肝内胆汁淤积的诊断步骤与治疗要点.pptVIP

慢性肝病伴肝内胆汁淤积 IHC 发生率 M Bartolini IP Almasio et al MulticentreSurveyofthePrevalenceofIntrahepaticCholestasisin2520ConsecutivePatientswithNewlyDiagnosedChronicLiverDisease DrugInvestigation4 Suppl 4 83 89 1992 胆汁淤积发生机制 胆汁酸潴留是胆汁淤积的共同病理机制 未妊娠妇女 妊娠妇女 妊娠期肝内胆汁淤积患者的血清胆汁酸比例构成 健康志愿者和肝外胆汁淤积患者的血清主要胆汁酸比例构成 常见慢性肝内胆汁淤积的分类 慢性肝内胆汁淤积 原发性胆汁淤积 继发性胆汁淤积 原发性胆汁性肝硬化 PBC 原发性硬化性胆管炎 PSC IgG4相关胆管炎 IAC ABCB4基因突变 进 行 性 家 族 性 肝 内 胆 汁 淤 积 PFIC 妊娠期肝内胆汁淤积 ICP 酒精性肝病 ALD 非酒精性脂肪肝 NAFLD 慢性病毒性肝炎 药物性肝损伤 DILI 继发性硬化性胆管炎 SSC ChristophJ ngst ThomasBerg JunCheng RichardM Green JidongJia et al Intrahepaticcholestasisincommonchronicliverdiseases EurJClinInvest 2013Oct 43 10 1069 83 ALP异常 证实ALP异常为肝源性 GGT和 或直接胆红素升高 病史 查体 超声 超声正常 无明确临床线索 超声异常胆管扩张或局部病变 和 或明确的临床线索 强烈提示诊断 进一步行特异性检查明确诊断 AMA ANA AMA和PBC特异性ANA AMA或PBC特异性ANA PBC 用药史 用药史 肝活检 停药观察 正常 胆管或其他损伤 MRCP 超声内镜 正常 狭窄 硬化性胆管炎 不怀疑硬化性胆管炎 怀疑硬化性胆管炎 观察 ERCP 成人胆汁淤积性疾病常规诊断路径 第一步 第二步 第三步 第四步 第五步 段维佳摘译 贾继东审校 2009年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南简介临床肝胆病杂志2009年第25卷第6期 自身抗体比较 自身免疫性抗体检测的应用 获取AMA和ANA样本 AMA ANA AMA ANA AMA ANA AMA ANA 胆管造影 胆管造影 初步诊断PBC 考虑肝活检 肝活检 考虑PBC 重叠综合征 正常 异常 异常 正常 药物引起病毒性肝炎全身性疾病感染结节病淀粉样变淋巴瘤 PSC继发性硬化性胆管炎艾滋病胆管疾病 自身免疫性胆管疾病肝活检 T PerezFernandez P LopezSerranoelt Diagnosticandtherapeuticapproachcholestaticliverdisease RevistaEspanolaDEEnfermedadesDigestivasCopyright 2004AranEdiciones S L 肝内胆汁淤积性肝病的治疗 肝内胆汁淤积的常见治疗方法 胆汁酸药物 TUDCA UDCA S 腺苷蛋氨酸 SAMe 磷脂酰胆碱 免疫抑制剂 肝酶诱导剂 PFIC 考来烯胺 减轻瘙痒症状 受体拮抗剂阿片受体拮抗剂 如纳洛酮 纳曲酮 纳美芬等 中药茵栀黄 苦黄 岩黄连等具有消炎利胆 清热利湿 病因治疗 针对性 症状治疗 分阶段 个体化 药物治疗 其他方式 ERCP 肝移植 血液净化 消除胆汁酸潴留是对症治疗重要目标 PBC的治疗 PBC的确诊 PBC诊断需至少符合以下3条标准中2条以上 存在胆汁淤积的生化学表现 主要为AKP水平升高 特异性自身抗体 AMA滴度 1 100 国内标准 阳性率超过90 AMA对于诊断PBC的特异性超过95 M2型AMA 抗PDC E2 特异性ANA抗体 抗Sp100或gp210抗体 组织学改变 典型改变为非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏 PBC的治疗 UDCA TUDCA是最有效的药物 早期生化应答对预测远期疗效有重要意义 应答标准 巴黎标准 治疗1年后Tbil 1mg dl 17 mol L ALP 3ULNAST 2ULN 巴塞罗那标准 治疗1年后ALP下降40 或降至正常 对UDCA应答不佳需新药物新方法 PBC AIH可加用糖皮质激素 UDCA和TUDCA 