重症患者的液体治疗策略.doc

重症患者的液体治疗策略：限制与开放重症患者的液体治疗是限制还是开放的争论持续了十余年，本文拟对近几年来的已经理清的某些共识性意见作概要叙述。一、争论的实质是体液蓄积对预后的影响争论缘起2001年Rivers等进行的一项RCT。这是一项被誉为里程碑式的研究，他针对263例急诊室内脓毒症(sepsis)伴有血流动力学障碍的患者，比较了采用早期目标导向治疗(EGDT)与常规复苏的临床效果。研究结果显示实施EGDT组死亡率显著降低，预后明显改善。随后，EGDT被作为severe sepsis和感染性休克(septic shock)早期治疗的集束元素。由于EGDT研究包含了不同严重程度的sepsis，有人在后续分析中发现这两种复苏方法死亡率的差别在severe sepsis 和septic shock患者中依旧保持统计学显著性意义，而在sepsis syndrome的患者中两组未显示统计学显著性差异。为此，EGDT的液体策略被怀疑存在某些缺陷。其实引起统计学分析结论在sepsis syndrome改变的原因不在复苏液体的总量，因为两组患者的输液量相仿，平均都在14L左右，只是EGDT组较大比例的液体量集中在急诊的6小时内输入。另外还有一个引人注目的问题，该研究入组患者的基线血清肌酐平均值增高达2.6mg/dl，反映出入组患者中在复苏开始时可能包含了较高比例的急性肾损伤(AKI)患者，虽然EGDT报告原文未提供两组患者入组时AKI的百分率和在治疗干预后发生AKI的百分率，但这种推理毋庸置疑。EGDT受到的质疑正是重症AKI患者开放输液是否会引起体液蓄积，或可产生严重不良后果的深重疑问。事实上，短期内大量输液极易引起体液量过载，在Shoemaker有关休克治疗的研究中早已有过报导，而数据详尽的文献发表于2006年，系Wiedemann领导的一项前瞻性随机试验，即FACTT (Fluid and Catheter Treatment Trial) 研究。该试验比较了1000例急性肺损伤(ALI) 患者7天的开放和限制输液管理策略，数据表明在无休克患者开放输液组第7天累计输入液体比限制组多6863ml，在休克患者比限制组多7234ml；7天累计体液平衡在开放组为+6992士502ml，限制组为-136士491ml，与此前ARDS网的几则研究报道(ARMA and ALVEOLI)几乎一致。Wiedemann的这项研究结果显示，两组输液管理策略60天死亡率无差异，但限制输液策略改善肺功能并缩短机械通气时间，没有增加肺外器官的衰竭。此后，大量文献给予我们的启示是开放输液引起体液蓄积难以避免，尤其在严重感染，存在毛细血管渗漏的状况下，开放输液引起的微血管内静水压增高，更易加重间质水肿和体液蓄积。二、体液蓄积是影响重症患者结果的有害现象(一)体液蓄积影响AKI患者预后EGDT后有数项观察性研究，发现体液蓄积伴有死亡率增加的现象，但当时未能有确定性的依据，而且研究大多集中在儿科重症AKI，未有对成人患者的观察报告。首先确定体液蓄积影响患者后果的是Bouchard J领导的PICARD研究组(Program to Improve Care in Acute Renal Disease study group)。他们的一项观察性研究依照患者每天的显性出入量，用累积出入量之差除以入院时患者的体重，来计算液体蓄积量占体重的百分比。结果发现: 在诊断AKI时液体蓄积10%的患者比10%的患者病情严重度明显增加，并将其定义为液体过负荷(fluid overload，FO)；接受透析治疗的患者，在开始透析时存在液体过负荷者比没有液体过负荷的成活率低；在不需透析的患者中，在AKI诊断时存在液体过负荷者同样伴有较低的成活率。所以该研究的重要贡献是首次以定量的方式定义了什么是液体过负荷，而且明确地显示了液体过负荷和病死率之间存在的关联。除此之外，该研究还发现:在治疗过程中，达到液体负平衡患者的60天死亡率比液体正平衡的显著降低，可以确认治疗过程中减少体液蓄积可减少死亡率；在透析患者中，随着存在液体过负荷的透析天数比例增高(由0%向100%递增)，病死率也由18%逐渐增至62%，说明透析患者的病死率增高与液体过负荷存在的时间较长存在关联。PICARD研究使得我们清晰地意识到液体蓄积不是没有临床后果的无害过程，而是影响患者结果的有害现象，纠正体液蓄积有助于降低病死率。