动脉粥样硬化血脂干预策略——探索、发现、回归

动脉粥样硬化血脂干预策略 探索 发现 回归 NikolaiN Anichkov 1885 1964 早期动脉粥样硬化认识大事记 TexHeartInstJ 2006 33 4 417 423 动脉粥样硬化的探索之路100年证实了胆固醇与动脉粥样硬化的关系 以LDL C为核心的动脉粥样硬化模型建立 遗传与环境因素相互作用的结果血管内皮损伤为始动环节LDL为必备条件炎症参与全过程 单核细胞 LDL C 粘附分子 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化的LDL C 斑块破裂 平滑肌细胞 CRP LibbyP Circulation 2001 104 365 372 RossR NEnglJMed 1999 340 115 126 CRP C reactiveprotein LDL C low densitylipoproteincholesterol KasteleinJP Atherosclerosis1999 143 suppl1 S17 S21 LaRosaJC etal NEnglJMed 2005 352 1425 1435 大量研究证实 LDL C是抗动脉粥样硬化治疗首要干预目标 针对特定的高危患者群 使他汀应用范围更广泛 ACS 老年人 糖尿病 高血压不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS TexCAPSLIPID 2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ 2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2006 SPARCL 证实了他汀在卒中二级预防的作用 他汀 14年不懈探索奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位 强化他汀治疗 心血管疾病防治的潮流变化 2004新英格兰医学杂志述评 Inthemanagementofatheroscleroticvasculardisease statindrugshavealreadysurpassedallotherclassesofmedicinesinreducingtheincidenceofthemajoradverseoutcomesofdeath heartattack andstroke 在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面 他汀类药减少主要不良结果如死亡 心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物 TopolEJ NEnglJMed 2004 April8 350 1562 1564 2008的血脂学探索 降低LDL C的新途径 依哲麦布 ENHANCE SEAS 抗动脉粥样硬化的新靶点 hs CRPJUPITER ENHANCEStudy 家族性高胆固醇血症患者中应用依折麦布和辛伐他汀 ENHANCE 依折麦布 辛伐他汀对动脉粥样硬化进程的影响 研究设计 随机 双盲 平行组研究 随访2年 辛伐他汀80mg 日 依折麦布10mg 日 辛伐他汀80mg 日 安慰剂 KasteleinJJP etal NEnglJMed2008 358 1431 43 主要终点 2年后内膜中膜厚度 IMT 的平均变化值 家族性高胆固醇血症患者 n 720 ENHANCE 依折麦布 辛伐他汀尽管能显著降低LDL C 但主要终点无额外获益 JohnJ P Kasteleinetal NEnglJMed2008 358 1431 43 0 80 0 75 0 70 0 65 0 60 0 00 0 6 12 18 24 月 颈动脉IMT平均改变 mm 辛伐他汀 依折麦布 辛伐他汀 LDL C降低幅度 依折麦布 辛伐他汀vs 辛伐他汀58 vs 41 P 0 01 0 0111mmvs 0 0058mm P 0 29 无显著性差异 ENHANCE 结论 在家族性高胆固醇血症患者中 依折麦布 辛伐他汀联合治疗与辛伐他汀单药治疗相比 尽管可以更大幅度降低LDL C和CRP 但两组间IMT的改变无显著性差异 BrownBG etal NEnglJMed2008 358 14 1504 1507 什么应该受到质疑 降LDL C LowerisBetter Or依折麦布 新英格兰医学杂志 同期述评 