《抗生素Antibiotics》【稀缺资源，路过别错过】

抗生素 抗生素 Antibiotics 抗生素的作用机制 抗生素的作用机制 1.干扰细菌细胞壁合成 干扰细菌细胞壁合成 2. 损伤细菌细胞膜 损伤细菌细胞膜 3. 抑制细菌蛋白质合成 抑制细菌蛋白质合成 4. 抑制细菌核酸合成 抑制细菌核酸合成 5. 增强吞噬细胞的功能 增强吞噬细胞的功能 1.干扰细菌细胞壁合成 干扰细菌细胞壁合成细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损。 细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损。 则细菌便膨胀，变形、破裂、自溶而死亡。细胞壁的主要 则细菌便膨胀，变形、破裂、自溶而死亡。细胞壁的主要 结构成分为胞壁粘肽，由 结构成分为胞壁粘肽，由 N-乙酰葡萄糖胺和与五肽相连的 乙酰葡萄糖胺和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸重复交连而成，其生物合成分为胞浆内、胞 乙酰胞壁酸重复交连而成，其生物合成分为胞浆内、胞浆膜及胞浆膜外三个阶段，磷霉素、环丝氨酸可阻碍胞浆 浆膜及胞浆膜外三个阶段，磷霉素、环丝氨酸可阻碍胞浆内粘肽前体 内粘肽前体 N-乙酰胞壁酸的形成；万古霉素和短杆霉素可 乙酰胞壁酸的形成；万古霉素和短杆霉素可抑制胞浆膜阶段的粘肽合成，而青霉素类和头孢菌素类抗 抑制胞浆膜阶段的粘肽合成，而青霉素类和头孢菌素类抗 生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用，能抑制 生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用，能抑制 转肽酶的转肽作用，此外，结核分支杆菌细胞壁含结核环 转肽酶的转肽作用，此外，结核分支杆菌细胞壁含结核环 脂酸，异烟肼和乙硫异烟胺能抑制结核环酸合成酶，是细 脂酸，异烟肼和乙硫异烟胺能抑制结核环酸合成酶，是细 胞壁结核环脂酸减少，这些作用均能使细胞壁产生缺损。 胞壁结核环脂酸减少，这些作用均能使细胞壁产生缺损。 2. 损伤细菌细胞膜 损伤细菌细胞膜 细菌细胞膜主要有类脂质和蛋白质分组 细菌细胞膜主要有类脂质和蛋白质分组成，具有半透膜性质，起着渗透屏障和运 成，具有半透膜性质，起着渗透屏障和运 输物质的作用。多粘菌素 输物质的作用。多粘菌素 B能与细胞膜上的 能与细胞膜上的磷脂结合，制霉菌素和两性霉素 磷脂结合，制霉菌素和两性霉素 B可与真菌 可与真菌细胞膜上的类醇类结合，使细胞膜完整性 细胞膜上的类醇类结合，使细胞膜完整性受损，通透性增加，导致菌体内蛋白质、 受损，通透性增加，导致菌体内蛋白质、 核苷酸、氨基酸等重要物质外漏，从而使 核苷酸、氨基酸等重要物质外漏，从而使 细菌死亡。 细菌死亡。 3. 抑制细菌蛋白质合成 抑制细菌蛋白质合成细菌的核蛋白体为 细菌的核蛋白体为 70s，有 ，有 30s和 和 50s亚基组 亚基组成，不同于真菌核细胞的核蛋白体。后者 成，不同于真菌核细胞的核蛋白体。后者 为 为 80s，有 ，有 40s和 和 60s亚基组成。某些抗生素对 亚基组成。某些抗生素对细菌的核蛋白体具有高度选择性。氯霉素、 细菌的核蛋白体具有高度选择性。氯霉素、 林可霉素和大环内酯类抗生素能与 林可霉素和大环内酯类抗生素能与 50s亚基 亚基结合；氨基糖苷类抗生素及四环素类抗生 结合；氨基糖苷类抗生素及四环素类抗生 素均能与 素均能与 30s亚基结合，从而抑制细菌蛋白 亚基结合，从而抑制细菌蛋白质合成，影响或中止细菌的生长繁殖。 质合成，影响或中止细菌的生长繁殖。4. 抑制细菌核酸合成 抑制细菌核酸合成利福平能抑制 利福平能抑制 DNA依赖的 依赖的 RNA聚合酶，影 聚合酶，影响 响 mRNA的转录。灰黄酶素的化学结构类似 的转录。灰黄酶素的化学结构类似于鸟嘌呤，能进入 于鸟嘌呤，能进入 DNA分子干扰 分子干扰 DNA的合 的合成。 成。 5. 增强吞噬细胞的功能 增强吞噬细胞的功能头孢地嗪、亚胺培南能增强中性粒细胞的 头孢地嗪、亚胺培南能增强中性粒细胞的 趋化，吞噬和杀菌能力。 趋化，吞噬和杀菌能力。抗生素按化学结构可分类： 抗生素按化学结构可分类：1， ， -内酰胺类； 内酰胺类；2，四环类； ，四环类；3，氨基糖苷类； ，氨基糖苷类；4，大环内酯类； ，大环内酯类；5，其他类 ，其他类 第一节 第一节 -内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素 ( -Lactm Antibiotics)一、基本结构特点和作用机理 一、基本结构特点和作用机理 (Charcteristic of structre and Mechanism of Ation)1. -内酰胺抗生素的分类 内酰胺抗生素的分类NSO1234567Penam NSO1234567Penm NO1234567Carbapenm NSO NO12345678 1234Cefm Monbactm - -内酰胺类抗生素的基本结构： 内酰胺类抗生素的基本结构： NSO1234567 CH33COHHRCOHN NO1234567 COHHRCOHN SRPeniclins Carbapenm sNSO12345678CephalosporinsHRCOHN CH2A青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类NSO12345678xacephem sHH3CORCON CH2A NO1234Monbactm R3RR1COHN头霉素类 单环 -内酰胺类2. -内酰胺类抗生素的化学结构的特点 内酰胺类抗生素的化学结构的特点 分子内有一个四元的 分子内有一个四元的 -内酰胺环，除 内酰胺环，除了单环 了单环 -内酰胺外，该四元环通过 内酰胺外，该四元环通过 N原子 原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六 和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六 元环相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑 元环相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑 环，头孢菌素是氢化噻嗪环。 