肿瘤药理分析.ppt

肿瘤药理 李文广 一 肿瘤基本概念 一 肿瘤的定义肿瘤 tumor 是机体在各种致瘤因素作用下 局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控 导致细胞的异常增生而形成的新生物 常表现为局部肿块 白血病除外 肿瘤细胞具有异常的形态 代谢和功能 它生长旺盛 常呈持续性生长 肿瘤命名 根据肿瘤对人体的危害程度将其分成两大类 良性肿瘤和恶性肿瘤 来源于上皮组织的恶性肿瘤叫 癌 来源于间叶组织 包括结缔组织和肌肉 的恶性肿瘤叫 肉瘤 通常所讲的 癌症 指的是所有的恶性肿瘤 包括 癌 与 肉瘤 及 白血病 等 癌的英文 cancer 名字 汉译意为 螃蟹 这就是说 癌 是一种无限制地向外周扩散 浸润 癌症是一组疾病 其特征为异常细胞的失控生长 并由原发部位向其它部位播散 这种播散如无法控制 将侵犯要害器官和引起衰竭 最后导致死亡 一 中医对肿瘤的认识在殷周时代 甲骨文上就已记有 瘤 的病名 两千多年前的 周礼 一书中也有肿瘤的记载 称之为 肿疡 癌 字自明代开始使用 用 癌 字来翻译 cancer 指各种恶性肿瘤 始于19世纪末和20世纪初 中医认为肿瘤的发生是由于气血凝滞 二 西医对肿瘤的认识公元前3000年古埃及的木乃伊便已有了肿瘤存在的证据 而文献上最早的记述 可见于公元前1660年的埃及纸草文 最早被记载的恶性肿瘤是 乳腺癌 1 体液学说公元前600年 古希腊的Hippocrates开始描述了发生于胃和子宫的恶性肿瘤 称之为癌症 cancer Hippocrates认为癌症是由体液中的黑胆汁积聚而成 创立了体液学说 他把肿瘤分成浅表性生长和隐匿性生长两大类 公元200年开始的盖伦时代 体液学说有了充分发展 盖伦认为体液在体内到处流动 癌症也可以在身体各部分发生 盖伦之后的1000多年间对于肿瘤的本质并没有新的提高 2 化学致癌学说1775年英国的内科医生PercivalPott发现长期清扫烟囱的男孩容易发生阴囊癌而提出肿瘤的发生与环境因素有关 1918年日本的Yamigiwa和Ichikawa给兔耳长期涂抹煤焦油诱发肿瘤成功 1933年英国的JamesCook等成功地分离出了煤焦油中的致癌成分 苯并芘 benzopyrene 以后烟草成分与肺癌及黄曲霉素与肝癌关系被证实 化学致癌学说确立 3 病毒致癌学说1908年 丹麦病理学家Ellermann和Bang发现一种鸡的白血病能通过无细胞的滤液由病鸡传给健康鸡 1911年美国病理学家Rous证实Rous肉瘤病毒引起鸡Rous肉瘤 1964年Epstein和Barr证实EB病毒引起Burkitt淋巴瘤 20世纪70年代以后证实乙肝病毒引起原发性肝癌 人乳头状瘤病毒引起宫颈癌 人T细胞白血病病毒引起成年人T细胞白血病病毒致癌学说确立 4 物理致癌学说长期暴晒的海员皮肤癌发病率高 1910年Marie和Clunet等证实大剂量X线长期照射诱发大鼠肿瘤 1928年Findlay等报告紫外线成功引发皮肤乳头状瘤和皮肤癌 20世纪40年代日本的广岛和长崎市原子弹爆炸后 在幸存者中各种癌症 特别是白血病 发病率明显增高 大剂量放射治疗的肿瘤患者发生医源性白血病物理致癌学说确立 5 突变致癌学说20世纪初期 荷兰植物学家HugodeVries和德国动物学家TheodorBoveri提出了突变学说来解释肿瘤的起源 1969年美国科学家RobertHuebner和GeorgeTodaro在美国科学院院刊发表了癌基因 onecogene 假说 1975年第一个病毒癌基因Src被成功分离 