol 200698 6 523 36 2 ReichmuthD etal DrugsToday2001 37 5 283 309 布地奈德适度的脂溶性和水溶性带来更快的起效时间 不同激素起效时间 2 鼻用糖皮质激素起效时间 BUD具有适度脂溶性和水溶性 能更容易通过气道上皮表面的黏液层和细胞膜 1 快速发挥抗炎作用 尤其适合急性期时与SABA联用BDP水溶性较低 肺部吸收过程受限于粘液溶解速率 起效较慢 9 布地奈德更低的亲脂性带来更高的安全性 目前国内已上市雾化ICS的药理学特性比较 BUD的脂溶性低于BDP 首过消除率更高 生物利用度更低 进入全身血液循环的药物浓度更低 安全性更高 1 BrattsandR Miller LarssonA Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce dailydosingandairwayselectivity J Clinicaltherapeutics 2003 25 C28 C41 10 2 布地奈德 BUD 和丙酸倍氯米松 BDP 体内代谢转化过程不同 BDP在酯酶作用下活化裂解 部分生成具有活性的17 单BDP BMP 而发挥其药理作用 部分生成无活性的21 单BDP 1 布地奈德可通过独有酯化作用 在细胞内形成无活性的酯化物 酯化物可通过脂解作用重新形成布地奈德 继续发挥作用 从而延长了药物在细胞内的保存时间 2 1 Daley YatesPTetal BrJClinPharmacol 2001 51 5 400 9 2 BrattsandRetal ClinTher2003 25 SupplC C28 C41 11 不同的转化过程带来不同的气道选择性和全身作用风险 丙酸倍氯米松 BDP 布地奈德 BUD BDP裂解所需的酯酶在肝脏 结肠 胃 乳房和大脑及血浆组织等部位均有表达在肺外组织中活化的BDP与全身不良反应发生密切相关体内活化的前体药物或因个体差异而导致临床疗效的不一致 2 与此相对的是 BUD的酯化作用主要发生在气道中 1 大鼠试验中 吸入布地奈德20min后 大气道中70 80 的布地奈德被酯化人体鼻和肺部样本中 组织中30 50 的布地奈德在吸入数小时后以酯化形式存在BUD在横纹肌和血液中发生酯化作用比例很低 1 在横纹肌中约有10 的BUD发生酯化作用 在血液中则无酯化作用因此 BUD独特的酯化作用带来了更高的气道选择性并降低全身作用风险 1 BrattsandR Miller LarssonA Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce dailydosingandairwayselectivity J Clinicaltherapeutics 2003 25 C28 C41 2 FoeKetal PharmRes 2000Aug 17 8 1007 12 12 布地奈德酯化作用主要发生在呼吸道 通过药代动力学模型确定给药72h达到稳态后 布地奈德在肺和全身组织中的效应 采用酯化和未酯化时效应所占最大效应的百分比表示 结果显示 布地奈德酯化作用延长其在肺部滞留时间 且较体循环和其他全身组织更为显著 因此增加了该药物的效益 风险比 1 BrattsandRetal ClinTher2003 25 SupplC C28 C41 布地奈德在肺部酯化作用比例高 因此可有效延长在肺部的保留时间 肺 全身组织 布地奈德在全身组织酯化作用比例低 无法延长保留时间 13 1 Miller Larrssonetal DrugMetabDispos 1998 26 623 630 研究证实 布地奈德在气道组织中保留时间更长 布地奈德较丙酸倍氯米松在气道组织滞留时间更长 一项动物实验 对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德 倍氯米松 吸入剂量分别为布地奈德 0 46 0 02nmol kg或0 85 0 12nmol kg 倍氯米松2 2 0 1nmol kg 主要终点指标 糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性 14 3 此外 布地奈德 BUD 相比丙酸倍氯米松 BDP 药物颗粒直径更合适 雾化效能更高 丙酸倍氯米松 BDP 