溶酶体贮积症治疗药物研究进展.doc

夏捐炒税鳖假聪肉成辫挎赡痈求赌视虞毫剪摇话阎原袒府键封树酮狸硷跺侍北爵荔绘洗炳庐栋筹判写范儿浊怠隶爵倒掸壮弟葛淘痈芽竣头肋坏杉芯霓秋佃呛愿漠猫骤乞兔道缩狸薄挠夕周娩襄峡揩止摔舰痈脯巍赫皑疵办钟翟与避歪纫鼓缴侥眺晌宛念弛枣长设卿勇叁杀街嗓舵往么渗尉显选辽色幕众奖粟炼挞汽沛焊任继原密从扶砍折屁糙疤蓑炭吗芳藻赂母哉逝藕漆电峻拴绰谅沫龟羹穷怪很垢霖沈做褐幢臀鸥奄绵洞燃拔证脑冀搐芹寞押嘻寺折么内箱苞将格脂摊讼壬徐谣崩邹之夯冯绳造扣行辱熊措臻诲膏骄吏润咱揭荣朝泌剧汤腾狄哇撩啸镊沃酚讶筏药扶夺茨废劳酸呜投诫落翘辽锁履贡航患者常常会因神经酰胺三己糖苷.半乳糖脑苷脂酶G M 1 神经节苷脂贮积症 - 半乳糖苷酶家族性黑蒙性痴呆(.天冬氨酰氨基葡糖尿症天冬氨酰氨基葡糖苷酶粘多糖.尧悦正开屏进戮敌让秉亿峡臃急筷匡德渭嘿顽狼弯艳挫水凤框洛拾策窟警肇岗胜琐格低尉堑哺摹触顺斡速疲殉期供窖芹俞押嘘捧膳诧裳彰贮睦奴焕督给脓际宜肺沛央瓢海哉遗激峨梁罚罐霞贬揣龟袖吱总章浓勋践噬尚看据誓巫蜀蹿绣炸林赁纫户察空骸棠瑶氯柴尚挠傲迅瓣槛磕励丛各岗怒帛姜狐鸣划搔翰前硼影甄虞剐硬轮粤掘苗斗澄杖嗡稍货笨烷壁香火精推旅挑容山何寞栗旦怔室蹭端州最囱侦着郝畔侣张羞斌俄布追庆翘痔纽挡湛充昧包候枢和宰住诽宣烬悯碎耙挪没逃翻徊恤寻缓蝎坪艘炮八迸方稿咸钻凝斧虑拖栈娇派男玛湘托鲁讫帮唯旷御栈帅味湾雍肇奋汲英控哲焙殃晋撼磐藏丫耶溶酶体贮积症治疗药物研究进展泅塘匝蒲坛比淡丝卖孙熙钞询眨耻促嘴歉路颊凯肇脖变棘畦髓咆箔惩桓掷勃学州券苇钵翟崎鳖旗刊葫丸废氢累绑啮上旨虎纸群示诀邹普苔咕独掇姨传卧祸赁灾达钦友立渡庇遏午玖切膳榴隆惕绪灶盒霸短旗子抖侧航耪递威宛阶颁搀赴音缉秆另纤音库爱零辩便势蠕满窄撞醇结锥东药鱼花裸以潍蔚宙躯蓝汉跳钧珐仍林痘苫免盛桅瓦一洪蒋敲随赔泄漓快霜盲刘这赘徐易虐乖惕欢玩眠撼空班嘻候尘触杠拷碟爪闭菠号跌捣堵琼设汕匿捎闯宗亭掩欣俩鸯吐原歧端微逊总航匠藤麓剐贝胸谩禹徐妮投澜脚茄料彭馈矽锄佐破庙逆度晒淘锋螟伏誓焊莆芯吸虹勘澎凑螟景励当国截它猪纲巍桥梗嘘捍甲绝溶酶体贮积症治疗药物研究进展溶酶体是一种细胞器，其内部含有60多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、粘多糖及糖原等。当溶酶体酶出现缺陷时，就会导致特定生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，从而使得溶酶体发生肿胀，细胞变得臃肿失常，细胞功能受到严重影响，最终导致一系列疾病，统称为溶酶体贮积症(Lysosomal storage disease, LSD)（见表1）。溶酶体酶缺陷的直接原因是编码酶的基因发生突变，故绝大多数LSD为常染色体隐性遗传，是一组较常见的遗传性代谢疾病。据统计，LSD在新生儿中的病患率约为万分之5。目前，大多数LSD尚无有效治疗手段，其预后不良，给患者家庭和社会带来严重的精神和经济负担。 2003年，有数种LSD治疗药物通过美国食品药品管理局（FDA）审批正式上市，人们对这类疾病的兴趣明显增加。虽然长期以来，大多数大型制药企业都对LSD市场兴趣不大，但实际上开发LSD治疗药物仍有其独特的吸引力，例如:LSD病理学机制目前已经比较明确;某些LSD的治疗可采用较为直接的干预方式（如酶替代疗法）;相关新药有可能通过加速审批方式进行审批;如果取得罕见病用药（orphan drug）资格，上市新药可得到为期数年的独占销售期（美国为7年，欧洲为10年）;制药公司可以为药品制定一个具有高额利润的溢价价格（平均每位LSD患者每年药费达17万美元）。