并且在人和动物的正常细胞中也找到了Src基因的存在 20世纪70年代末期进入癌基因研究的黄金时期 至今已先后分离了一百多种癌基因 并且证实这些癌基因大多参与细胞内信号传递通路 许多本身就具有激酶或转录因子活性 它们在基因水平的突变导致其功能的异常活化 从而促使细胞持续生长和增殖而使细胞发生转化 6 多因素多阶段发病机制环境致癌和遗传因素与细胞癌变关系的确立20世纪初至中叶两种不同的观点外界因素染色体异常 病毒 化学和射线 基因异常致癌致癌肿瘤的发生和发展是环境和遗传因素相互作用的结果20世纪70年代达到统一 大量事实证明 肿瘤的发生与基因异常有着密切的联系 1 肿瘤易感性具有家族遗传倾向 如视网膜母细胞瘤 乳腺癌 大肠癌等 2 多种致癌因素如病毒 电离辐射 化学致癌剂都可引起基因改变 3 多种与细胞基本生命活动有关的基因改变都会使细胞发生一系列的变化而导致肿瘤 4 许多肿瘤的发生率往往随着年龄的增长和遗传稳定性的降低而增长 5 许多肿瘤细胞克隆具有特征性的染色体改变 因此大多数学者认为肿瘤是一种基因疾病 无论是在自然还是在实验条件下 绝大多数肿瘤的发生都是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果 外源性因素 化学因素 物理因素 致瘤性病毒 霉菌毒素等 内源性因素 机体免疫状态 遗传素质 激素水平和DNA损伤修复能力等 人的一生不可避免地接触各种致癌物 致癌物同时或相继作用于机体后 可表现为累积和协同作用 在一定机体条件状态下 如易感性高 免疫力低下等 导致肿瘤的发生 通过肿瘤遗传家系们分析 流行病学以及大量动物实验研究证明肿瘤的发生受遗传因素的影响 肿瘤是一种环境因素与遗传因素相互作用导致的一类疾病 正常体细胞在多种致癌因素的作用下 发生多种基因突变 引起基因表达紊乱 从而影响细胞的生物学活性 经过多阶段的形态学变化逐渐形成肿瘤细胞 肿瘤的发病是一个多因素 多阶段 多基因变异累积的复杂的病变过程 肿瘤发病机制研究发展史古代体液学说20世纪初化学致癌学说病毒致癌学说实验肿瘤学诞生20世纪中叶物理致癌学说20世纪中叶基因突变致癌学说20世纪后叶多因素综合致癌理论多阶段多基因变异 癌变多阶段分子模型建立 三肿瘤流行病学状况 全世界恶性肿瘤的发病率和死亡率正在逐渐上升 恶性肿瘤已经成为人类死亡的第一位或第二位原因 全世界每年约有1000万新发恶性肿瘤病人 每年约有600 700万人死于恶性肿瘤 中国每年约有160万新发恶性肿瘤病人 每年约有130万人死于恶性肿瘤 根据1997 1998年WHO和美国临床肿瘤学会 ASCO 的有关资料 全世界恶性肿瘤死亡约占总死亡总数的12 发达国家为22 3 发展中国家为9 5 中国为17 9 90 92年的统计资料 江苏为25 5 根据我国的统计资料 北京市1951年恶性肿瘤死亡列死亡原因的第9位1956年 第5位1964年 第2位1996年以后 第1位上海市1960年 第6位1980年以后 第1位全国90 92年 无论城乡 第2位93 97年 城市 第1位 农村 第2位 我国常见的恶性肿瘤主要为肺癌胃癌肝癌食管癌结直肠癌乳腺癌鼻咽癌白血病宫颈癌 1993 1997年我国恶性肿瘤发病率 前5位 抽样调查结果城市地区农村地区男女男女肺癌乳腺癌胃癌胃癌胃癌肺癌肝癌肝癌肝癌结直肠癌食道癌乳腺癌结直肠癌胃癌肺癌肺癌食道癌肝癌结直肠癌食道癌或鼻咽癌或鼻咽癌 我国恶性肿瘤的发展趋势肺癌 结直肠癌和乳腺癌发病和死亡有上升趋势宫颈癌和鼻咽癌发病和死亡有下降趋势 恶性肿瘤发病率和死亡率逐渐上升的主要原因1 随着工业化的发展 