阿托伐他汀钙合成工艺研究.doc

立普妥的合成研究大连理工大学本科生论文阿托伐他汀钙合成研究学 部：化工与环境生命学部院 系：制药科学与技术学院学 生 姓 名： 黄维学 号：200745013指 导 教 师：孟庆伟完 成 日 期：2010-10-26 目 录摘要- 1 -1 阿托伐他汀钙简介- 1 -1.1 名称- 1 -1.2 基本物化参数- 2 -1.3 CAS登记号- 2 -1.4 适应症- 2 -1.5 药理- 3 -1.6 不良反应- 3 -1.7 相互作用- 3 -1.8 用法用量- 3 -1.9药代特征- 4 -1.10 市场情况- 4 -2 合成路线及工艺- 5 -2.1合成路线- 5 -2.1.1消旋体拆分法- 5 -2.1.2非对映选择性醇醛缩合法- 8 -2.1.3 Paal-Knorr反应合成法- 8 -2.1.4 环加成法- 13 -2.1.5 双羰基不对称还原法- 15 -2.2工艺条件- 17 -2.2工艺采用原料及价格- 17 -3.专利情况- 18 -3.1边链中间体ATS-9的其他合成法- 18 -3.2母核M4的其他合成方法- 21 -3.参考文献- 22 -摘要阿托伐他汀钙（立普妥）是治疗高血脂的首选药物，也是世界销售排名第一的处方药。本文对阿托伐他汀的合成路线及其中间体的合成工艺新进展做一简述，并对其原料成本作粗略估计。关键词：化学合成；阿托伐他汀钙；M4；ATS-9:；药物中间体1 阿托伐他汀钙简介1.1 名称 系统命名R-（R, R）-2-（4-氟苯基）-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-(苯胺)羰基-1-氢-吡咯-1-庚酸钙药品名称 通用名：阿托伐他汀钙 商品名称：立普妥、阿乐 英文名:Atorvastatin Calcium Tablets 结构式 1.2 基本物化参数分子式 (C33H34FN2O5) 2Ca3H2O分子量 1209.42外观 白色固体熔点 118120溶解度 溶于水和乙醇稳定性 对碱性物质不稳定该药在临床研究时，主要是通过注射使用1.3 CAS登记号阿托伐他汀 134523-00-5 阿托伐他汀钙 134523-03-81.4 适应症杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。1.5 药理本品为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。本品也能减少LDL的生成和其颗粒数。本品还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。本品能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB），还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平。1.6 不良反应本品可被较好地耐受，不良反应多为轻度和一过性，最常见的是便秘、腹胀、消化不良和腹痛。因本品的不良反应而停药者小于2%。其他有ALT升高（0.7%），发生在用药16周内。1.7 相互作用本品与含有炔诺酮和炔雌醇的口服避孕药合用时，能分别使诺酮和炔雌醇的AUC增加30%和20%；与红霉素合用时，本品的血浆浓度约增高40%；与地高辛合用时，多次给药后，地高辛的稳态血药浓度增加约20%，应对地高辛浓度进行监测，与考来烯胺（消胆胺）合用时，本品的血浆浓度降低约25%，但降低 LDL-C的效果较单用本品或考来替泊的效果都大。