长期以来UDCA作为PBC的一线治疗药 取得较好临床评价 新药TUDCA是UDCA与牛磺酸酰胺化的结合产物 保护 低转化率 较少被肠菌转化吸收 主动转运吸收活性 生理活性 直接起效极性 更强 水溶性 亲水性更好 侧链牛磺酸基团的作用 TUDCA结构式 牛磺酸基团 结合型胆汁酸具有一定优势 更好的新一代胆汁酸药物 1 FrankDombrowski1 etal Tauroursodeoxycholicacidinsertsthebilesaltexportpumpintocanalicularmembranesofcholestaticratliver LaboratoryInvestigation 2006 86 166 1742 UrsodeoxycholicAcidinCholestaticLiverDisease MechanismsofActionandTherapeuticUseRevisited3 UlrichBeuers TauroursodeoxycholicAcidStimulatesHepatocellularExocytosisandMobilizesExtracellularCa MechanismsDefectiveinCholestasis liverCenteranddepartmentofinternalmedicine Yaleuniversityschoolofmedicine 增强活性 TUDCA可促进毒性胆汁酸以及结合型胆红素的转运与排泌 Bsep 胆盐输出泵 转运胆汁酸Mrp2 多耐药相关蛋白2 转运胆汁酸和结合型胆红素 胆汁酸药物调控胆汁排泌的分子机制 胆汁酸药物可抑制疏水性胆汁酸毒性 1 SchoelmerichJ etal Influenceofhydroxylationandconjugationofbilesaltsontheirmembrane damagingproperties Studiesonisolatehepatocytesandlipidmembranevesicles Hepatology4 6661 19842 CohenDE Structurealterationsinlecithin cholesterolvesiclesfollowinginteractionswithmonomericandmicellarbilesalts J LipidResearch31 55 70 19903 HeumanDM etal Ursodeoxycholateconjugatedprotectagainstdisruptionofcholesterol richmembranesbybilesalts Gastroenterology1994 106 1333 13414 LeuschnerU TUDCAandUDACareincorporatedintohepatocytemembranes differentsites butsimilareffects Ital J Gastroenterol 1995 27 376 3775 BeuersU DrugInsight mechanismsandsitesofactionofursodeoxycholicacidincholestasis NatClinPractGastroenterolHepatol 2006Jun 3 6 318 28 6 MariekeH Schoemaker LauraCondedelaRosa etal TauroursodeoxycholicAcidProtectsRatHepatocytesFromBileAcid InducedApoptosisviaActivationof SurvivalPathways HEPATOLOGY June2004 大鼠肝细胞培养研究 以GCDCA为凋亡诱导剂 细胞培养体系分别加入不同类型胆汁酸进行测试细胞凋亡标志物活性6 1 TUDCA具有稳定细胞膜结构的作用1 2 3 42 TUDCA通过不同的分子信号通道抑制疏水性胆汁酸诱导的凋亡5 TUDCA治疗PBC的临床研究 现有研究显示 TUDCA改善PBC患者的生化指标 至少和UDCA一样有效 并有较好的药代数据 TUDCA UDCA治疗PBC有效性和安全性的双盲双模拟 随机 平行对照 多中心临床试验 从2009年9月至2012年7月 由首都医科大学附属北京友谊医院国家药品临床研究基地负责 北京 上海 广州 杭州 武汉 昆明 成都和西安共计24家试验中心参加 采用多中心 随机 双盲双模拟 阳性药平行对照方法进行III期临床试验 