环境里的致癌物愈来愈增多 空气和水的污染 吸烟 不良生活习惯包括膳食的不平衡 以及食品添加剂和某些药物的滥用 2 随着医学的发展 过去许多严重威胁人类健康的急性传染病 寄生虫病 营养不良和新生儿死亡等由于找到了病因 采取了适当的预防措施和有效的治疗 因而得到控制 它们的发病率和死亡率都已大大下降 3 由于生活水平的提高和医药卫生工作的发展 人们的平均寿命延长了 4 由于现代医学科学的发展 有了比较精确的现代化诊断方法 再加上肿瘤学知识的普及 肿瘤诊断率有所提高 五 肿瘤预防 当今是预防为主的时代 天花已在全球消灭 脊髓灰质炎在1995年成为第二个被消灭的疾病 传染病的控制使总死亡率明显下降 但慢性病 癌症 心脏病和脑卒中 死亡占总死亡比例很快上升 流行病学是一门研究疾病兴衰规律的科学 是搞清病因 寻找防治策略和方向的一门科学 在控制传染病方面 该学科作出了杰出的贡献 今后也将在防治非传染病方面继续执行其使命 研究表明80 的恶性肿瘤与环境污染和不良生活方式有关 可通过适当的措施加以预防 恶性肿瘤预防可分成三级预防措施 一级预防措施是搞清病因 提高机体防癌能力 防患于未然 二级预防措施是筛检癌前病变或早期癌症病例 做到早发现 早诊断 早治疗 三级预防措施是对癌症患者减少其并发症 防止残疾 提高生存率 康复率 以及减轻由癌症引起的疼痛 提高生活质量 三级预防措施是3道防线 第一道防线是人人所期望的 减少生癌机会 提高自我保健能力 第二道防线是已经生癌者 使他们早一点发现并及时得到诊治 越早治疗 治愈的机会越大 第三道防线是挽救劳动力 提高生存率和生存质量的工作 三项任务缺一不可 相互联系 构成预防肿瘤的全部 一级预防 消除致癌因素 提高机体抗癌能力一级预防措施是针对致癌因素的 据目前所知 除了要防止空气 饮水 食物和工作场所的致癌剂外 改变生活方式中的吸烟 饮酒以及其他不良习惯等都是一级预防的重要内容 消除致癌因素可以从以下三方面着手 1 控制致癌因子对一些已经比较明确的致癌因素 如吸烟 职业暴露应采取各种措施进行控制 2 对可疑致癌剂检测对一些可疑的致癌剂进行检测 必要时可用动物进行诱癌试验 有一些致癌剂是先在实验动物中证实后再开始人群流行病学调查的 如黄曲霉素和芥子气等 也是先有人群资料 然后再进行动物实验的 如一些药物 不管哪一种类型 人群间流行病学证据至关重要 3 寻找致癌剂还有一些致癌剂很难一时搞清 但根据流行病学调查可以采取相应措施 如1 饮水与肝癌已有充分流行病学的证据 但迄今仍未获得水中何种致癌剂的证据 2 乳腺癌与第一次足月产年龄有关 3 低纤维摄取量与肠癌有关等 可以先给予预防措施 去除危险因素 获得流行病学证据 再寻找致癌剂 以上三个方面最主要的是流行病学调查 只有掌握足够证据才能动员群众采取措施 一些已知的致癌因素及其预防措施 1 吸烟与肺癌 食管癌 肝癌 胰腺癌 膀胱癌有关 预防措施 戒烟2 饮水污染和食物污染与食管癌 肝癌 胃癌有关 预防措施 防止水源和食物污染 严格控制和监测食物添加剂 提倡饮用优质足量饮用水 改变嗜吃盐腌 烟熏食品的嗜好 3 乳腺癌和结肠癌与不良饮食习惯 高脂肪高蛋白少纤维 有关 预防措施 提倡多吃食物纤维 防止过多摄入脂肪 控制肥胖 提倡食用谷类 水果和蔬菜 4 接触石棉 放射引起肺癌 苯可能与白血病相关 预防措施 避免接触石棉 放射物和苯等 5 病毒感染乙型肝炎病毒与肝癌人类乳头状瘤病毒 HPV 与宫颈癌EB病毒与鼻咽癌预防措施 疫苗接种 我国几种主要癌症一级预防措施 肺癌不吸烟 防污染 去氡砷和石棉肝癌管水 改粮 防肝炎3 胃癌减盐 保鲜 戒酒 