近年来， PICARD的研究结果己反复得到相关研究印证。如新近的多中心前瞻性FINNAKI研究结果显示，行肾替代治疗(renal replacement therapy，RRT)的重症患者在RRT启动时，存在液体过负荷的患者其90天死亡率(39%)比不存在液体过负荷的高2倍，在参数调整后液体过负荷仍和90天死亡率增加相关。RENAL研究的研究者分析了ICU转出或ICU住院28天患者和死亡患者的液体平衡状况，病例总数1453例，结果显示：ICU停留期间幸存者平均液体平衡-235ml/d，相比死亡患者为+560ml/d(PO.0001)，同期平均累积体液平衡幸存者和死亡者分别为-1941ml和+1755ml(P=0.0003)；同时还发现平均每日液体负平衡患者伴有免肾替代天数( P=0.0017)、免ICU天数(PO.0001)和免住院天数( P=O.O1)显著增加。除上述结果外，该研究还对每日体液平衡和临床结果之间的关联进行了多变量逻辑回归分析，首次显现每日液体负平衡是降低AKI患者90天死亡风险的独立影响因素(比值比0.318：95%的可信区间0.24-0.43；PO.0001)；应用时间依赖分析显示每日液体负平衡患者伴生存时间增加(PO 0001)。研究者从液体负平衡角度，反证体液蓄积对重症AKI患者病死率的影响，并提出液体正平衡可作为病情严重程度的标志( biomarker)。(二)体液蓄积对无AKI 重症患者预后的影晌1. 对ALI预后的影响体液蓄积对ALI的影响是临床医生最早关注的问题，很多学者提出ALI要限制液体摄入，但急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的主要死亡原因不在肺而是肺外器官衰竭，尤其是AKI；文献报告ALI和ARDS相关死亡率在25%-40%，但并发AKI死亡率会增至50%-80%。为此，对ALI的输液管理策略引发争论，2006年Wiedemann等的研究正是为解决这一疑虑而进行。有关结论前已述及，即限制输液策略能改善肺功能和缩短机械通气时间，同时肺外器官的衰竭没有增加。2. 对sepsis和septic shock预后的影响液体过负荷对septic shock的转归也有相似的影响。Alsous和他的同事首先在36例回顾性研究中进行了评估，结果显示在ICU住院的前3天内净液体平衡至少-500ml的患者，生存率为100%；相反，净液体达不到负平衡的患者生存率仅20%。该研究的死亡率结果被年龄、基线APACHE II积分、第1天和第3天SOFA评分，以及需要机械通气所校正，结果十分可信。2006年SOAP(Sepsis Occurrence in Acutely Patients)试验的观察调查又一次证明体液蓄积对sepsis预后的不良影响。在此研究中Vincent比较了1177 例sepsis和1970例非sepsis患者入住ICU的第1个72小时内液体平衡，发现sepsis 组和非sepsis组的平均累积液体平衡分别为1.8L和0.5L；进一步根据多元回归分析，发现在此期间平均液体平衡是影响死亡率的重要独立预测因素，累计液体平衡每增加1L，死亡率增加10%。然而，2008年Payen等也利用SOAP试验资料，分析合并AKI的sepsis患者，得到的结果是每24小时液体平衡+lL，死亡风险增加约20%。该研究人组的病例为1120例发生AKI的sepsis患者，研究内容为液体平衡对临床结果的影响。研究者报告死亡组AKI患者的平均液体正平衡更加明显，死亡组液体平衡与成活组比较为(+0.981.50)vs(+0.151.06)/24h(P0.001)；多因素回归分析显示平均每日液体平衡是一项有意义的独立的死亡风险预测值。2011年发表的多中心RCT研究VASST(Vasopressin in Septic Shock Trial)也得到相似的结果，结果表明发病早期(12小时)和4天的液体正平衡与28 天死亡率增加相关。上述3 项研究从小系列回顾性研究，到大宗病例分析和RCT都证明体液蓄积关系到sepsis死亡率增加，每24小时体液正平衡1L死亡风险会增加10%-20%。三、巧用开放或限制，保灌注减储液休克需要液体复苏以尽快纠正组织低灌注状态，和体液不能蓄积都已是毋庸置疑的道理，如何才能做到鱼和熊掌皆有之，绝非易事。