疗效研究及评价.ppt

内容 实验流行病 将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组 研究者对实验组人群施加某种干预措施后 随访并比较两组人群的发病 死亡 情况或健康状况有无差别及差别大小 从而判断干预措施效果的一种前瞻性 实验性研究方法 一 概述 未加任何干预措施 实验研究 调查研究 实验研究与调查研究的主要区别 主动加干预措施 一 概述 同质总体 试验组 对照组 出现结局 未出现结局 出现结局 未出现结局 比较 时间 起点 收集资料的方向 一 概述 实施干预前瞻观察随机分组设置对照 一 概述 特征 按研究场所划分临床试验 clinicaltrial 现场试验 fieldtrial 社区试验 communitytrial 个体试验 individualtrial 按所具备设计的基本特征划分真实验 trueexperiment 类实验 quasi experiment 即半实验 semi experiment 一 概述 分类 临床试验研究的结构示意图 研究对象 病人 实验组 干预组 无效 无效 有效 对照组 有效 一 概述 现场试验 fieldtrial 个体试验 社区试验 一 概述 个体试验研究的结构示意图 研究对象 未患病者 实验组 干预组 无效 无效 有效 对照组 有效 一 概述 临床试验设计的要素 研究因素 研究对象 效应指标 二 临床试验设计要素 选择研究因素应该注意的问题 研究因素的性质和强度研究因素的数量研究因素的标准化 二 临床试验设计要素 研究因素 intervention 目标人群 targetpopulation 研究结果能够适用和推论到的人群合格人群 eligiblepopulation 按照严格定义和计算纳入的合格对象人群研究对象 studyparticipants 为研究提供资料且研究结果唯一直接适用的一部分个体 二 临床试验设计要素 研究对象 studyparticipants 有公认的诊断标准 并有纳入标准和排除标准 符合纳入标准的研究对象应按顺序尽量纳入 研究对象应能获得健康效益 选择有代表性的研究对象 选择预期发病率高的人群作为研究对象 应获得研究对象的知情同意书 应选择依从性好的患者作为研究对象 尽量不选择志愿者 二 临床试验设计要素 选择研究对象的原则 研究因素的有效率研究事件或疾病的发生率显著性水准检验效能检验的单双侧 影响因素 二 临床试验设计要素 样本含量的估计 二 临床试验设计要素 效应指标 outcome 临床试验结局 治疗作用和副作用结局变量的类型 选择效应指标应该注意的问题 指标的关联性指标的特异性指标的客观性指标的真实性和可靠性 二 临床试验设计要素 临床试验的设计原则 对照原则 随机原则 盲法 重复原则 三 临床试验设计的原则 科学地评定药物疗效或措施效果排除非研究因素对疗效的影响确定治疗的毒副反应的可靠方法消除霍桑效应消除安慰剂效应 对照的原则 control 三 临床试验设计的原则 设置对照的意义 按选择对照的方法分类随机对照 randomizedcontrol 非随机对照 non randomizedcontrol 三 临床试验设计的原则 对照的类型 同期非随机对照临床试验 该方法是由研究者指定而不是随机分配试验组和对照组 优点 易被患者和医生接受 可以避免来自患者的偏倚 局限性 不同病区或病房收治的患者 其基本临床特征和主要预后因素的分布可能不均衡 该方法易使临床试验的结论产生偏倚 三 临床试验设计的原则 空白对照 blank control 安慰剂 感官性状与试验药物相似 但完全没有药理作用的类似物 目的 排除非特异性效应 可减少受试者和研究者的主观期望所致的偏倚 控制心理效应 按对照的性质分类有效对照 标准对照standardcontrol 安慰剂对照 placebo control 三 临床试验设计的原则 对照的类型 按照设计方案分类自身对照 selfcontrol 平行设计对照交叉设计对照 cross overdesigncontrol 历史性对照 historicalcontrol 三 临床试验设计的原则 对照的类型 自身对照 selfcontrol 临床试验 优点 不仅消除了研究对象的个体差异对疗效的影响 