环，头孢菌素是氢化噻嗪环。 除单环 除单环 -内酰胺外，与 内酰胺外，与 -内酰胺环稠 内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 合的环上都有一个羧基。 所有 所有 -内酰胺类抗生素的 内酰胺类抗生素的 -内酰胺环羰 内酰胺环羰基 基 -为碳都有一个酰胺基侧链。 为碳都有一个酰胺基侧链。 -内酰胺环为一个平面结构。但两个 内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素样 稠合环不共平面，青霉素样 N1-C5轴折叠， 轴折叠，头孢菌素沿 头孢菌素沿 N1-C6轴折叠， 轴折叠， 青霉素类抗生素的母核上有 青霉素类抗生素的母核上有 3个手性碳 个手性碳原子， 原子， 8个旋光异构体中只有绝对构型为 个旋光异构体中只有绝对构型为2S， ， 5R， ， 6R具有活性。头孢菌素类抗生素 具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有 的母核上有 2手性碳， 手性碳， 4个旋光异构体，绝对 个旋光异构体，绝对构型是 构型是 6R， ， 7R。 。 -内酰胺类抗菌活性不仅 内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关。而且还与酰胺基上取 与母核的构型有关。而且还与酰胺基上取 代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的 代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的 活性有很大的差异。 活性有很大的差异。3. -内酰胺类抗生素的作用机理 内酰胺类抗生素的作用机理 OONNROO OONNOOS D- -D- NAGNAMn RG G GG GGGGAEKAANAGNAMnGAEKADDDD D GG GR OOHNHAcOHCH2 OH OOHNHAcOCH2 OHCH3HONAG NAMNAG= NAM=N-acetyglucosam ine,N- N-acetylm uram ic aid,N- A=al；E=glu；K=lys；G=gly；细胞壁生物合成示意图 细胞壁生物合成示意图CH3N3RHNCO2OHPBCH2ONH3 NHRCO2O HRCO2HNOPBCH2ONH3H2NCO2CH3+PBCH2ONH3+ CH3RHNO+ _RHNCH3NHNHROO PBCH2ONH3+H2NCH2ORPentaglycl uit (D-al-Dal) -lactm (D-al-Dal) - 4. -内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制 内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制 NSO CH33COHHHNRCH2O-lactm ase HNSOCH33COHHHNORCH2O-lactm aseH2O HNSO CH33COHHHNRO CH2O-lactm ase+5. 过敏反应 过敏反应 -内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性外源性过敏原主要来自 外源性过敏原主要来自 -内酰胺类抗生素在生物 内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； 合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程 中 中 -内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑 内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子 蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子 聚合物。 聚合物。 NSOCH33COHHHNRO NSC3COHNHRH 3HNSCH3COHNHRO 3n二、青霉素类 二、青霉素类 (Penocilins) NSO CH33COHHHN NSO CH33COHHHNO NSO CH33COHHHNONSO CH33COHHHNH3C NSO CH3COHHHNH3C 青霉素 青霉素 G 青霉素 青霉素 X 青霉素 青霉素 V 青霉素 青霉素 F 双氢青霉素 双氢青霉素 FNSO CH3COHHHNH3CNSO CH3COHHHNHONH2O青霉素 青霉素 N 青霉素 青霉素 K青霉素 青霉素 BenzylpeniclinNSO CH33COHHHN化学名： 化学名： (2S， ， 5R， ， 6R)-3， ， 3-二甲基 二甲基 -6(2-苯乙酰氨基 苯乙酰氨基 )-7氧代 氧代 -4硫杂 硫杂 -1氮杂双环 氮杂双环 3.2.0庚烷 庚烷 -2甲酸 甲酸 (S， ， 5S， ， 6R)-3， ， 3-Dimethyl-6(2-Benzylacetamido)-7ox-4thia-1azbicylo.2.0 hptane-carboxli ci)。 。 青霉素 青霉素 G(Peniclin G)。 。