细胞自噬.doc

浅谈细胞自噬与肿瘤治疗一、 细胞自噬概述细胞自噬是一种应激诱导的高度保守的自我消化和细胞存活的过程。“自噬”这一概念源于1926年Ashford和Porten 用电子显微镜观察到人的肝细胞中存在的“自食”现象。它是细胞在内外环境改变下的一种基本调节方式。 在自噬过程中，细胞受到应激或损伤后通过包裹功能失调的细胞器和错误折叠的蛋白质形成自噬体，然后通过溶酶体中的酸性水解酶降解，最终释放出的游离氨基酸和代谢产物可被细胞循环利用。根据底物进入溶酶体内的途径不同，哺乳动物的细胞自噬可分为3种类型：微自噬（Microautophagy）、巨自噬（macroautophagy）、分子伴侣介导的自噬（chaperone mediated autophagy，CMA）。微自噬是溶酶体膜的变形使溶酶体中水解酶与底物充分溶解，保证了对水解产物的循环利用。巨自噬是有细胞的双层膜结构包裹细胞器或蛋白质而形成的自噬体，接着与溶酶体结合进而溶解包裹物。CMA是细胞内的可溶性蛋白通过结合分子伴侣再转运到溶酶体中被降解。细胞自噬的功能是在内环境改变（DNA、蛋白质、线粒体损伤等）或外环境压力（葡萄糖的不足、氨基酸缺乏、供氧不足等）的条件下，细胞通过“自食”来消化一部分内容物，达到防御保护或清除损伤细胞器的目的。通过这样的代谢调控来维持细胞的内稳态。二、细胞自噬与肿瘤中的作用目前的研究发现，在多种的人类肿瘤中均存在自噬活性的改变。通过大量的研究结果表明对于肿瘤细胞而言，细胞自噬表现出两面性。在肿瘤发生的不同阶段，细胞自噬扮演者两种截然相反的角色。在正常细胞中，自噬抑制肿瘤的发生。而在肿瘤细胞中，通过自噬逃避凋亡可以使肿瘤细胞的抗药性增加从而大大增强了在复杂环境中的生存能力。研究发现，某些肿瘤的自噬水平低于正常细胞。自噬具有抑制肿瘤的作用的首要证据来自于Beclin1基因敲除小鼠。Beclin1基因是ATG6/VPS30的哺乳动物同源基因，是介导其他自噬蛋白定位于前自噬泡的关键因子。Beclin1基因缺失的小鼠的自噬水平降低且肿瘤发生率提高，是支持自噬具有抑制肿瘤作用最直接的佐证之一。据报道40-75的人类偶发性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌细胞中Beclin1存在单等位基因缺失突变。在众多的研究中都发现了Beclin1基因表达缺失使细胞自噬活性降低从而导致肿瘤发生，Beclin1被认为是一个准肿瘤抑制基因，但Beclin1在细胞自噬活性降低导致肿瘤发生中发挥的具体机制未明。另一方面，尽管肿瘤细胞中自噬水平有所降低，但这条代谢途径并没有被完全清除。所以肿瘤细胞仍然可以通过自噬来对抗某些抗肿瘤药物的毒性成分以此来产生耐药性。有研究表明，Beclin1在原发性肝细胞性肝癌组织中的表达明显高于在肝硬化、肝炎及正常肝组织中的表达，表明自噬在肝癌的发展中起着积极的作用。总之，无论对于哪一类型的细胞，自噬都可以看作是机体的一种保护行为。一方面抑制细胞的癌变，另一方面又能增强肿瘤细胞的生存能力，起到保护作用。三、 自噬与肿瘤治疗在肿瘤的治疗思路中，由于自噬在肿瘤发生过程中的作用具有两面性，必须根据特定肿瘤的遗传信息特征以及肿瘤自身所具有的自噬活性来选择自噬激动剂或自噬抑制剂用于治疗。自噬激动剂，例如雷帕霉素及其衍生物。雷帕霉素（rapamycin，RAPA）是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，具有抑制mTOR激酶和诱导细胞自噬的作用。RAPA对多种组织来源的肿瘤细胞具有抑制作用，包括小细胞肺癌、肾细胞癌、前列腺癌等。自噬抑制剂，例如氯喹（chloroquine，CQ）。它是通过抑制溶酶体酸化来发挥抑制细胞自噬的作用。而细胞自噬作用的抑制会导致细胞内损伤的细胞器以及错误折叠的蛋白质堆积，进而引起细胞基本功能的丧失增强了细胞凋亡。四、 结语 自噬是一种保守的细胞防御机制，又是细胞程序性死亡方式之一。在人体的多种肿瘤中都存在着自噬活性的改变。促进自噬或抑制自噬对不同类型的肿瘤具有抑制作用。但在治疗过程中必须得根据特定肿瘤的遗传信息特征以及肿瘤自身所具有