而且节省了一半的研究对象 局限性 仅适用于病程长且病情稳定的疾病的疗效评价 三 临床试验设计的原则 病人 试验组 对照组 有效 无效 有效 无效 图1平行随机对照试验示意 随机分组 治疗后随访 判断结果 三 临床试验设计的原则 病人 随机分组 B组2方案 A组2方案 有效 无效 有效 无效 洗脱期 洗脱期 A组1方案 B组1方案 有效 有效 无效 无效 图2交叉设计试验示意图 交叉设计对照 cross overdesigncontrol 临床试验 优点 既有同期的随机对照 又有前后的自身对照 从理论上讲是最严格 最合理的试验类型 局限性 仅适用于病程长且病情稳定的疾病 每个阶段的开始 组间的病情都应具有可比性 加大了实施的难度 限制了应用 三 临床试验设计的原则 临床试验的设计原则 对照原则 随机原则 盲法 重复原则 三 临床试验设计的原则 目的使实验组和对照组具有相似的临床特征和预后因素 方法 三 临床试验设计的原则 随机原则 完全随机化 completerandomization 区组随机化 blockrandomization 分层随机化 stratifiedrandomization 1ABC2ACB3BAC4BCA5CAB6CBA 以三种处理为例 以每一个随机数字对应一个区组排列 如下 随机数字1 6分别代表不同的区组排列 7 9和0舍弃 临床试验的设计原则 对照原则 随机原则 盲法 重复原则 三 临床试验设计的原则 重复 replication 是消除处理因素影响的一个重要手段 表现为样本含量的大小和重复次数的多少 临床试验的设计原则 对照原则 随机原则 盲法 重复原则 三 临床试验设计的原则 类别 单盲法 singleblind 双盲法 doubleblind 三盲法 tripleblind 意义 克服研究对象和研究者的心理影响及主观偏见 三 临床试验设计的原则 盲法 不能避免观察者和设计者的主观偏倚 易造成实验组和对照组的不均衡 单盲试验设计 优点 避免了研究对象的主观偏倚 简便易行 对研究对象的安全有利 缺点 方法复杂 较难实行 一旦出现意外 较难及时处理 双盲试验设计 优点 可以避免研究对象和观察者的主观因素所带来的偏倚 缺点 实际实施起来很困难 三盲试验设计 优点 较好地避免了偏倚 缺点 双盲法和双盲双模拟法示意图 双盲法 双盲双模拟法 A药 B药 A药 B药 试验药1A药安慰剂 对照药2B药安慰剂 服A药组 A试验药 B安慰剂1 4 服B药组 B试验药 A安慰剂2 3 3 4 四 临床试验的结果评价 常用分析方法临床试验效果的主要评价指标临床试验的评价标准 ITT Intention TO Treat意向性治疗 处理策略是以想要治疗的受试者 即计划好的治疗进程 而不是基于实际给与的治疗措施为基础进行的评价 可以对效果做最好的评定 其结果是分到一个处理组的受试者即应作为该组的成员被随访评价和分析 而不管他们是否依从计划的处理过程 因此 做ITT分析的数据集一定是全分析集 是尽可能接近意向性处理原则的理想的受试者集 由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除受试者得出 未完成的数据观测值以最后一次观测值转接到最后的观测值 四 临床试验的结果评价 PP Per protocol 分析 符合方案集分析 PP分析是对符合方案集做出的分析总结 符合方案集的受试者均按照方案完成了试验全过程 且没有违反入组标准 由于分析集的差异 ITT分析与PP分析总是结果不相同 从方案集中排除相当大比例的受试者 对试验结果总是会产生影响 因此 一个临床试验规定 依从性不能低于80 如果一个试验的依从性低于80 则意味着试验失败 按实际治疗分析 四 临床试验的结果评价 有效率 治愈率 生存率 保护率 效果指数 临床试验效果的主要评价指标 四 临床试验的结果评价 还可计算 相对危险度 relativerisk RR 若结局为不良事件的发生 则RR为治疗组发生不良事件 adverseoutcome 的危险度除以对照组的危险度 RR 治疗组不良事件发生率 对照组不良事件发生率 RRR表示与对照组相比 其不良事件减少的相对数 RRR 对照组不良事件发生率 治疗组不良事件发生率 对照组不良事件发生率 RRR表示与对照组相比 