青霉素的化学性质及特点 青霉素的化学性质及特点 NSO CH33COHHHNR NSO CH33COHHHNRH HNSCH33COHHNOOHRNHSCH33COHNOORHNSCH33COHNOORHNSO CH33COHHHNRH-2 HNSCH33COHHHNROH2NSCH33COHHNROCHO H2O2 D- CO2HHNROH -CO2 NSCH33COHNHOCR H2O-CO2酸性条件下 酸性条件下 碱性条件下 碱性条件下 NSO CH33COHHHNR NS-O CH33COHHHNR-lactm aseOH- HHNSO CH33COHHHNRH NHSO CH33COHHNRH -CO2 HSCH33COHNHRCOHNHNSCH33COHHNRO H2NSCH33COH HNROCHO D- +青霉素的前体药物 青霉素的前体药物NSOCH33COHHHN ONCH23H2NOCH23 NHNHNSO CH33COHHHN 苄星西林 (二 二 )、半合成青霉素 、半合成青霉素青霉素的缺点 青霉素的缺点 ： ： 不耐酸 不耐酸 、不耐酶、 、不耐酶、 抗菌谱 抗菌谱窄及过敏反应 窄及过敏反应半合成青霉素类分类： 半合成青霉素类分类： 耐酸青霉素 耐酸青霉素耐酶青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 广谱青霉素青霉素与 青霉素与 -内酰胺酶抑制剂的复合物。 内酰胺酶抑制剂的复合物。1. 耐酸青霉素 耐酸青霉素天然青霉素中青霉素 天然青霉素中青霉素 V可以口服，不易被胃 可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活 酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活 性低于青霉素 性低于青霉素 G,但其耐酸的性质值得注视。 但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素 它的结构与青霉素 G的差别是 的差别是 6位酰胺基上 位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基 是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子 上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子 向 向 -内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定 内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基 性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基 位引入 位引入 O、 、 N、 、 X等电负性原子的衍生物。 等电负性原子的衍生物。NSO CH33COHHHN NSO CH3COHHHNN3 O 3C3 NSO CH3COHHHNO 3H3C 阿度西林 非奈西林 丙匹西林 2. 耐酶青霉素 耐酶青霉素CONHNSOCH3H3COHNSO CH33COHHHNOC3H3CO NSO CH33COHHHNOC23甲氧西林 萘夫西林NSO CH33COHHHNOC3H3CO NSO CH33COHHHNOC23-lactm ase rsitantNSO CH33COHHHNOC3H3CO NSO CH3COHHHNOC3NSO CH3COHHHNH3COOCH3-lactm ase nsitve 苯唑西林系列 苯唑西林系列NSO CH33COHHHNONC3R1R2 R1=H R2=H 1= 2=Cl R1=F R2=l 1=Cl 2=ClNSO CH33COHHNN 美西林 美西林 NSO CH33COCH2OC(CH3)HNN 匹美西林 匹美西林 3. 广谱青霉素 广谱青霉素 NSO CH33COHHNHOHOHN2NSO CH3COHHNHO NSO CH33COHHNHOHN2HONH2O 3青霉素 N 氨苄西林 阿莫西林NSO CH33COHHNHONSO CH33COHHNHOHO2C HO3S羧苄西林 磺苄西林NSO CH33COHHNHOHNNSO CH3COHHNHOHNNNOOH3C2 O 3 NNOONSO CH33COHHNHOHNNNOH3CO2S 哌拉西林 阿帕西林 美洛西林 NSO CH3COHNHCONHOHNNNOOH3C2 O 3NSO C33COHOCH3NHOHO2CNSO CH33CO2H2OC(CH3)HNHOHN2S HOHO替莫西林 福米西林匹氨西林 阿莫西林 阿莫西林 Amoxiclin化学名为 化学名为 (2S， ， 5R， ， 6R)-3， ， 3-二甲基 二甲基 -6(R)-()-2氨基 氨基 2-(4-羟基苯基 羟基苯基 )乙酰氨基 乙酰氨基 -7氧代 氧代 -4硫杂 硫杂 -1氮杂双环 氮杂双环 3.0庚烷 庚烷 -2-甲酸三水合物 甲酸三水合物 (2S， ， 5S， ， 6R)-3， ， 3-Dimethyl-6(R)-()-amino-2(4-hydroxyphenyl)acetamido-7ox-4thia-1zbicyl 3.2.0heta-2rboxylicacid trihdrate)。又名羟氨苄青霉素。 。又名羟氨苄青霉素。NSO CH33COHHHN ,3H2OH2NHO化学稳定性 化学稳定性NSO CH33COHHNHOHOHN2 NSO CH33COHHHNOHOHN2HNSCH33COHHHNSO CH33COHHOHOHNH2OHO HNHOHNONSO CH33COHHnNSO CH33COHHNHOHN2HO HNSO CH3COHHHNHH2NHO 3 HNSCH3COH3NHHNHO OO各种糖类 (葡萄糖和葡聚糖 )和多元醇在碱性条件下均能加速其分解，发生分子内成环反应，生成 2， 5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂 (三 三 )、青霉素的构效关系 、青霉素的构效关系1. 