本品与环孢菌素、烟酸、红霉素及吡咯类抗真菌药合用，发生肌病的危险性增加。1.8 用法用量可在任何时间单剂量服用，进食或非进食时均可。起始剂量为10mg,qd，剂量范围为1080mgd-1。根据治疗目标和治疗反应采取个体化治疗方案。对肾功能不全患者，不必调整剂量。1.9药代特征吸收 ：口服后迅速吸收，1-2小时内达到最大血浆浓度，吸收程度随口服剂量的增加而成正比例地增加。绝对生物利用度约为12%，抑制HMG-CoA还原酶的全身利用度约为30%。无论是否与食物同时服用或在一天中无论何时服用，其降低血浆LDL-C的效果都相似。分布 ：平均分布容积是381升，其中98%以上与血浆蛋白结合。代谢 ：阿托伐他汀在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种-氧化产物:其对循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。消除 ：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期达20-30小时。1.10 市场情况阿托伐他汀钙是辉瑞公司的主力产品，商品名为立普妥，是目前千秋处方量最多的降胆固醇药物，销售额全球第一。立普妥钙盐专利（US 5273995）将于2011年六月到期，钙盐在中国未申请专利，而申请了其钙盐的特殊结晶态的专利，后被判决无效。后立普妥片剂于1999年9月30日在中国获得药品行政保护（2007年3月30日到期），2000年片剂获准进口 。北京嘉琳药物的阿托伐他汀钙片商品名为阿乐抢在立普妥获保护之前去的生产批文。2005年，阿托伐他汀钙胶囊获准生产，现仅有河南天放药业一家有生产文号商品名为尤佳。在国内，立普妥占据75%左右的市场，优势明显，但阿乐和尤佳近两年一直保持增长势头，逐渐蚕食立普妥市场。2 合成路线及工艺2.1合成路线2.1.1消旋体拆分法在 20世纪 80年代 Parke2 Davis小组首次开发了 1的化学小规模合成 ,先是合成外消旋体 ,然后再对非对映体进行拆分 ( Scheme 1)。利用 3-氨基-1-丙醛缩乙二醇与-溴代酯 (2)烷烃化得到-氨基酸酯 (3)。3与异丁酰氯反应 ,再水解得到-酰胺酸 ( 4 )。4在过量的 3-苯基丙炔酰苯胺(5)存在下 ,在乙酐中加热得到 3 + 2 环加成产物 6。6通过一锅煮得到二乙基缩醛化合物 ,再酸性水解得到醛 7。在 Weiler 4 条件下 , 7与乙酰乙酸乙酯的二价阴离子反应引入 3-羟基戊内酯所需的碳和 5- 位羟基得 8。然后 , 8在低温 ( - 78)下用 n-Bu3B和 NaBH4经 Narasaka和 Pai的非对映选择性还原法得到 3, 52-二醇 ( 9, cis trans = 9 1)。9经水解 ,然后在甲苯中回流内酯化得到 1的内酯 10 ( trans cis = 9 1)。10经重结晶一次可使其 trans cis 973。10的拆分见 Scheme 2。先将 10制备成非对映的 (R )-甲基苄酰胺 ( 11) , 11经 HPLC分离后水解 ,并重新内酯化得到 94%光学纯的( + ) -12。