布地奈德 BUD 1 VaghiA BergEetal PulmPharmacolTher 2005 18 2 151 3 BUD和BDP混悬液药物颗粒电镜扫描图 BUD混悬液的药物颗粒在电镜下显示为平均直径为2 0 3 0 m的细小类圆形表面不规则颗粒 可最大限度地增大药物表面积 提高雾化效能 BDP混悬液的药物颗粒在电镜下显示为长约10 0 m的针状 该颗粒形状会降低雾化效能 15 平均可吸入剂量 布地奈德雾化液 丙酸倍氯米松雾化液 8 14 3 6 一项体外研究 比较雾化吸入布地奈德混悬液 0 5mg ml 与丙酸倍氯米松混悬液 0 4mg ml 在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况 Cirrus装置 输出较小的雾粒2 3 m PairLCPlus装置 输出中等大小的雾粒4 5 m Omron 输出大颗粒雾粒6 8 m 两种混悬液雾化吸入量均为2ml 维持5min 观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况 布地奈德 BUD 预计进入肺部的药物比例是丙酸倍氯米松 BDP 2 3倍 1 VaghiAetal PulmPharmacolTher 2005 18 2 151 3 研究显示 布地奈德有效雾粒输出为丙酸倍氯米松的2 3倍 16 总体而言 ICS安全性良好 ICS安全性好 不良反应发生率低于全身给予糖皮质激素ICS对下丘脑 垂体 肾上腺轴无明显抑制作用 对血糖 骨密度影响小局部不良反应可通过吸药后清水漱口减少其发生 注 BUD 布地奈德 BDP 丙酸倍氯米松 丙酸氟替卡松雾化剂型在国内尚未上市 未见相关数据 ICS常见不良反应发生情况 17 研究显示 布地奈德对肾上腺皮质的抑制作用较低 1 LipworthBJ etal ArchInternMed1999 159 941 955 一项荟萃分析 纳入21项研究 评估吸入性糖皮质激素24h后尿皮质醇水平 发现布地奈德尿皮质醇抑制率低于丙酸倍氯米松 18 FDA对药物的妊娠安全分级 2 A级 合适的 设计良好的对照研究显示对妊娠头3个月的胎儿无风险 且无证据显示对后续妊娠期有风险 在变应性鼻炎和哮喘的治疗药物中 目前无A类药物1 B级 动物生殖研究显示对胎儿无风险 尚无在妊娠妇女中进行的合适的 设计良好的对照研究 在变应性鼻炎或哮喘妊娠妇女可应用的最高安全级别药物1 C级 动物生殖研究显示对胎儿有不良反应 尚无在人类中进行的合适的 设计良好的对照研究 尽管存在潜在风险 但认为在妊娠妇女中使用该药物的获益可被接受 大部分变应性鼻炎和哮喘的治疗药物均属此类别1 D级 基于从观察性或上市后使用经验或人类研究中的不良反应数据 发现对人类胎儿具有风险的阳性证据 尽管存在潜在风险 但认为在妊娠妇女中使用该药物的获益可被接受 X级 在动物或人类中进行的研究证实胎儿发育异常 或基于从观察性或上市后使用经验或人类研究中的不良反应数据 发现对人类胎儿具有风险的阳性证据 或二者兼而有之 且认为在妊娠妇女中使用该药物的风险明显超过可能的获益 1 HermanH etal AmJRhinol2007 21 1 70 79 2 FoodandDrugAdministration DocketNo FDA 2006 N 0515 http www fda gov OHRMS DOCKETS 98fr cd989 pdf 布地奈德在妊娠期和儿童患者中的安全性得到FDA认可 布地奈德是目前惟一被FDA定为妊娠安全分级为B类的糖皮质激素 包括鼻用和吸入制剂 也是FDA惟一批准可用于4岁以下儿童使用的雾化吸入激素 19 常用雾化吸入药物种类 20 SABA和SAMA的作用机制 三磷酸腺苷 环腺苷酸 环磷鸟苷 三磷酸鸟苷 腺苷酸环化酶 磷酸二酯酶 磷酸二酯酶 鸟苷酸环化酶 增加胞浆内Ca2 M胆碱能受体 肾上腺受体 支气管舒张 支气管收缩 支气管收缩 SABA SAMA 激动 抑制 PakesGE BrogdenRN HeelRC etal Ipratropiumbromide areviewofitspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis J Drugs 1980 20 4 237 266 21 1 Ikeda