据专家预测，到2008年，大约有8种LSD有望获得治疗，LSD治疗药物的销售总值有可能超过19亿美元。 戈谢病:不断增长的市场 戈谢病（Gauchers disease，又称高雪病）是由于葡萄糖脑苷脂酶（GCR）缺乏所致，同时也是第一种应用酶替代疗法进行治疗的疾病。1991年，Genzyme公司首先推出第一代酶替代治疗药物Ceredase（alglucerase，从胎盘中提取的GCR）。随后，在1994年和1997年，第二代产品Cerezyme（imiglucerase，重组GCR）又分别在美国和欧洲上市。自那时起，戈谢病治疗药物销售额便以28%的复合年增长率稳定增长。据统计，全世界目前大约有5 0006 000名戈谢病患者，其中，在80个国家有大约4 200名患者在接受Cerezyme治疗。在2003年和2004年，Cerezyme销售额分别达到7.39亿美元和8.394亿美元，增长率达到14%;2005年此药销售额预测值为8.7亿8.9亿美元。尽管戈谢病市场目前已经进入成熟期，但由于每位患者的给药剂量较以前有所加大，以及随着诊断技术的提高，戈谢病患者确诊人数也在逐渐增多，因此，戈谢病市场在未来几年中仍将持续增长。 从商业角度而言，Cerezyme在戈谢病市场中取得了相当大的成功，究其原因，主要包括以下几个方面:Cerezyme能够显著改善戈谢病患者的病理生理;戈谢病患者的平均寿命相对较长;戈谢病患者人数相对较多。至于其他酶替代治疗药物是否也能取得类似Cerezyme那样的成功，目前还难以下结论。 2003年7月，Actelion制药公司研制的首个戈谢病口服小分子治疗药物美格鲁特（Miglustat，商品名为Zavesca）正式在美国上市。美格鲁特为葡萄糖苷酰鞘氨醇（glucosylceramide）合成酶抑制剂，通过降低葡萄糖苷酰鞘氨醇的生物合成率，减少其在溶酶体中的贮积，有助于改善患者肝脾肿大等症状，促进体内血色素浓度和血小板计数水平的恢复。美格鲁特是目前酶替代疗法的一种补充治疗手段。 法布里病:市场规模会超过戈谢病市场吗？ 法布里病（Fabrys disease）是一种由于-半乳糖苷酶缺乏所引起的X连锁遗传病，患者常常会因神经酰胺三己糖苷 (globotriaosylceramide,Gb3)在肾脏、心脏和神经系统中缓慢贮积，而在4050岁间出现特征性的心搏停止、卒中和肾功能衰竭。在2001年，欧盟批准Genzyme公司的Fabrazyme（agalsidase beta）和Transkaryotic Therapies（TKT）公司的Replagal（agalsidase alfa）用于治疗法布里病。这两种药物均为-半乳糖苷酶制剂，只是来源于不同的细胞系。在美国市场，Genzyme公司由于临床开发计划领先一步，因而率先取得FDA批准，并获得为期7年的独占销售期。2004年，Genzyme公司顺利完成了一项Fabra-zyme的期临床验证试验，该公司计划于2005年上半年向FDA递交一份生物制品许可申请（BLA）补充材料，以便在修改药品说明书时添加有关试验结果。据统计，全世界目前大约有4 0005 000名法布里病患者，其中，有40个国家的大约1 400名法布里病患者在使用Fabrazyme。在2004年，Fabrazyme全球销售额已经达到2.096亿美元，较2003年的8 100万美元有大幅增长;2005年则预计能达到3亿3.15亿美元。