这是一个分离一对类似的 HMGR抑制剂的有效方法。消旋体拆分法由于必须通过拆分才能得到最终产物 ,因此 ,产率不高。从原子经济性考虑是不可取的。其意义在于建立了合成 1对映体的方法 ,给后续对映选择性合成方法的开辟指明了方向。2.1.2非对映选择性醇醛缩合法Braun等利用 7与( S )-( + )-2-乙酸基-1,1,2-三苯基乙醇进行非对映选择性醇醛缩合得到手性化合物 13,产率60%, e.e.值达到 97%。13再经过酯交换 ,选择性还原后关环得到含手性羟基的内酯 ( + )-12, e.e.值在 99%以上。 ( + )-12在碱性条件下水解开环后再成盐制得 1( Scheme 3) 。Scheme 3为第一条手性合成 1的路径,成功得到了克级的 1。虽然该路线存在明显的缺陷 ,如反应中涉及多个低温反应 ,最后的转化率低 ,难以实现工业化等 ,但该路线的建立却为后续合成方法的建立开辟了新的视野。2.1.3 Paal-Knorr反应合成法Parke-Davis小组利用异抗坏血酸(15)在碱性下开环、 溴代酯化 ,再经催化氢化得到中间体 (S )-4-溴-3-羟基丁酸甲酯(18)。18的羟基经保护后 ,再经亲核取代得到腈 19。19用氢氧化钠水解 ,并通过羰基二咪唑的作用增长碳链 ,然后与丙二酸叔丁基单酯的镁盐反应并酸化,脱保护得到-羟基-酮酸酯(21)。21经NaBH4 和Et2BOMe选择性还原得到顺-1,3-二醇(22)。22经叉丙酮保护后得到了晶型良好的腈 23,产率 65%,非对映选择性为1001,经一次重结晶可以提高至3501。23用含钼的 Raney-Ni催化还原得到手性边链 24,它的对映体过量百分率高达 99.55%。24与 M4 (Chart 2)发生经典的 Paal-Knorr反应得到了全取代的吡咯环 25, 25用前述类似方法水解 ,脱保护 ,成盐制得 1( Scheme 4)，两步收率为45%。主环与侧链缩合是经典的paal-knorr缩合，溶剂对此缩合收率有较大影响，国外对溶剂进行了选择，认为三氟甲苯最佳。另可以先将24在甲苯：庚烷：四氢呋喃（1:4:1）中特戊酸成盐，成盐收率为87%。再与M4（24与M4的摩尔比为1.3：1）缩合得到25.，收率达70%，25水解后成钙盐收率为81.3%，两步收率为57%。另外, Parke-Davis等还设计了另外两条合成手性边链的路线。一是利用手性中间体 18在羟基未经保护的情况下与乙酸叔丁酯在( i-Pr)2NLi的作用下直接得到了-羟基-酮酸酯 21 ( Scheme 5) , 产率达到 75%80%,进一步缩短了步骤 ,提高了产率 ,已经达到公斤级的规模。除了以抗坏血酸为原料合成 18外 , Parke-Davis等还利用商业可得的手性环氧化合物经金属氰化物开环来合成( Scheme 6)。二是利用商业可得的手性醇 26 (合成多个他汀类化合物的关键中间体)转化得到 4-卤代或 4-硝基苯磺酸酯 ( 27) , 27再用氰化钠取代得到 23,产率高达 80% ( Scheme 7)。另外 , Parke-Davis小组还利用手性中间体羟基腈酸酯 (28)与 N, N-二取代的乙酰胺在 LDA的作用下增链得到-羟基-酮酰胺 ( 29) , 29经还原 ,羟基保护 ,催化氢化得到手性酰胺边链 32,32与 M4发生 Paal2Knorr反应得到吡咯环 33, 33经脱保护 ,水解成盐制得 1 ( Scheme 8)。