K etal BrJPharmacol 2012 166 6 1804 14 肾上腺素能受体和M胆碱能受体在气道和肺的分布 气道受体分布 远端气道主要受 2肾上腺素能受体调节 人体气道 受体主要为 2受体 2受体主要调节远端气道 2受体激动剂的支扩作用对于哮喘 慢阻肺 主要累及小气道 尤为重要 在M受体亚型中 M3受体是引起气道收缩的主要亚型M3受体在人气道中主要分布于支气管 22 SAMA 异丙托溴铵 对M受体的选择性差影响其支气管舒张作用 1 毛辉等 中华哮喘杂志 2008 2 3 227 229 异丙托溴铵为常用的SAMA吸入制剂 为非选择性胆碱M受体拮抗剂 同时阻断M1 M2 M3受体 阻断M2受体可削弱阻断M1 M3受体带来的支气管舒张作用 23 SABA的起效时间仅为数分钟 达峰时间为30分钟异丙托溴铵的起效时间为30分钟 达峰时间需90分钟 吸入40 g的异丙托溴铵或200 g沙丁胺醇对FEV1的作用 min 研究发现 SABA相比SAMA 起效更快 1 PakesGE etal Drugs 1980 20 4 237 66 24 特布他林vs沙丁胺醇对 2受体的激动作用更强 支扩作用更持久 受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较 1 SABA对支气管舒张的作用强度取决于对 2受体的激动作用 因此特布他林对 2受体的作用 支气管扩张作用 比沙丁胺醇强 1 NialsAT etal BrJPharmacol 1993 110 3 1112 6 2 FreedmanBJ BrJDisChest 1972Jul 66 3 222 9 在一项自身对照研究中 12例哮喘患者先后给予250 g的特布他林和100 g的沙丁胺醇吸入 观察给药后4小时内的FEV1变化结论 给药4小时后 特布他林FEV1变化值显著大于沙丁胺醇 特布他林与沙丁胺醇给药后FEV1变化 2 FEV1变化 L 时间 分钟 P 0 05 特布他林 沙丁胺醇 25 ICS与SABA联合雾化药理上具有协同优势 1 P J Barnes EurRespirJ2002 19 182 191 2 CristianaStellato ProcAmThoracSoc 2004 1 3 255 263 3 Bousquetetal AmJRespirCritCareMed 2000 161 1720 1745 26 几种吸入性支气管舒张剂的常见不良反应 注 以上常见不良反应均来源于相关产品说明书 27 特布他林VS沙丁胺醇降低PaO2不良反应发生较少 用药30分钟后特布他林与沙丁胺醇血氧分压比较 同一组内用药前后 P 0 05VE 每分呼气量 L VD VE 生理死腔通气量比率 1 LukeHarris Thorax1973 28 592 595 14例可逆性气道阻塞患者 n 14 男性 平均年龄55 5岁 的随机自身比较研究 随机吸入特布他林气雾剂500 g和沙丁胺醇气雾剂200 g 检测FEV1 血气分析 心率血压 通气功能等两组间FEV1均有增加 用药前后PaO2 特布他林无明显差异 沙丁胺醇有明显降低 28 特布他林VS沙丁胺醇心脏不良反应发生较少 1 Sahay JN etal CurrMedResOpin 1984 9 1 1 6 特布他林与沙丁胺醇心脏不良反应比较 在一项随机 交叉 双盲对照研究中 气道痉挛的患者 n 20 静脉缓慢注射特布他林 500 g 沙丁胺醇 250 g 观察FEV1 血压心率等指标的变化结果 沙丁胺醇的心悸发生率比特布他林明显升高 P 0 05 P 0 05 29 常用雾化吸入药物种类 30 抗菌药物无雾化剂型不推荐雾化吸入 祛痰药雾化剂型我国暂未上市 雾化吸入抗菌药物的特点是吸入后肺部浓度高 全身不良反应少多用于长期有铜绿假单胞菌感染的支气管扩张症和多重耐药菌感染的院内获得性肺炎 如呼吸机相关性肺炎 VAP 等由于我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂 不推荐以静脉抗菌药物制剂替代雾化制剂使用 N 乙酰半胱氨酸 可降低痰的粘滞性 并使之液化而易于排出盐酸氨溴索 可降低痰液粘稠度 增强支气管上皮纤毛运动 增加肺泡表面活性物质分泌 使痰容易咳出 盐酸氨溴索雾化剂型在国内未上市 31 主要内容 常用雾化吸入药物