饮茶4 食管癌饮水去胺 防霉去毒 戒除烟 辅施钼锌肥 治疗增生5 乳腺癌少脂肪 多锻炼 多吃蔬菜和豆制品 化学预防的开展已有半个世纪 人们希望通过营养素或化学药物等抑制或逆转恶性细胞 阻止其进一步进展 转移和复发 致癌过程可分为启动 促进和进展三个阶段 因此化学预防亦可分成三大类 预防化合物吸收 活化 预防致癌剂达到和作用于靶细胞 即封闭 抑制致癌剂的量 延缓其作用时间 防止细胞转化和恶变 化学预防并非恶性肿瘤预防的长久措施 仅用于特殊人群和特殊时期 二 二级预防 早期发现 早期诊断 早期治疗早期发现肿瘤病例主要依靠 1 高危人群的筛检和普查2 健康体检早期发现 早期诊断和早期治疗仍是目前提高肿瘤治疗效果的关键 六 肿瘤的治疗 三级预防 人们曾普遍认为癌症是 医学的失败 患上癌症便是被判了死刑 随着科学技术的发展 对癌症的认识日益深化 目前认为癌症是一种可防可治的疾病 WHO在80年代已明确提出防治肿瘤的 三个1 3战略 1 1 3的肿瘤是可以预防的2 1 3的肿瘤通过现有的诊治手段 早期发现是可以治愈的 3 1 3的肿瘤合理运用现有的医疗方法 可提高疗效 减轻痛苦 延长生存期 恶性肿瘤的现代治疗 始于19世纪初 肿瘤外科发生了革命性的变化 19世纪初末 放射性物质的发现 使肿瘤治疗产生了新的疗法 20世纪初抗癌药物的使用 使古老的内科疗法焕发出新的潜力 逐渐形成了现代医学治疗肿瘤的三大主要手段 外科是治疗癌症最古老而又最常用的方法 但直至1809年 才揭开了肿瘤外科治疗新的一页 当时美国的MacDowell择期切除了一个约9 9kg 22磅 重的卵巢肿瘤 术后病人生存30年 这是首例的腹部选择性手术 也形成了现今肿瘤外科择期手术的特点 然而 肿瘤外科的真正发展 有赖于1816年乙醚麻醉的发现和1865年Lister倡导的外科消毒法 这两个发现的临床应用 奠定外科手术在肿瘤治疗中的主导地位 肿瘤外科的第一个里程碑 应推Halsted1882年首创的乳腺癌根治术 他根据既往乳腺外科手术的缺点以及乳腺癌的淋巴转移途径 提出了乳腺癌的外科治疗 应整块切除全乳腺 包括一定范围的乳腺皮肤 乳腺周围脂肪组织 胸大小肌及腑窝脂肪淋巴组织 肿瘤外科治疗的基本原则 整块切除原则 也由此而建立 外科手术至今仍在有效的肿瘤治疗中居主导地位 之后 肿瘤外科蓬勃发展 1910年Cushing首次进行脑瘤手术 1913年FranzToret首例胸段食管癌切除成功 1933年Gramham成功切除全肺 1935年最复杂的胰十二指肠切除成功 至此 几乎人体所有重要脏器的恶性肿瘤都可经手术治疗了 放射治疗 简称放疗 是肿瘤治疗的第二种主要手段 相对较为年轻的学科 1895年11月 伦琴发现了神秘之光X线 为放射治疗奠定了物质基础 此时 X线主要用于皮肤癌 白血病和淋巴瘤等 1898年 居里夫妇发现了镭 镭和放射活性物质的发现 是肿瘤放射治疗的第二个里程碑 1905年 纽约的Abbe医生第一次用镭插植在肿瘤中进行治疗 从而诞生了肿瘤放疗的另一个方法 组织间插植疗法 放疗的黄金时代始于第一次世界大战后 深部X线照射与镭插植联合应用使肿瘤治疗进入一个新的阶段 使一些原来束手无策的恶性肿瘤 特别是呼吸道或消化道的癌肿终于有了治疗的方法 1932年Coutard奠定了每日一次连续分割照射的方法学基础 至今一直为临床所使用 1948年在休斯顿60Co第一次投入临床应用 之后随着剂量的提高 肿瘤治疗仅需几分钟便达到了所需的剂量 这使得60Co成为放疗所应用的主要能源之一 至此 X线 60Co 直线加速器便形成了肿瘤放疗的基本格局 上世纪80年代以来 