至于 M4的合成, Parke-Davis小组利用商业可得的异丁酰乙酰苯胺 (34)与苯甲醛在-氨基丙酸和乙酸存在下缩合得到,不饱和酮 54,产率 85%。54和对氟苯甲醛在无水条件下以 N-乙基噻唑为催化剂发生 Stetter反应得到得 M4,产率80% (Scheme 13)。由于该方法反应条件温和,原料简单,产率高,因此成为合成 M4的经典方法。2.1.4 环加成法2004年辉端公司的 Nelson等以 7为原料 ,在手性 Lewis酸的作用下发生不对称羟醛缩合得手性醇 35,产率达 95% , e.e. 值也达到94.4%。35与丙烯酰氯酯化得 36, 36在 Grubb催化剂的作用下关环形成不饱和的内酯环 37, 37与苄醇发生选择性的 Michael加成反应 ,再水解就得到含有羟基的手性内酯 38, e.e. 值达94.4% ,产率为 72%。38再经过碱性水解 ,成盐得到 1 ( Scheme 10)。环加成法另辟蹊径得到了 1,产率和对映选择性都得到了保证 ,虽然仍有一步低温反应 ,但是大大缩短了反应步骤 ,特别是增链的过程完全摆脱了前面提及的几种方法 ,开辟了新的途径。但是该方法也有明显的不足 ,其操作复杂 ,工业化实施困难。2.1.5 双羰基不对称还原法2005年 ,Bulter等又提出了一系列合成 1的路线 ,他们以-氰基乙酸甲酯 ( 39)为原料 ,与吗啉形成酰胺 40, 40经催化氢化得到伯胺 41,41与 M4发生 Paal2Knorr反应形成吡咯环 42, 42与乙酰乙酸叔丁酯缩合增链形成一个多羰基化合物 43, 43在钌的手性催化剂的催化下发生不对称氢化得到手性羟基化合物 44, 44内酯化后再与苄醇发生选择性 Michael加成、 水解得到含手性羟基的内酯 38, 38经水解、 成盐得到 1 ( Scheme11)。双羰基不对称还原法与环加成法同样缩短了反应步骤提高了产率 ,但是我们也看到其中 43的不对称催化氢化是反应的关键 ,昂贵的手性催化剂给工业化生产带来了困难。2.2工艺条件2.2工艺采用原料及价格 表1 M4合成成本粗略估算（假设溶剂与催化剂均可回收利用）品名规格生产产家及地址联系方式单价每公斤产物消耗原料花费￥/公斤产物异丁酰乙酰苯胺EP淮安泰诺化工科技有限公司2800￥/kg723g2025苯甲醛GR上海圣宇化工有限公司传真：021-5291167614.3￥/kg374g6对氟苯甲醛GR业区普工路96号753￥/1kg372g20-氨基丙酸济南鲁利化工有限公司传真：0531-8319665880￥/kg-冰醋酸3000￥/t-总计消耗￥/公斤产物2076￥说明：以M4的经典合成路线为计算依据。表2 阿托伐他汀钙成本粗略估算品名规格生产产家及地址联系方式单价需要量/公斤产物花费￥/公斤产物M498%-2076￥/kg1298g2695￥24（ATS-9）98-99%衢州埃菲姆化工有限公司电话：86-570604028922￥/kg88520￥特戊酸99.5%上海金锦乐实业有限公司电话：021-5291082914.5￥/kg319g5￥氢氧化钙试剂级上海昊化化工有限公司电话：021-620581131.2￥/kg50g0￥总计消耗￥/公斤产物2720￥说明1：阿托伐他汀钙的手性侧链的中间体ATS-9（25）、ATS-8（24）等都有原料售卖，由于合成路线较多，本次直接以ATS-9的市场价计入成本。