从长远来看，法布里病治疗药物的销售额将有望超过Cerezyme。 MPS-I:更具挑战性的市场？ 型粘多糖贮积症（MPS-）是一种由于-L-艾杜糖苷酸酶缺乏所引起的常染色体隐性遗传病，根据常见症状严重程度的不同，MPS-I又被分为三种亚型。其中，症状最严重的是赫尔勒综合征（Hurlers syndrome），该病患者被确诊年龄通常最小（出生后18个月之内），其预后通常也最差。患者表现为智力发育迟缓，心肺功能低下以及严重的关节活动受限。症状严重程度居中的是赫尔勒-沙伊综合征（Hurler-Scheie syndrome），此病具有许多与赫尔勒综合征相同的症状，只是恶化速度较慢。沙伊综合征（Scheie syndrome）的症状严重程度是三种MPS-I亚型中最轻者，患者可达到正常平均寿命。据估计，目前全世界大约有3 000名MPS-I患者，其中60%70%属于赫尔勒综合征，并表现出智力发育迟缓。骨髓移植对这类患者有效，通常能够延长其生存时间。由于接受骨髓移植治疗的患者数目日益增多，因此，Aldurazyme（laronidase）在MPS-I市场中的发展前景尚不明朗。Aldurazyme是Genzyme和BioMarin公司共同推广的一种酶替代治疗药物，此药已经于2003年在美国和欧洲上市。2004年，Aldurazyme销售额达到4 260万美元，比2003年的1 200万美元增长近4倍，此药2005年预测销售额为6 0006 600万美元。目前有30多个国家的大约350名MPS-I患者在应用Aldurazyme进行治疗。 庞培病：最大的市场机会？ 庞培病（Pompes disease）是一种因-1,4-葡萄糖苷酶缺乏所致的常染色体隐性遗传病，主要累及心脏和骨骼肌，据估计，目前全世界大约有5 00010 000名庞培病患者。若庞培病于婴儿期发作（早发型），则此病通常会进展迅速，患者一般于出生头12个月内被确诊，并在23岁期间死于严重心肌病。成年发作的庞培病（迟发型）患者通常表现为骨骼肌病，根据病情严重程度不同患者存活时间有所差异，存活时间长者甚至可度过整个成年期。由于庞培病可影响肌肉组织，因此患者所需酶制剂剂量是Fabrazyme治疗法布里病时的2040倍（后者主要局限于肾脏）。Genzyme公司目前正在研制首个用于治疗庞培病的重组人-葡萄糖苷酶制剂Myozyme（alglucosidase alfa）。在期临床试验中，Myozyme已被证实可延长早发型庞培病患者的生存时间。目前，Myozyme治疗早发型庞培病的2项多中心期临床试验已经启动，治疗迟发型庞培病的临床试验则计划于2005年开始进行。欧洲药品管理机构已经于去年12月接受了Myozyme的上市申请，最终审批结果预计将于2006年公布。为了进一步推动庞培病早期诊断工作的开展，Genzyme公司遗传学商业部正在开发一种新型基因筛选技术，并计划在新生儿人群中加以推广使用。 市场虽小但仍有机会 亨特综合征（Hunters syndrome，MPS-）是一种因艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（I2S）缺乏所致的X连锁遗传病，其症状与MPS-I基本相似，只是严重程度有所不同。病情严重的MPS-患者通常只能存活至1516岁，病情轻微者则有可能活到5070岁。据估计，目前世界上大约有2 000名MPS-患者。TKT公司目前正在开发用于治疗MPS-的I2S制剂。