计算机技术的飞速发展 使得放疗新技术不断出现 三维治疗计划系统 立体定向放射治疗技术 适形调强放射治疗等都可称为放疗历史上的重大进步 被认为是21世纪放疗的发展方向 化学疗法 简称化疗 的最早尝试是1865年Lissaner应用Fowler溶液治疗白血病 1937年Lacassagne应用睾丸酮预防动物乳腺癌的发生 1941年Huggius应用雌激素治疗前列腺癌获得肯定疗效 为肿瘤的内分泌治疗奠定了基础 1940年Waksman和Woodruff发现放射菌素D的抗肿瘤作用 为肿瘤化疗的进一步发展创造了条件 第二次世界大战中的秘密气体 氮芥 战计划使人们认识了一类抗癌药物烷化剂具有使骨髓和淋巴细胞减少的功能 1943年耶鲁大学Gilman和Philip等首次应用氮芥治疗霍奇金病获得成功 这一成果1946年公布后引起了广泛重视并被公认为是现代肿瘤化疗的开端 一些抗癌新药陆续发现 特别突出的是1957年合成的环磷酰胺和氟尿嘧啶 使化疗的应用更为广泛 成为肿瘤化疗的里程碑之一 发展至今可供临床使用的抗癌药物已有70多种 然而 尽管新药不断问世 化疗方法日益先进 监测系统不断完善 但对大多数的实体恶性肿瘤而言 目前根治性化疗的效果仍不容乐观 即使是被认为对化疗敏感且能达到根治的小细胞肺癌 近年的研究 更倾向于需把手术有机地结合到治疗方案中去 能手术切除原发灶的小细胞肺癌 效果远比单纯的化疗为佳 这说明在治疗局部性病灶上 化疗有其不足的地方 化疗可根治的肿瘤 绒毛膜上皮癌 睾丸精原细胞瘤 恶性淋巴瘤 儿童急性白血病 横纹肌肉瘤 儿童神经母细胞瘤 肾母细胞瘤等 这些肿瘤对化疗药物敏感 治愈率在30 以上 如病变尚早 治愈率可达90 少数化疗可根治的肿瘤 通过化疗可明显延长生存期 部分分期较早的肿瘤可以治愈如 急性粒细胞白血病 成人急性淋巴细胞白血病 小细胞肺癌 骨肉瘤 多发性骨髓瘤 生殖细胞来源的卵巢肿瘤等 单用化疗治愈率约5 30 术后辅助化疗能治愈的肿瘤 UICC分期 期以上的非小细胞肺癌 乳腺癌 大肠癌 胃癌 卵巢癌 骨肉瘤 软组织肉瘤等术后辅助化疗能提高治愈率 化疗可延长生存期的晚期肿瘤 有些肿瘤到了晚期虽然不能被化疗根治 但可明显延长生存期 缓解症状从而提高生活质量 如晚期乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 恶性黑色素瘤 头颈部癌及慢性粒细胞或慢性淋巴细胞白血病等 目前恶性肿瘤化疗的水平 抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物 向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展 目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有 以细胞信号转导分子为靶点 包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂 法尼基转移酶抑制剂 MAPK信号转导通路抑制剂 细胞周期调控剂 以新生血管为靶点 新生血管生成抑制剂 减少癌细胞脱落 粘附和基底膜降解 抗转移药 以端粒酶为靶点 端粒酶抑制剂 针对肿瘤细胞耐药性 耐药逆转剂 促进恶性细胞向成熟分化 分化诱导剂 特异性杀伤癌细胞 抗体或毒素 导向治疗 增强放疗和化疗的疗效 肿瘤治疗增敏剂 提高或调节机体免疫功能 生物反应调节剂 针对癌基因和抑癌基因 基因治疗 导入野生型抑癌基因 自杀基因 抗耐药基因及反义寡核苷酸 肿瘤基因工程瘤菌 