说明2：本成本估算仅为原料成本，能源、人力、设备、土地等成本均为考虑，且合成过程所需要的溶剂、催化剂以及水解、对映体分离所需化学制品，由于无法找到具体消耗数量，也均未计入成本，由此得出的原料成本为2720元/千克。另阿托伐他汀钙的市场价格为7800元/千克。说明3：由以上成本估算可以看出，异丁酰乙酰苯胺是最贵原料，占据了原料成本的74.4%，是进一步减低原料成本的主攻方向，其他母核M4的合成方法将在以下专利情况中介绍。3.专利情况作为全球第一的药物，其合成专利极为丰富,而paal-knorr最为主要合成方法，其关键中间体ATS-9与M4的合成方法便成为大家争相研究的的对象，现选取几例作简要介绍。3.1边链中间体ATS-9的其他合成法由于手性边链包含了 1的所有手性元素 ,成为合成 1的关键 。2001年,姜标小组以-邻苯二甲酰亚胺基丙醛 (45)为原料在盐酸羟胺作用下发生羟胺化反应得到 3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟 ( 46)。46经 N-氯代邻苯二甲酰亚胺或 NaOCl氯化得47, 47再与 3-丁酰酸酯发生 1,3-偶极加成成功地增长碳链得到 48, 48经水解后 ,在马钱子碱或奎宁等手性碱的作用下拆分得到手性中间体 49,e.e.值在 95%以上。50经酯化 ,催化氢化开环 ，选择性还原后得到 1,3-顺式二醇51。51保护后经酸解或肼解后成功得到 1 的手性边链 24( Scheme 12)。2004年 ,Mark小组利用环氧氯丙烷（52）开环后的产物 53,在腈水解酶的作用下成功地得到了e.e.值高达 97%的手性中间体羟基腈酸 (54)。54重结晶一次后e.e.值可达 99.6%,然后酯化得到 18 ( Scheme 13) ,进一步拓展了醇醛缩合法。2002年 ,韩国三星精细化学公司又设计了合成手性边链中间体的路线。他们以商业可得的 (S)-4-溴代或氯代-3-羟基丁腈 (55a或55b)为原料 ,将羟基保护后 ,在羰基二咪唑和 Meldrum酸的作用下增链 ,再经取代后得了含有一个手性碳的边链 59。再经过选择性还原 ,脱保护后就得到了含有两个手性碳的边链腈 22 ( Scheme 14)。2004年,韩国 LG化学公司同样以 55a或55b为原料与-溴代乙酸叔丁酯发生Blaise反应 ,然后在酸性条件下水解得到另一个合成边链的中间体 60, 60再经选择性还原得到顺式二醇61,61的双羟基经保护后 ,再发生取代反应得到23 ( Scheme 15)。3.2母核M4的其他合成方法2003年, Schoning等以苯乙酰氯和氟苯为原料 ,在 AlCl3的催化下发生傅 -克反应得到化合物 63,产率高达 90%。63再经过溴代得到几乎等当量的-溴代酮 64。64与34在碱性条件下缩合以 80%的产率得到 M4 ( Scheme 16)。2009年，沈阳医科大学的李慧敏等以价廉易得的丙二酸为原料，在浓硫酸的催化下醋酸酐做脱水剂和丙酮缩合制得麦尔德姆酸（65），收率53.3%，,65与异丁酰氯（66）以吡啶为脱羧剂反应生成酰基化的麦尔德姆酸（66）,66再与苯胺反应制得异丁酰乙酰苯胺（68）两步收率可达88.8%。