高尿酸血症与痛风-未来的第四高.ppt

朱深银 周远大 杜冠华 医药导报2006年8月第25卷第8期 803 805 邵继红 徐耀初 莫宝庆 等 痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展 疾病控制杂志 2004 8 2 152 154 我国高尿酸血症与痛风发病率逐年上升 目前中国高尿酸血症患者达1 2亿 痛风患者约1700万 痛风发病率 中国高尿酸血症和痛风发病率 2 0 高尿酸血症的危害 沉积于关节 刺激血管壁 动脉粥样硬化 沉积于肾脏 痛风性肾病尿酸结石 损伤胰腺B细胞 关节变形 尿毒症 冠心病 高血压 糖尿病 痛风性关节炎 高血压 高血糖 高血脂 高尿酸 痛风与多种疾病密切相关 美国第三次国家营养与健康调查研究了全美痛风患者和高尿酸血症患者后发现痛风患者更加容易发生心梗和心衰 并且高尿酸明显增加高血压 糖尿病 脑中风 肾病 心肌梗死和心衰等疾病的患病率 痛风与疾病患病率 患病率 痛风患者血尿酸水平越高 心血管风险越大 入选7443名正常对象 调查其尿酸水平和痛风发病以及已知痛风患者和并发症发生率的关系 结果显示痛风患者血尿酸水平越高 其糖尿病 心衰 高血压 心梗以及肥胖的发生率也越高 AnnRheumDis2008 67 960 966 痛风增加肾病患者死亡率 长期以来肾功能不全和痛风都有着密切联系 肾衰竭可导致25 痛风患者死亡1 根据美国肾脏数据系统一项对259 209重度肾病患者的调查显示 透析首年痛风发病率为5 5年内为15 4 痛风能使肾病患者死亡风险增加1 49倍 P 0 001 是最主要的危险因素2 1 CleveClinJMed 2008 75 suppl5 S13 S16 2 JAmSocNephrol2008 19 2204 2210 2020 1 3 尿酸的产生和清除 血尿酸水平升高的原因 尿酸生成过多 尿酸排泄障碍 外源性嘌呤 内源性嘌呤 饮食限制 别嘌呤醇 肾衰 苯溴马隆 肾小管 尿酸 加入血清尿酸 血尿酸水平 正常值范围高尿酸血症umol L mg ld umol L mg ld 男性150 380 2 4 6 4 420 7 女性更年期前100 300 1 6 5 0 357 6 更年期后同男性同男性 不同人群的尿酸正常值范围不同 多用均数 2个标准差 男性尿酸水平比女性高约5 12 的高尿酸血症患者最终发展为痛风尿尿酸3 57mmol 600mg 注意关注 高尿酸血症约1 10发展到痛风高尿酸血症影像发现尿酸沉积而患者没有症状 尿酸排泄不良 高尿酸血症 过度生成尿酸 结晶形成 微晶释放 炎症级联反应 痛风发作 痛风的发病机制 McLeanL etal Rheumatology 5thed Philadelphia PA MosbyElsevier 2011 1841 1857 尿酸是痛风发作的根本原因 高尿酸血症是痛风最重要的生化基础尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果痛风发生率与血尿酸水平显著正相关 研究证实 血尿酸 600mmol L 10mg dL 时痛风的发生率为30 5 血尿酸 420mmol L 7mg dL 时痛风的发生率仅为0 6 高尿酸血症的程度与痛风的发作年龄密切相关 血尿酸 420mmol L 7mg dL 时痛风发作的平均年龄为55岁血尿酸 540mmol L 9mg dL 时发作的平均年龄为39岁 2020 1 3 双源CT DECT 骨 周围软组织尿酸盐沉积 痛风的新型诊断手段 双源CT DECT 两套X射线球管系统 80和140kV 同步螺旋扫描 获得两组扫描解剖区域的图像 通过不同组织的X线衰减特性来显示尿酸盐 MSU 结晶 含钙成分 软组织等 Radiographics 2011 31 