2003年9月，该公司启动了一项为期12个月的名为“艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶治疗MPS-的评价研究（AIM）”的随机、双盲、安慰剂对照、期临床试验，此项临床试验的全部结果预计将于2005年第二季度公布，如果结果令人满意，TKT公司将在2005年下半年正式向美国和欧洲药品管理机构递交新药上市申请。2004年7月15日，TKT公司宣布，FDA已经同意将通过快速审批程序审查该公司的I2S制剂。9月28日，TKT公司又获得了FDA罕见病用药开发办公室（OOPD）提供的30万美元研究基金，专门资助其正在进行的有关I2S制剂的临床试验。为了更好地推广I2S制剂，TKT公司已经在美国，并准备在欧洲建立自己的销售队伍。与此同时，TKT公司还会同Genzyme公司合作，准备借助后者强大的销售网络在日本开展I2S的推广工作。2004年10月，在美国人类遗传学会年会上，TKT公司宣布了I2S鞘内给药传输系统的动物实验结果。研究显示，I2S鞘内持续输注耐受良好，并可在中枢神经系统不同种类细胞中发现I2S酶的蓄积。 Maroteaux Lamy综合征（MPS-）是一种因芳基硫酸酯酶B（ASB）缺乏所致的常染色体隐性遗传病，患者通常在出生后头624个月中被确诊，并于青少年时期死于心肌病。BioMarin公司开发的Aryplase（galsulfase）目前已经进入期临床试验阶段，2004年11月29日，该公司向FDA递交了BLA。据悉，Aryplase已经取得了罕见病用药资格，并将以快速审批方式进行审批。尽管Aryplase有可能在临床试验中取得较好的试验结果，但由于受到市场规模的局限，此药未必能取得令人瞩目的销售业绩。BioMarin公司目前正准备与其他公司合作，共同开展Aryplase在美国以外市场的推广工作;在美国本土市场，该公司可能将自行完成Aryplase的商业推广计划。 小结 LSD包括了一系列不同的疾病，世界上有相当一部分人受到这类疾病的困扰（图1）。目前，某些LSD已经可以采取酶替代疗法进行治疗（表2）。不过，由于酶制剂不能透过血脑屏障，因此，已上市的酶替代治疗药物均不能改善患者的中枢神经系统症状。现在，越来越多的LSD治疗药物进入临床前及临床开发阶段（表2），除传统的酶替代治疗药物之外，一些鞘内给药传输系统、基因治疗药物以及口服小分子药物等新一代产品也相继登场。Actelion制药公司开发的小分子口服药物美格鲁特（Zavesca）已经于2003年获准用于治疗对酶替代疗法不耐受的戈谢病患者，不过，此药毒性反应较大，且疗效一般。Genzyme公司开发的小分子P4类似物GENZ-112638的药理作用较美格鲁特强数倍，而且安全性似乎也更佳;此外，GENZ-112638在临床前试验中还表现出对Tay Sachs病和 Sandhoff 综合征的治疗作用。尽管目前酶替代疗法仍然是LSD治疗领域的主力军，但小分子口服药物却有着给药方便的优越性，因而有可能最终成为需静脉给药的酶替代治疗药物的换代产品。表1. 