（scheme 17）将苯乙酸与二氯亚砜反应制取苯乙酰氯（69），收率97.1%，69与氟苯以氯化铝为催化剂缩合得4-氟苯基苯乙酮（70），此部产率为74.5%，将70溶于冰醋酸，逐滴加溴水使其溴化，得2-溴-1- 4-氟苯基 苯乙酮（71）,71与68在碳酸钾与丙酮存在条件下反应即可制得M4，产率达97.1%。各种边链ATS-9和 M4的合成方法的建立大大丰富了 阿托伐他汀钙的合成路线 ,为寻找一条简单、 经济、 环境友好和易于工业化的合成路线创造了条件。并且 ,许多新的合成方法的应用也为其他类似化合物的合成开辟了新的途径，大大缩短了反应步骤 。 3.参考文献1 王继宇、沈健芬、王立新、王文、蔡泽贵，阿托伐他汀的全合成研究进展.合成化学J.2007,15(5): 519-527.2 李慧敏 王玉军 胡亚男 宋宏锐.4-4-氟苯基-2-2-甲基丙酰基-4-氧代-N, -二苯基丁酰胺的合成工艺研究，精细化工中间体J.2009,39(2): 23-25.3徐颂.阿托伐他汀合成路线.中国新药杂志J. 2006,15(22):1913-1917.4MOODY DJ,WIFFEN JW, Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin:WO,2005/012246P.2005-02-05 刘勇，降血脂药阿托伐他汀的合成，上海医药工业研究院硕士学位论文D。2005-66徐怡、陈佳、刘曲、徐辉等，阿托伐他汀合成工艺的研究进展，第五届全国制药工程科技与教育研讨会/化学制药R，2006-117 Jie Jack Li，Douglas SJohnson，Drago RSliskovic，Bruce DRothContemporary Drug SynthesisJA John WHey&SonsIncPublication2004，l13124John WHey&SonsInc。Publication2004，l 131248 阿托伐他汀市场群雄逐鹿J医药化工J，2005(8)：43 9 Kelvin L Baumann Donald E et al The convergent synthesis of CI -981 an optically active highly potent tissue selective inhibitor of HMG CoA reductase J . Tetrahedron LettersJ,1992,2.283-2.284.10 尹大力、李春，对氟-2-2-甲基-丙酰基-4-氧-3-二苯基-苯丁酰胺的新合成方法以及其中的中间体P CN1 325 844 A 2001-12-12袁节膅薂羄肅蒃薁蚃芀荿薀螆肃芅蕿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀袄莆蚇螂肀莂蚆羅袂芈蚅蚄膈膄蚄螇羁蒂蚃衿膆莈蚂羁罿芄螁蚁膄膀螁螃羇葿螀袅膃蒅蝿肈羆莁螈螇芁芇莄袀肄膃莄羂艿蒂莃蚂肂莈蒂螄芈芄蒁袆肀膀蒀罿袃薈葿螈聿蒄葿袁羁莀蒈羃膇芆蒇蚃羀膂蒆螅膅蒁薅袇羈莇薄罿膄芃薃虿羆艿薃袁节膅薂羄肅蒃薁蚃芀荿薀螆肃芅蕿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀袄莆蚇螂肀莂蚆羅袂芈蚅蚄膈膄蚄螇羁蒂蚃衿膆莈蚂羁罿芄螁蚁膄膀螁螃羇葿螀袅膃蒅蝿肈羆莁螈螇芁芇莄袀肄膃莄羂艿蒂莃蚂肂莈蒂螄芈芄蒁袆肀膀蒀罿袃薈葿螈聿蒄葿袁羁莀蒈羃膇芆蒇蚃羀膂蒆螅膅蒁薅袇羈莇袄芈蒇袇螀芇蕿蚀聿芆艿蒃肅芅蒁螈羁芄薃薁袆芃芃螆螂芃莅蕿肁节