5 1365 1375 1376 1377 双源CT DECT 2020 1 3 确诊痛风患者 DECT和其它影像学表现比较 对于还未出现关节畸形时 DECT更有利于鉴别痛风 2020 1 3 DECT诊断痛风性关节炎临床分析 近2周发作过单关节肿或 和 痛患者17例 13例为痛风患者 对照组为4例非痛风患者病变关节双能CT检查 痛风患者发现33处有尿酸盐结晶 而对照组4例非痛风患者双能CT均为阴性结果 结论 关节肿痛部位与尿酸盐结晶沉积部位一致 双能CT可以清晰显示尿酸盐结晶 在鉴别诊断不明原因单关节肿痛方面有很好的价值 2020 1 3 DECT对降尿酸治疗疗效的评估 痛风的诊断标准目前多采用1977年美国风湿病学会 ACR 分类标准进行诊断 关节液中有尿酸盐结晶或痛风石或如下12条中的6条 1次急性关节炎发作1天内关节炎症达高峰单关节炎发作关节发红MTPJ1肿胀或疼痛单侧MTPJ1发作 单侧跗骨关节炎发作可疑痛风石高尿酸血症 HUA X线上有不对称性关节内肿胀X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿炎症发作期滑液培养阴性 WallaceSletal ArthritisRheuma 1977 20 895 900 金标准 确诊项 EULAR关于痛风的诊断建议 一 ZhangW etal AnnRheumDis 2006 65 1301 1311 EULAR关于痛风的诊断建议 二 ZhangW etal AnnRheumDis 2006 65 1301 1311 中国指南关于痛风的诊断 急性痛风性关节炎的诊断 目前多采用1977年美国风湿病学会 ACR 的分类标准进行诊断 同时 应与蜂窝织炎 丹毒 感染化脓性关节炎 创伤性关节炎 反应性关节炎 假性痛风等相鉴别 间歇期痛风的诊断 有赖于既往急性痛风性关节炎反复发作的病史及高尿酸血症 慢性期痛风的诊断 皮下痛风石多于首次发作10年以上出现 是慢性期标志 反复急性发作多年 受累关节肿痛等症状持续不能缓解 结合骨关节的x线检查及在痛风石抽吸物中发现MSU晶体 可以确诊 2011年中国原发性痛风诊断和治疗指南 中华风湿病学杂志2011 6 16 6 410 413 痛风临床分期 无症状高尿酸血症期急性发作期间歇期慢性痛风石病变期 痛风急性发作的处理原则 尽最大可能 快速 高效控制发作不用药物等待其自限以及局部外用NSAIDs均不足取药物越早治疗效果越好在发作24小时内开始 秋水仙碱初始治疗应争取在36小时以内正在进行的降尿酸治疗不应中断即急性发作时继续已有的降尿酸药物 不要停止降尿酸治疗加强患者健康教育 开始自我治疗指导患者自我治疗 以免丧失最佳治疗时机和最好疗效 健康教育 提高依从性 健康教育很重要 大多有身份或有钱的成功人士工作繁忙 自以为是 举例子 少讲道理恐吓 使他们害怕触及心灵 健康教育 低嘌呤饮食 多饮水 戒烟戒酒 尤其是啤酒 减肥 控制总热量 多运动 争取正常的BMI 避免外伤 受凉 劳累 避免使用阻碍尿酸排泄的药物 利尿药 积极治疗可导致高尿酸血症的相关危险因素 高血脂 高血压 高血糖等 告知患者治疗的目标 一 危险因素 1 动物食品 应避免进食富含嘌呤的内脏 如胰腺 肝脏 肾脏 限制牛肉 羊肉 猪肉等肉类的摄入2 海鲜 限制高嘌呤的海鲜 如沙丁鱼 贝壳类 也有专家认为鱼类海鲜有显著的心血管益处 如金枪鱼 鲑鱼 鲭鱼 鲱鱼 沙丁鱼和凤尾鱼等3 酒类 应限制酒精的摄入 尤其是啤酒 也包括烈酒和红酒 4 应避免摄入甜化的饮料 包括含糖饮料 果汁 其它蔗糖 甜食 盐 包括酱油和调味肉汤 健康教育 食物的影响 一 二 保护因素 1 奶品 低脂 脱脂奶制品2 蔬菜3 维生素C 叶酸4 咖啡三 其它1 豆类和豆制品2 水果3 茶 健康教育 食物的影响 二 痛风饮食指导 