探讨EHANCE研究的意义 ENHANCE研究 ENHANCE了什么 降LDL C治疗的临床获益 不只依赖于 howlowyougo 还要依赖于 howyougetthere 在新的治疗药物出现之前 他汀依然是抗动脉粥样硬化的基石他汀作为一线治疗 可应用至其可能的最大剂量 BrownBG etal NEnglJMed2008 358 14 1504 1507 SEAS 辛伐他汀和依折麦布在主动脉狭窄患者的应用 主要终点 与安慰剂相比 依折麦布 辛伐他汀10 40mg降低主要心血管事件风险的疗效 新闻报告 2008年7月 1873例患者男性和女性 年龄在45到85岁之间主动脉狭窄LDL C 232mg dLTG 398mg dL 主要次要终点 降低主动脉瓣膜疾病事件的疗效降低缺血性心血管事件风险的疗效延缓主动脉狭窄进展的疗效 依折麦布 辛伐他汀10 40mg 安慰剂 随机分组 4周安慰剂 饮食控制洗脱期 随访4年 SEAS 辛伐他汀和依折麦布未能使主动脉狭窄患者的主要终点显著获益 主要心血管事件 心血管疾病死亡 主动脉瓣置换术 非致死性心梗 主动脉狭窄引起的充血性心力衰竭 冠脉旁路移植 PCI 因不稳定型心绞痛住院 非出血性卒中根据计划 试验至发生464个主要事件或至少随访4年后结束共688例患者有一个主要事件依折麦布 辛伐他汀组333例vs 安慰剂组355例HR0 96 0 83 1 12 SEAS 辛伐他汀和依折麦布未能使主动脉狭窄患者的主要终点显著获益 2008的血脂学发现 降低LDL C的新途径 依哲麦布的疗效和安全性受到质疑 尚无替代和临床终点研究显示其使患者临床获益 重回他汀时代 2008的血脂学探索 降低LDL C的新途径 依哲麦布 ENHANCE SEAS 抗动脉粥样硬化的新靶点 hs CRPJUPITER 在抗动脉粥样硬化新靶点探索中 CRP受到的关注最多 CRP C反应蛋白 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇 LibbyP Circulation 2001 104 365 372 RossR NEnglJMed 1999 340 115 126 LDL C 黏附分子 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化的LDL C 平滑肌细胞 CRP 单核细胞 斑块破裂 LDL C是最重要的干预指标已毋庸置疑目前的证据支持将CRP作为临床检测指标 阿托伐他汀积累证据 探索CRP与动脉粥样硬化的关系 斑块体积改变 mm3 Nissen GanzNEJM2005 352 29 38 REVERSAL进一步分析提示 降低相同LDL C CRP降低越多 斑块逆转越多 进展 逆转 LDLCRP LDLCRP LDLCRP LDLCRP 8mm3 2mm3 1mm3 2mm3 中位数LDL降低37 1 LDL 94mg dl 中位数CRP降低21 4 CRP2 3mg L 4 2 0 2 4 6 8 10 PROVEIT研究提示 降低相同LDL C CRP降低越多 获益越多 心肌梗死再发或冠心病死亡 LDL C 70mg dL CRP 2mg L LDL C2mg L 随访时间 年 LDL C 70mg dL CRP 2mg L LDL C 70mg dL CRP 2mg L 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 0 00 0 04 0 02 0 06 0 08 0 10 LDL C 70mg dL CRP 1mg L Ridkeretal NEJM2005 352 20 28 100 PROVEIT进一步分析同时显示 立普妥组44 患者实现了LDL C和CRP双达标 RidkerPM etal JACC 2005 45 1844 1848 LDL C 70mg dL CRP 2mg L LDL C 70mg dL CRP 2mg L LDL C 70mg dL CRP 2mg L LDL C 70mg dL CRP 2mg L 普伐40mg 立普妥80mg 44 14 34 14 11 28 11 44 100 16 更多LDL C和CRP双达标 或许有助于解释为何PROVEIT中立普妥组心血管获益更多 15 0 10 30 25 5 20 时间 月 0 3 9 15 21 6 12 18 24 27 30 死亡或主要心血管事件 普伐他汀40mg 立普妥80mg P 005 Cannonetal NEnglJMed 2004 350 1495 MIRACL研究 