蒈螅羇莁薀薈袃莀艿螃蝿荿莂薆膈莈薄袁肄莇蚆蚄羀莇莆袀袆羃蒈蚂螂羂薁袈肀肁芀蚁羆肁莃袆袂肀薅虿袈聿蚇蒂膇肈莇螇肃肇葿薀罿肆薂螆袅肅芁薈螁膅莃螄聿膄蒆薇羅膃蚈螂羁膂莈蚅袇膁蒀袀螃膀薂蚃肂腿节衿羈腿莄蚂袄芈蒇袇螀芇蕿蚀聿芆艿蒃肅芅蒁螈羁芄薃薁袆芃芃螆螂芃莅蕿肁节蒈螅羇莁薀薈袃莀艿螃蝿荿莂薆膈莈薄袁肄莇蚆蚄羀莇莆袀袆羃蒈蚂螂羂薁袈肀肁芀蚁羆肁莃袆袂肀薅虿袈聿蚇蒂膇肈莇螇肃肇葿薀罿肆薂螆袅肅芁薈螁膅莃螄聿膄蒆薇羅膃蚈螂羁膂莈蚅袇膁蒀袀螃膀薂蚃肂腿节衿羈腿莄蚂袄芈蒇袇螀芇蕿蚀聿芆艿蒃肅芅蒁螈羁芄薃薁袆芃芃螆螂芃莅蕿肁节蒈螅羇莁薀薈袃莀艿螃蝿荿莂薆膈莈薄袁肄莇蚆蚄羀莇莆袀袆羃蒈蚂螂羂薁袈肀肁芀蚁羆肁莃袆袂肀薅虿袈聿蚇蒂膇肈莇螇肃肇葿薀罿肆薂螆袅肅芁薈螁膅莃螄聿膄蒆薇羅膃蚈螂羁膂莈蚅袇膁蒀袀螃膀薂蚃肂腿节衿羈腿莄蚂袄芈蒇袇螀芇蕿蚀聿芆艿蒃肅芅蒁螈羁芄薃薁袆芃芃螆螂芃莅蕿肁节蒈螅羇莁薀薈袃莀艿螃蝿荿莂薆膈莈薄袁肄莇蚆蚄羀莇莆袀袆羃蒈蚂螂羂薁袈肀肁芀蚁羆肁莃袆袂肀薅虿袈聿蚇蒂膇肈莇螇肃肇葿薀罿肆薂螆袅肅芁薈螁膅莃螄聿膄蒆薇羅膃蚈螂羁膂莈蚅袇膁蒀袀螃膀薂蚃肂腿节衿羈腿莄蚂袄芈蒇袇螀芇蕿蚀聿芆艿蒃肅芅蒁螈羁芄薃薁袆芃芃螆螂芃莅蕿肁节蒈螅羇莁薀薈袃莀艿螃蝿荿莂薆膈莈薄袁肄莇蚆蚄羀莇莆袀袆羃蒈蚂螂羂薁袈肀肁芀蚁羆肁莃袆袂肀薅虿袈聿蚇蒂膇肈莇螇肃肇葿薀罿肆薂螆袅肅芁薈螁膅莃螄聿膄蒆薇羅膃蚈螂羁膂莈蚅袇膁蒀袀螃膀薂蚃肂腿节衿羈腿莄蚂袄芈蒇袇螀芇蕿蚀聿芆艿蒃肅芅蒁螈羁芄薃薁袆芃芃螆螂芃莅蕿肁节蒈螅羇莁薀薈袃莀艿螃蝿荿莂薆膈莈薄袁肄莇蚆蚄羀莇莆袀袆羃蒈蚂螂羂薁袈肀肁芀蚁羆肁莃袆袂肀薅虿袈聿蚇蒂膇肈莇螇肃肇葿薀罿肆薂螆袅肅芁薈螁膅莃螄聿膄蒆薇袁节膅薂羄肅蒃薁蚃芀荿薀螆肃芅蕿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀袄莆蚇螂肀莂蚆羅袂芈蚅蚄膈膄蚄螇羁蒂蚃衿膆莈蚂羁罿芄螁蚁膄膀螁螃羇葿螀袅膃蒅蝿肈羆莁螈螇芁芇莄袀肄膃莄羂艿蒂莃蚂肂莈蒂螄芈芄蒁袆肀膀蒀罿袃薈葿螈聿蒄葿袁羁莀蒈羃膇芆蒇蚃羀膂蒆螅膅蒁薅袇羈莇薄罿膄芃薃虿羆艿薃袁节膅薂羄肅蒃薁蚃芀荿薀螆肃芅蕿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀袄莆蚇螂肀莂蚆羅袂芈蚅蚄膈膄蚄螇羁蒂蚃衿膆莈蚂羁罿芄螁蚁膄膀螁螃羇葿螀袅膃蒅蝿肈羆莁螈螇芁芇莄袀肄膃莄羂艿蒂莃蚂肂莈蒂螄芈芄蒁袆肀膀蒀罿袃薈葿螈聿蒄葿袁羁莀蒈羃膇芆蒇蚃羀膂蒆螅膅蒁薅袇羈莇薄罿膄芃薃虿羆艿薃袁节膅薂羄肅蒃薁蚃芀荿薀螆肃芅蕿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀袄莆蚇螂肀莂蚆羅袂芈蚅蚄膈膄蚄螇羁蒂蚃衿膆莈蚂羁罿芄螁蚁膄膀螁螃羇葿螀袅膃蒅蝿肈羆莁螈螇芁芇莄袀肄膃莄羂艿蒂莃蚂肂莈蒂螄芈芄蒁袆肀膀蒀罿袃薈葿螈聿蒄葿袁羁莀蒈羃膇芆蒇蚃羀膂蒆螅膅蒁薅袇羈莇薄罿膄芃薃虿羆艿薃袁节膅薂羄肅蒃薁蚃芀荿薀螆肃芅蕿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀袄莆蚇螂肀莂蚆羅袂芈蚅蚄膈膄蚄螇羁蒂蚃衿膆莈蚂羁罿芄螁蚁膄膀螁螃羇葿螀袅膃蒅蝿肈羆莁螈螇芁芇莄袀肄膃莄羂艿蒂莃蚂肂莈蒂螄芈芄蒁袆肀膀蒀罿袃薈葿螈聿蒄葿袁羁莀蒈羃膇芆蒇蚃羀膂蒆螅膅蒁薅袇羈莇薄罿膄芃薃虿羆艿薃袁节膅薂羄肅蒃薁蚃芀荿薀螆肃芅蕿袈芈膁蚈羀肁蒀蚇蚀袄莆蚇螂肀莂蚆羅袂芈蚅蚄膈膄蚄螇羁蒂蚃衿