调节饮食结构是预防痛风发作的重要环节 过去认为痛风患者只能食用低嘌呤的食物 但这样也限制了蛋白质的摄入量 常此以往将会造成营养不良 现在主张仅禁止食用嘌呤含量高的食物 并根据具体病情选择嘌呤含量适中的食物 食物所含嘌呤参照表 食物所含嘌呤参照表 食物所含嘌呤参照表 痛风饮食指导 痛风患者不宜饮酒 尤其是绍兴酒 啤酒 啤酒中含有大量氨基酸 是合成嘌呤的原料 血中酒精浓度高达200mg dl 血中乳酸会随着乙醇的氧化过程而增加 令肾脏的尿酸排泄受阻 结果使血中尿酸增加 首先根据严重性进行分层处理轻者可给与单药治疗 A级证据 严重者起始即用上述药物的联合治疗 C级证据 如秋水仙碱 NSAIDs 秋水仙碱 口服激素关节腔内注射激素 秋水仙碱或NSAIDs激素作为一线用药口服 静脉注射 关节腔注射 A级证据 初始联合治疗无效者可改用IL 1抑制剂 超适应症使用 2012ACR推荐急性期处理 2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout ArthritisCare64 10 1431 1446 秋水仙碱使用方法 初始一次剂量1 2mg或1 0mg1小时后单次附加0 6mg或0 5mg12小时后继续使用 最大0 5mg 每日3次 强调服药12小时后 是因为此时血浆秋水仙碱药物浓度已显著下降疗程7 10天 NSAIDs 选择NSAIDs无需考虑哪一种更有效FDA批准的萘普生 吲哚美辛和舒林酸以及其他NSAIDs都有效关键是尽快治疗 足量药物和适当疗程 7 10d 依托考昔 安康信 有循证医学证据 糖皮质激素 可采用口服 肌注 静脉或关节内注射方法1 口服泼尼松开始0 5mg kg 用5 10天 停药方法2 开始0 5mg kg 用2 5天 在7 10天内逐渐减量并停药 新观点 痛风急性期抗炎治疗同时可联合降尿酸 传统治疗认为 降尿酸治疗应在痛风急性期过后两周后开始 从小剂量起始逐渐加量 2012ACR痛风指南首次提出 在痛风急性发作期 如果已经使用抗炎药物 则可以开始降尿酸治疗 并且持续联用半年以上控制病情 2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout ArthritisCare64 10 1431 1446 急性期发作期过后 预防急性关节炎的再次发作纠正高尿酸血症 维持血尿酸正常水平 预防尿酸盐沉积对关节 肾脏造成损害 痛风石经皮破溃者可手术剔除 重视预防发作治疗 对所有开始降尿酸治疗必须进行药物抗炎预防已经发作 发作后接着用抗炎药无发作 所有患者在初始降尿酸治疗时只要有任何痛风持续活动临床证据应继续用抗炎药物作为预防 预防痛风发作方法 一线预防用药 口服低剂量秋水仙碱 0 5mg 每日1次 低剂量的NSAIDs 口服萘普生 250mg 每日2次 必要时加用护胃剂 对秋水仙碱和NSAIDs都不耐受或有禁忌或无效者 低剂量泼尼松或泼尼松龙 10mg 日 预防痛风发作的疗程 预防多久 2012ACR 若有任何临床证据表明痛风病情仍活动或 和血尿酸仍未达标 不能停用预防药物 疗程 无痛风石 血尿酸达标后3月有痛风石 血尿酸达标后6月降尿酸治疗初期痛风发作频率极高 即使已经预防 前六个月仍然很高 应加倍重视预防治疗 以免产生 越治疗 越发作 的误解 进而进入 拒绝治疗 尿酸居高不下 毁坏性痛风石性关节炎 的怪圈 sUA水平a mg dl FACTStudy 1年 所有的患者a在48 52周时的sUA平均测量值 降低血尿酸水平可以减少痛风的发作 痛风发作的病例比 N LawrenceEdwards Rheumatology Vol48 2009 ii15 ii19 降尿酸至 6mg dL可降低痛风发作的风险 对267例痛风病人长达三年的回顾性分析 参与者主要是男性 基线平均血尿酸水平 7 45mg