首先想到顺应重症患者病理生理进程可能与液体复苏和控制液体平衡时机有关的是Murphy和他的同仁，他们在一组septic shock患者中选取发病72小时内的ALI患者212例进行观察分析，对液体复苏和控制液体平衡的时机进行评价。该研究将充分初始液体复苏(adequate initial f1uid resuscitation，AIFR)定义为首次给予液体20ml/kg和开始用血管活性药后6小时内达到CVP8mmHg；保守后续液体处理(conservative late f1uid management，CLFM)定义为在septic shock开始后第一个7天期间至少连续2天液体出入平衡或负平衡。结果显示，住院死亡率最低的是实现AIFR和CLFM的一组患者，只实现CLFM的、只实现AIFR的，既不实现AIFR又不实现CLFM的死亡率增高，分别为17/93(18.3% )、13/31(4l.9% )、30/53(56.6%)和27/35(77.1%)(PO.01)。2011年Hoi Ping Shum等在639例重症患者的回顾性研究中也发现，早期适当液体复苏联合晚期限制性液体治疗可得到较好的预后，而液体治疗改善患者预后的有效性取决于病情严重程度。2012年由Cordemans等对123位机械通气患者入住ICU第1周的腹内压(IAP)、血管外肺水指数(extravascular lung water index，EVLWI)、液体平衡、毛细血管渗漏指数(capillary leak index，CLI，即C反应蛋白与白蛋白水平的比值)进行动态监测，分析上述监测数据与患者预后的关系，发现了这4个指标与预后密切相关，指出无法实现限制性晚期液体治疗是预测患者死亡率的重要独立指标。作者从休克发病机制着手，提出休克的三次打击( three-hit)学说，创建发现组织低灌注的方法，并阐明了如何进行合理的液体治疗。以下将通过对该模型的分析来阐述病情进展不同阶段的液体治疗策略：第一次打击一一发生于发病6 小时以内。在创伤、感染、烧伤、sepsis、出血等情况下机体发生全身炎症反应综合征，导致微循环障碍，表现为血管扩张，毛细血管渗漏，自身调节机制丧失，从而引起分布性休克，临床表现包括低血压、少尿、心肌抑制、间质水肿、组织缺氧使乳酸水平上升等。该阶段液体复苏是必需的治疗手段，为达到血流动力学稳定和足够组织灌注，此时的液体治疗策略应采取EGDT，即2001年Rivers等提出的液体治疗6小时内应达到的复苏目标。该阶段患者对液体治疗反应佳，而液体平衡可适当的正平衡。第二次打击一一发生于发病48-72小时。机体发生多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，常累及肺、肠道、肾、肝、神经系统等。ALI时P02/Fi02下降及EVLWI上升，急性肠道损伤可继发腹内高压(intra-abdominal hypertension，IAH)，AKI则表现为血肌酐水平上升及尿量减少。该阶段液体过负荷可作为评价病情严重程度的生物标志物(biomarker)。液体治疗策略应采取限制性液体治疗，即患者体重增加不超过基线水平的10%，此时可通过EVLWI来评价液体治疗反应性，即把患者住ICU期间EVLWI最大下降值大于2ml/kg的患者视为对限制性输液有反应者(responders)。该阶段液体平衡应达到出入平衡。第三次打击一一一般发生于发病72小时以后。休克发生的72小时是至关重要的转折点，通过有效治疗可修复微循环损伤，关闭毛细血管渗漏(CLI下降)，使全身细胞因子达到稳态，从而血管内容量获得补充，血流动力学恢复稳定，肾功能得到恢复，临床表现包括尿量增加，水肿清除，EVLWI下降，实现呼吸机脱机，休克逆转，患者存活。然而，如果经治疗72小时仍持续存在全身炎症反应及毛细血管渗漏( CLI上升)，器官损伤进一步加重，休克未达到逆转，则发生第三次打击，即发生总体通透性增加综合征( global increased permeability syndrome，GIPS)，表现为脑水肿、肺水肿、肠道水肿、肾水肿、外周水肿，病情进展导致ARDS、腹腔间隔室综合征(abdominal compartment syndrome，ACS)、急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)等，此时如果能使液体得到有效清除则病情仍可好转，患者存活，否则休克无法逆转，患者死亡。该阶段液体补充对机体