评价其临床疗效和安全性 研究目的 以UDCA为对照 评价TUDCA治疗PBC的有效性及安全性试验组 牛磺熊去氧胆酸胶囊 饭后口服 每日3次 每次1粒熊去氧胆酸胶囊模拟药 饭后口服 每日3次 每次1粒n 129对照组 熊去氧胆酸胶囊 饭后口服 每日3次 每次1粒牛磺熊去氧胆酸胶囊模拟药物 饭后口服 每日3次 每次1粒 n 68试验药物与对照药物均为250mg 粒 有效成分 周期 24周 TUDCA UDCA治疗PBC有效性和安全性的双盲双模拟 随机 平行对照 多中心临床试验 经过24周TUDCA或UDCA治疗后 其有效率 ALP水平较基线下降40 以上 分别为55 81 和52 94 n 129 n 68 结果和结论 经过24周治疗后试验组和对照组血清ALP 血清胆红素 GGT ALT和AST水平较基线均有显著下降次要疗效指标对照基线均有显著下降 结果和结论 整个试验过程中 试验组和对照组均未发生严重不良事件 治疗前后的血常规 肾功能和凝血功能的生化指标无显著变化 这表明TUDCA治疗剂量是安全的 牛磺熊去氧胆酸胶囊TUDCA治疗PBC疗效肯定 安全性好 结果和结论 PSC的治疗 PSC治疗的要点 治疗的主要目标 为PSC的相关并发症 包括 脂溶性维生素缺乏 骨质疏松 大胆管狭窄 胆管癌 肝移植是终末期PSC惟一有效的治疗手段 药物治疗 1 UDCA 可改善生化指标 对PSC死亡率及肝移植率无改善 2010AASLD未推荐 原因 可能与其低吸收率 石胆酸产生TUDCA 主动吸收 代谢产物石胆酸较少 新的希望 2 免疫抑制剂 AASLD和EASL均不推荐 合并重叠综合征除外 3 内镜治疗4 手术治疗5 肝移植 PBC和PSC临床特征区别 AIH的治疗 AIH的治疗 未达到指征 综合评估 个体化治疗 抗炎保肝甘草酸类药物 水飞蓟素可降低ALT AST及胆红素水平 确切疗效待证实 中药1白勺总苷 其它药物UDCA TUDCA 1 张广 周金汉 自身免疫性肝炎中医药治疗现状 世界中医药 2010 5 1 75 6 标准治疗 免疫抑制剂 泼尼松 或泼尼松龙 和硫唑嘌呤 AIH的治疗 PBC和AIH临床特征区别 PBC AIH重叠综合征的参考诊断标准 药物性胆汁淤积的治疗 药物性胆汁淤积的治疗 药物几乎可以引起所有类型的肝损伤 其中20 25 为胆汁淤积型肝损伤 其特点为AKP 2 ULN或R值 R为ALT ULN与AKP ULN的比值 2 预后相对良好 病史询问较困难 应反复追问近6周内的用药史 治疗关键是停用和避免再次应用该种或同类的致肝损伤药物 多数患者停药后可逐渐恢复 治疗用药可以选择SAMe UDCA TUDCA1抗氧化剂 如还原型谷胱甘肽等 对于免疫介导的药物性胆汁淤积 可以考虑使用激素治疗 药物性胆汁淤积的治疗 张贝 牛磺熊去氧胆酸治疗胆汁淤积型药物性肝病的临床疗效 医学信息2013临床医学年12月第26卷第12期 上 MedicalInformation Dec 2013 Vol 26 No 12 1 2方法两组患者一旦确诊为胆汁淤积型药物性肝病 立即停用可疑的致病药物 对照组 给予护肝 降酶等对症治疗 对照组给予维生素 多烯磷脂酰胆碱 还原型谷胱甘肽 GSH 静脉滴注治疗 剂量 1 8g d 疗程4w 观察组 在对照组治疗的基础上加用TUDCA 治疗 剂量 250mg 次 3次 d 疗程8w 研究标准 显效 患者自觉症状消失 血清胆红素恢复至正常水平 有效 患者自觉症状明显减轻 血清胆红素水平下降50 以上 无效 患者自觉症状无好转或加重 血清胆红素下降不足50 或无下降 或升高 酒精性肝病导致的胆汁淤积 酒精性肝病导致的胆汁淤积 酒精性肝病合并肝内胆汁淤积往往提示预后不良 戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施 同时应重视营养支持治疗 SAMe可改善酒精性淤胆性肝病的生化指标 长期治疗可延长生存期或延迟肝移植 与UDCA和TUDCA联合治疗能进一步改善生化指标 合并胆汁淤积的重症病例 如果Maddrey评分大于32 且排除胃肠道出血 细菌感染等激素禁忌证 推荐使用激素1至2周治疗 ICP的治疗 ICP诊断 ICP的诊断依据 妊娠期的瘙痒 血清ALT升高 血清BA明显升高 排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病 分娩后肝功能恢复正常有助于ICP的诊断 常见需排除的疾病包括PBC PSC 慢性丙型肝炎 这些疾病在妊娠后期也可出现瘙痒 ICP管理推荐意见 ICP增加患者自