治疗组不良事件减少的百分比 或对照组不良事件发生者中 有百分之多少是由于未使用该干预措施 相对危险度的减少 relativeriskreduction RRR ARR为对照组事件发生率 危险度 减去治疗组事件发生率 危险度 ARR表明治疗组由于采取某干预措施 减少的不良事件发生率 若为收益指标如治愈率 有效率等 RRR可改为RBI relativebenefitincrease 相对效益增高 ARR可改为ABI absolutebenefitincrease 绝对效益增高 绝对危险度减少 absoluteriskreduction ARR 如 预防食管静脉出血的RCT中 ITT intention to treatanalysis 分析结果显示二年中对照组出血率为61 而 受体阻滞剂治疗组出血率为26 RR 26 61 0 43RRR 61 26 61 57 ARR 61 26 35 可直接用于临床 它解释了某种干预措施的特异性治疗结果 可作为对病人具体处理时的决策工具 NNT指预防一例不良事件需要治疗的病人数 NNT是ARR的倒数 NNT 1 ARR 也可计算引起危害性所需的数字NNH numberneededtoharm 需要治疗的病人数 numberneededtotreat NNT 应用NNT应注意 1 它以数字形式出现 是一种点估计 要解决这一问题 可计算NNT95 可信区间 95 CI 2 不同疾病之间比较NNT是不恰当的 尤其当效应结果不同时 3 NNT没有固定的量 一种干预措施的NNT不仅依赖治疗本身 还取决于基线危险度 即在基线时病人出现该结果的可能性 文献中提到的NNT必须根据自己病人的基线危险度加以调整 首先算出病人治疗前与对照组病人相比的相对危险度F 再用NNT除以F 4 NNT是由特定时间的研究结果得出来的 只有当治疗结果相同 并在同一段时间内进行检测时 这种比较才是有效的 防治效果是否从RCT中获得是否报告了全部的临床结果是否详细介绍研究对象的情况是否同时考虑临床意义和统计学意义是否介绍防治措施的实用性论文结论中是否包括了全部研究对象 临床试验的评价标准 序贯试验 1 概念序贯试验 sequentialtrial 又称序贯分析 与一般临床试验不同的是 序贯试验设计可事前先不规定样本量 而是随着试验进展情况而定 其试验设计是对现有样本一个接着一个或一对接着一对地展开试验 循序而连贯地进行 直到出现规定的结果便适可而止结束试验 所以称之为序贯试验 2 试验条件 1 能较快获得结果的试验 2 仅以单一指标作结论依据的试验 3 根据逐一试验的结果 可对样本量作出增减的试验 3 设计类型 1 质反应与量反应 质反应性序贯试验指观察指标是计数资料的序贯试验 量反应性序贯试验指观察指标是计量资料的序贯试验 2 封闭型与开放型 封闭型试验需预先确定试验的最多样本数 当试验达到预先确定的样本量时试验即终止 开放型序贯试验则不预先确定最多样本数 试验一起进行到达到预先规定的有效或无效标准为止 3 单向与双向 按单侧及双侧检验可分为单向序贯试验和双向序贯试验 4 试验标准 在进行序贯试验时应首先规定试验标准 包括试验的灵敏度有效及无效水平第一类错误 即处理实际无效 错误地认为有效 的概率 单向序贯试验用 表示 双向序贯试验用2 表示 第二类错误 即处理实际有效 错误地认为无效 的概率 5 绘制序贯试验图 序贯试验图是由两条或两对斜行直线做为上 下限构成的一个试验区域 该线是根据实验设计中的一些要求标准推算出来的直线方程 根据研究的内容可以先行规定如下 当阳性反应达到何种程度时即可断定处理因素为有效当阳性反应低于何种程度时即可断定处理因素为无效判定错误出现假阳性概率 为何水平判定错误出现假阴性概率 为何水平按照设计中的这些要求通过查阅边界系数表获得斜率截距 即可列出相应的图 图4 7曲马多对偏头痛的序贯试验图 接受曲马多 拒绝曲马多 L Y 60 2 5n 序贯试验图的横坐标为受试对象的例数 纵坐标为阳性反应的累计例数 实验开始后 需将每次的结果在适当位置上作一标号 有效者沿对角线向斜上走一格 无效者横向走一格 各标号间可用箭头相互联系起来 以表示试验结果的趋向 当连点线触及到上方的一条斜线时试验便可停止 并得出有效或合格的结论 相反 