dL 降尿酸治疗处方为别嘌醇和苯溴马隆 86 血尿酸水平1年 没有痛风发作 ShojiA etal ArthritisRheum 2004 51 321 325 Nat Rev Rheumatol 6 30 38 2010 痛风的 目标治疗 Treat to target 2006年EULAR痛风治疗建议血尿酸控制目标 降尿酸治疗的目标是促进晶体溶解和防止晶体形成 这就需要使血尿酸水平低于尿酸单钠的饱和点 360 mol l 6mg dL 2007年英国痛风治疗指南血尿酸控制目标 复发性 间歇期及慢性痛风血尿酸水平应长期维持在 300 mol L 5mg dL 血尿酸水平低于该水平时体内痛风石可以溶解 2011年中国痛风指南血尿酸控制目标 为减少或清除体内沉积的MSU晶体应该使血尿酸 360 mol L 6mg dL 2012年ACR痛风治疗指南血尿酸控制目标 所有痛风患者降尿酸目标 血尿酸 360 mol L 6mg dL 血尿酸控制 300 mol L 5mg dL 更佳 痛风石能逐渐被吸收 可预防关节破坏及肾损害 2020 1 3 无症状高尿酸血症 心血管专家共识 治疗目标值 血尿酸8mg dl给予药物治疗 无心血管危险因素或心血管疾病时 血尿酸值 9mg dl给予药物治疗 积极控制无症状高尿酸血症患者并存的心血管危险因素 5 6 7 8 9 最终治疗目标 初级治疗目标 有心血管危险因素开始治疗 所有对象开始治疗 胡大一等 无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议专家共识第2版2011年 降尿酸药物种类 降尿酸药物 促进尿酸排泄类药物 抑制尿酸生成类药物 黄嘌呤氧化酶抑制剂 促进尿酸分解类药物 尿酸氧化酶 促尿酸肾脏排泄药 苯溴马隆 丙磺舒 苯磺唑酮 促尿酸肠道排泄药 活性炭类的吸附剂 嘌呤类 别嘌醇 奥昔嘌醇 非嘌呤类 非布索坦 价格低廉 历史长从 源头 控制尿酸可用于肾结石 肾功能不全的患者在西方 长期作为首选药物消化道不良反应别嘌醇高敏反应综合征 AHS 别嘌醇 双刃剑 轻者固定性红斑型麻疹样红斑型荨麻疹型玫瑰糠疹型 别嘌醇高敏反应综合征 重者重症多形红斑型 SJS 大疱性表皮坏死松解型 TEN 剥脱性皮炎型 别嘌醇高敏反应综合征 2020 1 3 别嘌醇的使用应该从小剂量开始 特别是肾功能不全患者 减少诱发痛风发作的可能 别嘌醇相关的严重药疹与药物剂量相关 2011年版中国痛风诊疗指南提出应该从100mg d剂量起始 2012首次以指南形式提出在特定人群中 在服用别嘌醇之前 应进行HLA B 5801检测 预防别嘌醇高敏反应综合征 Febuxostat 非布司他 新的黄嘌呤氧化酶抑制剂 最近被FDA批准主要经肝脏代谢 极少以原形经肾脏排泄对轻中度CKD 2期和3期 不需调整剂量 对严重CKD 4期和5期 还没有研究 对别嘌醇过敏和肾脏病患者最有价值 国内已上市价格昂贵 等待各地招标 未进医保 Febuxostat 非布司他 较300mg d别嘌呤醇达标率更高肾功能不全 CrCl 30ml min可以使用 不需要调整剂量尚未发现严重的超敏反应别嘌呤醇和非布司他不能联合使用 非布司他治疗降血尿酸的机理 MichaelE Ernst PharmD etal ClinicalTherapeutics Vol31 No11 2009 2503 2518 54 非布司他降尿酸效果优于别嘌醇 3项研究证明ULORIC80mg降尿酸效果优于别嘌醇1 2起始剂量为40mg的ULORIC降尿酸效果与别嘌醇相似1 3个三期临床研究 仅一项研究中包括ULORIC40mg 每一项研究中都包括ULORIC80mg和别嘌醇1 2APEX研究中 血清肌酐 1 5mg dL且 2mg dL的患者 n 10 每日服用别嘌醇100mgCONFIRMS研究中