6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使 位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳 之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳 环乙酰氨基的 环乙酰氨基的 位上引入极性 位上引入极性 -NH2 、 、 -COH和 和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲 的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增 水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。 强对青霉素结合蛋白的亲合力。2. 在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如 在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素较大基团和在 在侧链引入立体因素较大基团和在 6位引入甲氧基 位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构 或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构 适应性，保护 适应性，保护 -内酰胺环不被 内酰胺环不被 -内酰胺酶进 内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素； 攻，而得到耐酶抗生素； 3. 青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团 青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团 ,虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低， 虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低， 当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对 当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对 其羧基可利用前药原理进行结构修饰，以 其羧基可利用前药原理进行结构修饰，以 增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。 增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。4. 青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对 青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但噻唑环上的二个 其活性是至关重要的，但噻唑环上的二个 甲基不是保持活性的必要基团。 甲基不是保持活性的必要基团。(四 四 )、半合成青霉素的方法 、半合成青霉素的方法 NSOCH33COHHH2N6-氨基青霉烷酸半合成青霉素的方法 半合成青霉素的方法1. 酰氯法： 酰氯法： ClNH2. lO6-AP NSO CH33COHHNHOHN2 NSO CH33CONaHNHOHN2H3C ONaCH3O2. 酸酐法 NSO CH3COHHNHOHNNNOOH3C2 O 3OHNHNNOOH3C2 OO OHNHNNOOH3C2 OOOCH3OClOCH23N(C23) 6-APNaOH NSO CH3CONaHNHOHNNNOOH3C2 O 33. DC法 法 OHNH2O DC6-AP NSO CH33COHHNHOHN24. 固相酶法用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧 链与 6-AP直接缩合，此法工艺简单，收率高。但保证酶的催化活性是关键问题 三、头孢菌素类 三、头孢菌素类 (Cephalosporins)(一 一 )、天然头孢菌素 、天然头孢菌素头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属 头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属 (Cephalosporium)真菌中分离出含有 真菌中分离出含有 -内酰胺环并 内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种化 氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素 合物，即头孢菌素 C、 、 N和 和 P。头孢菌素 。头孢菌素 P抗菌活 抗菌活性中等，但耐药性强。头孢菌素 性中等，但耐药性强。头孢菌素 N抗菌活性较 抗菌活性较低，而头孢菌素 低，而头孢菌素 C的抗菌谱广、毒性较小。但由 的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比 于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比 拟，所以在临床上几乎没有应用。 拟，所以在临床上几乎没有应用。NSHOHN-O OCH3OOHONH3+O 12354678头孢菌素稳定性 头孢菌素稳定性NSHOHNR OCH3OOHO