抗肿瘤药物的分类及作用机理 抗肿瘤药物的分类 按细胞周期分 细胞周期特异性药 细胞周期非特异性药 按来源和药理学分 烷化剂 抗肿瘤抗生素 抗代谢药 植物碱类 其它 铂类 激素 对生物大分子的作用靶点分 细胞周期动力学 细胞 死亡 G1 S G2 M 增殖细胞 增殖细胞 G0期细胞 近20年 是肿瘤治疗学上百花齐放的时代 除了传统的三大手段之后 崛起了一些新的治疗方法 如 介入治疗 生物治疗 免疫 基因 靶向治疗等 物理治疗 激光 微波 超声 射频等 直接杀伤手术 放疗和化疗肿瘤细胞损伤正常组织细胞 特别是抗肿瘤防御中占重要地位的免疫系统 生物治疗是通过调动宿主的天然防御机制或给予机体某些生物制剂取得抗肿瘤效应 可弥补手术 放疗和化疗的不足 生物治疗效应属于零级动力学 即一定数目的免疫细胞只能消灭一定数量的肿瘤细胞 机体能动员的免疫细胞数是有限的 因此 大多数情况下生物治疗宜在肿瘤负荷小的时候应用 常见恶性肿瘤单一治疗方法治疗效果的比较肿瘤外科放疗化疗5生存率 5生存率 生存率 和MST 支气管肺癌22 9 47 35 1031 36 1年 食管癌24 444 3 16 41 8 8月 MST 胃癌30 50辅助性9 14月 MST 肝癌15 45辅助性 大肠癌40 68直肠癌5 10辅助性乳腺癌64 8110 3718 38 5年 宫颈癌I II期68 7 96 568 2 88 2辅助性鼻咽癌无42 5 49 5辅助性MST 中位生存时间 从总体上看 三种治疗手段各有千秋 在肿瘤治疗学中都有无法代替的地位 特别是当代各个专业的肿瘤学家对各种治疗方法的完善 更加把三种方法有机地结合在肿瘤的治疗上 形成了现今肿瘤治疗学中缺一不可的格局 尽管近年来细胞分子生物学和生物工程学的发展造就了不少新的治疗手段如生物治疗和介入治疗等 但就治疗效果而言 这些新方法的地位尚不能取代手术 放疗和化疗三大传统手段 三 肿瘤多学科综合治疗从各种肿瘤不同治疗方法的疗效比较中 我们能清楚地看到各种治疗方法的优点和缺点 在单一方法不能达到治愈肿瘤的情况下 必须利用现有的多种治疗手段 合理地综合应用到每一个具体的肿瘤病人身上 也就是采用多学科综合治疗 multidisciplinarysynthetictherapy 的方法 弥补不同治疗方法各自的不足 争取最佳疗效 这一观念迄今已得到国际肿瘤学界多数学者的认同 肿瘤综合治疗的依据 局部治疗后亚临床灶的根据3 的原位癌出现远处转移50 以上临床期肺癌患者颈静脉血中可发现癌细胞常在原发灶部位或以外形成转移灶吻合口部位复发多数肿瘤患者术后远处转移 多学科综合治疗的基本概念根据病人的身心状况 肿瘤的具体部位 病理类型 侵犯范围 病期 和发展趋向 结合细胞分子生物学的改变 有计划地 合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段 以最适当的经济费用取得最好的治疗效果 同时最大限度地改善病人的生活质量 肿瘤综合治疗计划 患者疾病合并症年龄原发肿瘤肿瘤负荷肿瘤生物组织学诊断学特征高敏低敏不敏感相对广泛容易不易局限播散转移转移治疗目的化疗治疗手段放疗姑息治疗根治治疗手术治疗 这一概念强调了病人机体和疾病两个方面 强调了应有计划合理地采用不同学科所有有效的治疗方法 强调了成本效益的社会医学观点 而且目的明确 最终的结果是达到治疗效果和生活质量并重的统一 四 恶性肿瘤多学科综合治疗的基本原则1 局部与全身并重的原则大部分恶性肿瘤的自然发展过程是由局部而全身的 一般而言 早期的肿瘤多局限于局部 中晚期则应视为全身性疾病 但两者之间并没有明确的界线 尤