如果连点线趋向是在试验区域内徘徊甚至平行 那就可能与下方的一条斜线相遇 只要一触及到下方的一条斜线时试验便可停止 判定为无效或者不合格 实例一 某医院观察一种中药合剂注射液治疗阵发性室上性心动过速的疗效 观察对象是患有以及器质性病变的60 65岁患者 经心电图证实为阵发性室上性心动过速 并有反复发作史 采用质反应开放型单向序贯试验 按病人注射A药后立即转为窦性心律比例判断有无效果 规定 窦性心律率 80 为有效 即刻转为窦性心律率 30 为A药无效 检验步骤如下 P1 80 P2 30 0 05 0 05根据所规定标准P1 P2 的数值查表 得 1 1 32 则 2 1 1 32 b 0 56 从而得到药物有效及无效两边上限方程式为 U Y 1 32 0 56nL y 1 32 0 56n依上面两方程式在坐标纸上绘制序贯图如下 将每例确认患者注射A药后的疗效在图上作试验线 凡遇有效病例向上对角线绘线 否则向水平方向绘线 从图中第6例的连线碰到上限 停止试验 有效人数 受试人数 图4 8A药治疗阵发性室上性心动过速的序贯试验 实例二 试验标准 当 0 07时 结论为氨芬待因优 当 0时 结论为两者无差别 假阳性率2 为拒绝曲马多 假阳性率2 0 05 假阴性率 0 05 令用药后止痛的标准差 14 3 然后绘制序贯试验图如下 曲马多与氨芬待因止痛疗效配对对照 开放型双向量反应试验 疗效百分数增加累积 Y 图4 9曲马多与氨芬待因止痛疗效比较序贯试验图 循证医学在治疗研究中的应用 找出临床上需要解决的问题用恰当的主题词进行计算机资料的检索 一 寻找与治疗有关当前最佳的资料 临床试验设计的重要性两组比较时 除研究因素外 其他因素在两组中的分布应相同 应该有可比性 要使临床治疗试验获得正确的结论 就必须要有试验前严格的科学设计 将许多影响因素在研究前就加以控制 尽量减少偏倚的影响 二 临床治疗试验科学性的评估 1 随机化 randomization 随机化是评估治疗试验时第一条而且是最重要的标准 科学性评估 一 随机分组 在隐藏随机分组中 医师不知道进入试验的下一个病人会被分配到治疗组还是对照组 可以避免 病人主观要求进入某组与医师的主观愿望两个方面的问题 2 隐藏随机分组 concealedrandomallocation 科学性评估 判断文章是否真正为RCT 可从以下几方面判断 1 治疗前可比性 在发表有关治疗效果的文章时 应该在文章中列出随机分配后治疗组与对照组基线特征 既各种临床特征和预后因素 的比较表 3 需注意的问题 科学性评估 2 随机化方法 在发表临床随机对照实验的文章时 应具体交代采用的随机化方法 不能仅写简单的一句 采用随机对照 若无RCT 在应用非随机对照试验 或队列研究 病例对照研究甚至描述性研究 无对照 的结果时 应慎重 科学性评估 指病人 医师或研究者不知道病人接受的是治疗药还是对照药 盲法可消除病人和观察者的期望偏倚 可控制干扰和沾染 因此临床研究最好采用双盲法 即使评价结果是客观指标 当双盲不可能实行时 检查结果可由第三者盲法判定 二 盲法 科学性评估 当治疗对象额外地接受了有利的治疗 结果夸大了该治疗措施的有效性 称为干扰 co intervention 如果对照组额外接受了治疗组措施或其他有利的治疗 人为地夸大了对照组的疗效 称为沾染 contamination 科学性评估 三 除干预措施外 两组治疗的一致性 随访病人是否完整一般而言 如失访率超过20 则重新计算的结果会发生改变 因此 EBM杂志和ACP杂志对于失访超过20 的文章不予以发表 随访时间是否足够 四 随访的完整性 科学性评估 治疗性研究资料分析方法意愿治疗分析 ITT 按方案分析 PP 实际治疗分析在评定治疗性文章的科学性时 应检查该文章是否采用了意愿治疗 ITT 分析 ITT分析是所有纳入随机分配的病人 不管他是否最终接受分配给他的治疗 在最后资料分析中都应该被包括进去 五 意愿治疗分析 科学性评估 三 研究结果的评估 应考虑其临床意义和统计学意义 循证医学强调终点指标如治愈 死亡 并发症发生 生命质量等 应先明确试验组 对照组某事件发生率有多大 然后计算以下指标 相对危险度 relativerisk RR 相对危险度的减少 relativeriskreduction RRR 