立普妥强化治疗减少ACS后早期事件 deLemosetal JAMA 2004 292 1307 Schwartzetal JAMA 2001 285 1711SchwartzandOlsson AmJCardiol 2005 96 suppl 45F MIRACL A to Z 10 0 5 15 时间 月 0 2 3 1 4 10 0 5 0 2 3 1 4 死亡 急性心梗 心脏骤停和不稳定心绞痛 安慰剂 安慰剂 立普妥80mg 辛伐他汀40mg 80mg 8 2 8 1 P 048 P NS 死亡 急性心梗 脑卒中和不稳定心绞痛 时间 月 16 MIRACL 更多降低CRP似乎是立普妥强化治疗更多 更早获益的原因 NissenSE JAMA 2004 292 1365 1367 随机分组后120天时的测量结果 PasceriV etal Circulation 2004 110 674 678 P 0 006 P 0 001 1 2 ULN 5 ULN 安慰剂 立普妥 安慰剂 立普妥 0 10 20 30 40 CK MB 0 10 20 30 40 TnI CK MB 肌钙蛋白 50 ARMYDA 1研究 PCI术前短期服用立普妥 改善手术预后 2 5 ULN 稳定心绞痛接受择期手术 n 153 术前7天随机服用立普妥40mg或安慰剂 EuropeanHeartJournal 2006 27 1341 1381 他汀类药物能有效降低胆固醇 但是抑制胆固醇合成外的其它机制 如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件 在稳定性心绞痛患者中 有证据表明与安慰剂比较 PCI术前7天的阿托伐他汀40mg 日治疗能降低手术操作后的心肌损伤 短期 大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关 在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到 长期他汀治疗中类似的相对获益 即使是胆固醇水平 正常 的患者 2006ESC稳定型冠心病防治指南 基于ARMYDA 1研究结果 ESC指南专门论及立普妥的降脂外作用 PROVEIT REVERSAL带给人们的思考 CRP在动脉粥样硬化中扮演何种角色预测因子 or干预手段 3 5年 安慰剂 瑞舒伐他汀20mg 随机分组N 15000 入组4周 入选患者15 000名男性 年龄不小于50岁 和女性 年龄不小于60岁 无心肌梗死 卒中或动脉血运重建的病史LDL C 130mg dL 3 36mmol L 但通过测定CRP升高 2 0mg L 判定炎症反应增加 有CHD风险的受试者 主要终点随机分组后首次发生主要心血管事件的时间 心血管死亡 卒中 心肌梗死 因不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院 次要终点包括评价全部死亡 非心血管死亡 发生2型糖尿病 静脉血栓事件 骨折和耐受性 长期 随机 双盲 安慰剂对照 平行组 多国参与的研究 JUPITER研究设计 阿斯利康公司新闻发布 2008 3 31 基于独立数据监察委员会和JUPITER指导委员会的建议 阿斯利康公司决定提前终止可定的JUPITER临床研究 初步结果显示 接受可定治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比 有明确的证据显示心血管疾病和死亡有所降低 随后 研究者将收集随访数据 并进行汇总 以进行全面的分析 一旦完成分析 将公布该研究的最终结果 JUPITER初步结果 争论还在继续 理性看待CRP的实践应用 临床实践中 CRP的广泛应用尚存障碍 CRP的预测价值尚有一些研究未观察到CRP与心血管病的相关性 CRP的预测作用是否被高估 CRP能否增加现有危险评估 如Framingham评分 的预测价值 CRP的适用人群CRP检测适用于哪些人群 一级预防 二级预防 CRP能否作为常规筛查指标 敏感性 特异性 CRP在动脉粥样硬化中扮演的角色Marker 炎症指标 还是Maker 罪魁祸首 针对CRP的治疗特异性的CRP拮抗剂 指南对CRP的广泛应用尚存疑虑 2003年CDC AHA推荐 目前的证据支持将CRP作为动脉粥样硬化疾病的检测指标3 0mg L高危其后的指南 如NCEP更新 AHA冠心病预防指南更新 中国成人血脂异常防治指南更新 强调更积极干预LDL C的同时 均尚未将CRP作为干预点尚需更多进一步的研究结果 Circulation2003 107