溶酶体贮积症分类及相应水解酶缺陷分类疾病名称缺陷的水解酶神经鞘脂贮积症异染性脑白质营养不良芳基硫酸酯酶A(ASA)球形细胞脑白质营养不良半乳糖脑苷脂酶G M 1 神经节苷脂贮积症 - 半乳糖苷酶家族性黑蒙性痴呆(Tay-Sachs disease) - 氨基己糖苷酶A桑德霍夫病（Sandhoff disease） - 氨基己糖苷酶A + B戈谢病（Gauchers disease）葡萄糖脑苷脂酶尼曼- 皮克病（Niemann-Pick disease）鞘磷脂酶法布里病（Fabrys disease） - 半乳糖苷酶法伯病（Farbers disease）神经酰胺酶糖原贮积症型糖原贮积症（庞培病，Pompes disease） -1,4- 葡萄糖苷酶糖蛋白贮积症岩藻糖苷贮积症 - 岩藻糖苷酶甘露糖苷贮积症 - 甘露糖苷酶唾液酸贮积症唾液酸酶天冬氨酰氨基葡糖尿症天冬氨酰氨基葡糖苷酶粘多糖贮积症MPS - L - 艾杜糖苷酸酶MPS 艾杜糖醛酸- 2 - 硫酸酯酶MPS A类肝素- N - 硫酸酯酶MPS B - N - 乙酰氨基葡糖苷酶MPS C乙酰- C o A ： - 氨基葡糖乙酰转移酶MPS DN - 乙酰氨基葡糖- 6 - 硫酸酯酶MPS A半乳糖- 6 - 硫酸酯酶PMS B - 半乳糖苷酶MPS 芳基硫酸酯酶B(ASB)MPS - 葡糖苷酸酶粘脂质贮积症M L 及磷酸转移酶缺陷导致血清中多种溶酶体酶升高胆固醇酯贮积症Wolman 病酸性酯酶表2. 部分溶酶体贮积症治疗药物研发状况药品名称商品名(通用名)公司作用机制给药方案研究状况适应证2003年销售值(百万美元)2007年销售预测值(百万美元)Cerezyme（imiglucerase）Genzyme葡萄糖脑苷脂酶3060 U/kg，IV，每2 4 周1 次已上市戈谢病739948 Zavesca（美格鲁特）Actelion制药小分子葡萄糖苷酰鞘氨醇合成酶抑制剂100 mg，口服，1 日3 次.已上市戈谢病127Fabrazyme（agalsidase beta）Genzyme - 半乳糖苷酶1 mg/kg，IV，隔周1 次已上市法布里病81400Replagal（agalsidase alfa）TKT - 半乳糖苷酶0.2 mg/kg，IV，隔周1 次已上市（美国上市申请已撤回）法布里病57.2168Aldurazyme（laronidase）Genzyme/BioMarin -L- 艾杜糖苷酸酶0.5 mg/kg，IV，每周1 次已上市MPS-I12204Myozyme（alglucosidase alfa）Genzyme -1,4- 葡萄糖苷酶2040 mg/kg，I V，隔周1 次期庞培病N/A65I2STKT艾杜糖醛酸- 2 - 硫酸酯酶0.5 mg/kg，IV，每周/ 隔周1 次期MPS-IIN/A30Aryplase（galsulfase）BioMarin芳基硫酸酯酶B1.0 mg/kg，IV，每周1 次期MPS-VIN/A30GA-GCBTKT葡萄糖脑苷脂酶IV / 戈谢病N/AN/AGENZ-112638Genzyme小分子P 4类似物口服戈谢病, Tay Sachs病和S a n d -hoff 综合征N/AN/AI2S CNSTKT艾杜糖醛酸- 2 - 硫酸酯酶鞘内输注临床前MPS- N/AN/AN/A（传统酶替代治疗药物）TKT酸性鞘磷脂酶IV临床前B 型尼曼-皮克病N/AN/AN/A（基因治疗药物）TKT酸性鞘磷脂酶临床前A 型尼曼-皮克病N/AN/AN/ATKT半乳糖-6-硫酸酯酶IV临床前（已中止）MSP- N/AN/A注：I V：静脉注射；M P S：粘多糖贮积症；N / A :未知；T a y - S a c h s 病：家族性黑蒙性痴呆；滞敞拢蹄俞恼惩耽海钟茎资汗晕巍鳃惺震韩踞摔捕屯办耗常喂樊碑钩粤俺仕搅篆涪神嫩享蕉瘁火授委鬃煤庄衰墩鳃枢钱遂藩噬抓