绝对危险度减少 absoluteriskreduction ARR 相对效益增高 relativebenefitincrease RBI 绝对效益增高 absolutebenefitincrease ABI 一 估计治疗效果的大小 如果一项临床试验的研究结果不能显示统计学上的显著差异 此时要检查样本大小 即是否有足够的病人进入了研究 在研究设计阶段 虽然有时有许多结果变量要测定 但是样本的确定往往是在某一种结局的基础上计算的 在分析其他结局时 可能因为样本太小 不足以显示统计学上的显著意义 二 样本大小 当RRR的95 CI下限 0 说明治疗组明显优于对照组 如果RRR的95 CI上限 0 说明治疗组的措施实际上是有害的 CI的范围大小实际上是由样本量的大小来决定的 样本量越大 95 CI范围就越窄 对于真实的RRR估计就越精确 如果治疗组中等程度优于对照组 例如上限为50 而CI较宽 下限 0 但刚刚与0交叉 那么很可能是样本量太小引起 三 治疗作用的精确性估计 如果一项研究的病人入选和排除标准与自己的病人相同 那么该项研究结果可以应用于自己的病人 将四 临床研究结果用于病人 一 将研究结果用于自己的病人 有时不能发现治疗措施对所有病人有效 但是对其中某一亚组却是有效的 这种有效性有可能是由于机会引起的 当划分亚组数目很多时 1 该结果是否真正具有生物学上和临床上的意义 2 结果提示的两组差别是否有统计学上的显著意义 区分亚组病人是否能应用的指南 3 在研究开始前 而不是做完后 是否已经分出这个亚组 同时也有其他的研究所证实过 4 研究中是否仅划分出数量有限的n组亚组 二 这项治疗能否在自己的病人中应用 实际是否可行 包括技术的可行性 病人接受的可行性 经济的可行性 在考虑治疗措施利与弊时 NNT和NNH是较好的衡量指标 NNT越小越好 但在具体落实到每个病人时 应全面考虑各方面的因素 如果治疗或预防措施费用较低 使用方便 加上如果不用该措施可能出现严重后果 在此情况下 较大的NNT也可接受 在实施某项措施前 必须将治疗的必要性和治疗效果给病人交代清楚 还要交待不进行此项治疗 可能会发生什么不良后果 再告知进行这项治疗可能发生的意外和不良反应以及费用 让病人自己作出决定 三 治疗措施对病人的利与弊 一 系统评价的结果是否真实 1 是否根据RCT进行的系统评价 2 在SR的方法学部分 是否描述了检索和评价临床研究质量的方法 3 不同研究的结果是否一致 进行同质性检验 系统评价 systematicreview SR 的原则 取决于两个方面 1 系统评价的疗效大小 2 疗效的精确性 在进行结果合成时 不能通过比较阳性研究结果和阴性研究结果的研究个数来确定SR的结论 而应根据研究的质量和样本大小对不同研究给予不同的权重值 并采用恰当的指标如OR RR 均数的差值 NNT和统计方法如随机效应模型和固定效应模型等合成结果 同时计算相应的可信区间 二 系统评价的结果是否重要 1 我的病人是否与SR中的研究对象差异较大 可通过比较我的病人与SR中的研究对象在性别 年龄 合并症 疾病的严重程度 病程 依从性 文化背景 社会因素 生物学及临床特征等方面的差异 并结合临床专业知识综合判断结果的推广应用性 三 系统评价的结果是否能应用于我的病人 2 SR中的干预措施在我的医院是否可行 3 自己的病人从治疗中获得的利弊如何 任何临床决策必须权衡利弊和费用 只有利大于弊且费用合理时才有价值应用于病人 4 对于治疗的疗效和不良反应 自己的病人的价值观和选择如何 循证医学强调 任何医疗决策的制定应結合个人的专业知识和经验 当前最佳的研究证据和患者的选择进行综合考虑 应以病人为中心而不是单纯治病 目前越来越强调病人参与医疗决策 糖尿病伴高血压的循证治疗 门诊一位56岁的男性2型糖尿病病人 会计师 中等肥胖 11年前诊断为糖尿病 到目前为止尚无糖尿病的并发症 血糖控制较好 近3年血压轻度升高 平均为158 94mmHg 医生告诉病人准备用药降低血压 患者过去两年中没能够降低体重也不愿意服药 希望能自然恢复 但现在很想知道像他这样有糖尿病伴高血压的病人用降压药是否利大于害 服药对他有多少好处 对这个病人循证治疗的步骤如下 1 提出问题 对一56岁2型糖尿病患者未治疗的高血压 强化降压治疗能否降