实验二 药物临床研究的盲法设计.doc

实验二 药物临床研究的盲法设计一、实验目的1. 掌握如何进行药物临床研究的盲法设计；2. 熟悉盲法设计的注意问题；3. 了解盲法设计的意义。二、盲法的分类及应用盲法（blinding，masking）是指在药品临床试验中，为避免研究者和（或）受试者因已知道不同试验分组所用药物类型而对有关评价产生影响（偏倚）的一种方法。盲法主要分为单盲试验（Single Blind Trial）、双盲试验（Double Blind Trial）及双盲、双模拟试验（Double Blind，Double Dummy Trial）。1. 在单盲研究中，研究者知道不同试验组所用药物而受试者不了解该情况。其优点是研究者可更好地观察研究对象，必要时可以及时处理研究对象可能发生的意外问题，保障受试者的安全；缺点为不能避免研究者方面所带来的偏倚。2. 在双盲研究中，研究者和受试者双方都不知道研究的具体情况，需要第三者负责安排、控制整个试验，主要用于药物临床研究。3. 双盲、双模拟试验即在双盲研究中为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。临床试验应尽量采用盲法，但是采用盲法也会带来许多技术上的困难，尤其是双盲法，实验的药物与对照药物或安慰剂，在剂型、外观、气味、包装上均需一致，分发办法、保密方法都要有一套措施。试验的组织者采用代码来区分两组分别使用的药物，而且只有组织者掌握这一信息。只有在研究结束时，或由于安全的问题需终止试验时才允许公开。如果采用盲法，一定要制订严格的措施，不致于中途破密。三、设计和实施方法本实验重点强调双盲。现以某注册分类3的新药（抗生素）随机盲法对照临床试验（以肺、泌尿感染为主要病种，由3家医院进行）为例介绍双盲设计及实施方法。1. 属注册分类3的新药，应当进行至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。采取双盲法设计，双盲试验病例数安排见表2-1。表2-1双盲试验病例数安排医院新药组对照组甲院2020乙院2020丙院2020合计60602. 双盲法设计包括一级设盲和二级设盲。为保证组间主要因素的可比性，又能适应临床床位周转的特点，减少就诊季节对疗效的干扰，采取分层分段均衡随机进行一级设盲是较好的方法。本实验为减少季节影响，避免出现一连串A药或一连串B药，取每4-10例为一段进行分段随机，即每4-10人中A或B药的分布随机地各占一半，见表2-2。表2-2一级设盲表医院分段随机（每4例为一段，以下号码为就诊序号）123456784142434445甲院ABBA，AABB，ABAB，B乙院AABB，BAAB，ABBA，A丙院BAAB，ABAB，BAAA，B表中A，B按随机表或计算机随机法安排，但A或B何者为供试品，何者为对照药，由二级设盲表随机规定，见表2-3。表2-3二级设盲表A为对照药B为供试药3. 实施方法 负责人指定专人指导药厂，按表2-2，表2-4进行大袋的封面编号，放入药品及中小袋，核对无误后提交临床研究单位。 临床研究单位按患者就诊顺序，取用药袋。 临床研究结束后，按一级设盲解盲，以便对A，B进行统计分析。 最后将二级设盲表解盲，进行临床疗效分析总结。表2-4双盲试验药袋封面及内容封面：甲院1 大袋：放对照药中袋：41，43小袋：对照药抢救措施封面：甲院2 大袋：放供试药中袋：42，45小袋：供试药抢救措施封面：甲院3 大袋：放供试药中袋：44，45小袋：供试药抢救措施封面：甲院4 大袋：放对照药中袋：41，43小袋：对照药抢救措施封面：甲院5 大袋：放对照药中袋：43，46小袋：对照药抢救措施封面：甲院6 大袋：放对照药中袋：41，46小袋：对照药抢救措施封面：甲院7 大袋：放供试药中袋：42，44小袋：供试药抢救措施封面：甲院8 大袋：放供试药中袋：42，45小袋：供试药抢救措施封面：甲院41 大袋：放对照药中袋：43，46小袋：对照药抢救措施封面：甲院42 大袋：放供试药中袋：44，45小袋：供试药抢救措施封面：甲院43 大袋：放对照药中袋：41，46小袋：对照药抢救措施封面：甲院44 大袋：放供试药中袋：42，45小袋：供试药抢救措施大袋：内装供试药或对照药；中袋：内装与大袋药相同的2-3个递补号，例如41、43、46为甲院A药的递补号，42、44、45为甲院B药递补号。以便在受试者中途剔除时，可以补用指定的药袋，而不破盲；小袋：写有该袋实际放入的药名及抢救措施的字条，以便发生严重不良反应时，可以及时抢救而不会致全面破盲。四、盲法设计的注意问题1. 安慰剂（placebo）：应与所模拟的药品在剂型，外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。2. 胶囊技术：将试验药与对照药装入外形相同的胶囊中以达到双盲目的的技术。因改变剂型可能会改变药代动力学或药效学的特性，因此，需有相应的技术资料支持。3. 药品编盲与盲底保存：由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的过程称为药品编盲。随机数、产生随机数的参数及试验用药编码统称为双盲临床试验的盲底。盲底一式二份密封，交主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办者保存。4. 应急信件与紧急揭盲应急信件（emergency envelope），内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。在发生紧急情况，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者应将中止原因记录在病例报告表中。5. 揭盲规定试验方案中，当试验组（treatment group）与对照组（control group）的例数相等时，一般采用两次揭盲（unblinding）法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。五、讨论1. 我国规定期临床试验可按平行随机设计进行。供试药组例数不少于300例。对照药另定，一般不宜少于供试药的50%，因此两者例数可以不等，某药平行随机双盲试验病例数安排见表2-5。如何以病种分层、以每5-6例为一段，采取分层分段均衡随机进行一级设盲和二级设盲？药