2018年特应性皮炎AD临床治疗解惑他克莫司在皮肤科的应用进展分析VIP

特应性皮炎 AD 定义 又称异位性皮炎 遗传过敏性湿疹以剧烈瘙痒 皮肤干燥和皮疹为特征的慢性炎症性皮肤病1有特定的湿疹临床表现外 本人或家族成员中可见明显的 Atopy 现象 有容易罹患过敏性哮喘 过敏性鼻炎 过敏性皮肤病的家族性倾向对异种蛋白过敏血清中IgE值高血液嗜酸粒细胞增多 1LeungandBieber Lancet2003 特应性皮炎 AD 的触发变应原 包括内源性及外源性的变应原外源性 花粉 尘螨 宠物的皮屑 微生物 金属饰物等 内源性 主要有食物如鸡蛋 花生 牛奶 大豆 海鲜等 包含了超过90 使AD病情恶化的食物过敏原 体内慢性感染性病灶等 Sampson HAJACI1988 社会心理因素 长期剧烈的瘙痒使患者性格变得急躁 焦虑 甚至抑郁 面部 颈部及四肢的皮疹影响容貌 影响日常的社交活动 容易使患者产生自悲 孤独心理 久治无效又使患者滋生悲观情绪 对疾病甚至对生活失去信心 加重社会经济负担 合并皮肤感染 与正常皮肤相比 AD患者一方面皮肤水合能力降低 另一方面经皮水分丢失又增多 从而使皮肤表面干燥 屏障功能明显下降 加之反复的搔抓 表皮的完整性破坏 因此很容易发生继发感染 主要是金黄色葡萄球的感染 特应性皮炎 AD 现状 已经成为全球主要的公共健康问题不再只是儿童的疾病复发和严重的病例不断增加随着工业化进程发病率持续升高严重影响人民生活质量 需要有效的治疗 特应性皮炎 AD 严重影响患者及其家人的生活 婴幼儿头面部湿疹 特应性皮炎 AD 严重影响患者及其家人的生活 肘部皮疹 特应性皮炎严重影响患者及其家人的生活 成人面部皮疹 特应性三联症 从特应性皮炎 AD 开始01234567891020 年龄 岁 百分比 过敏性鼻炎 AD 哮喘 特应性皮炎 AD 遗传学特点 常染色体的优势遗传如果父母一方有特应性素质孩子有60 的机会成为特应性皮炎患者如果父母双方均患AD 那孩子患病的机会增加至80 1 HanifinJM RajkaG ActaDermVenereol Stockh 1980 Suppl 92 44 7 2 MartinIIIRW PopovichNG USPharmacistDec2000 89 101 特应性皮炎 AD 流行病学特点 患病率患病率正在逐渐上升 过去三十年里增加了2 3倍 受多种因素影响年龄 儿童和青少年为多见 全世界有5 20 儿童罹患该病70 患者5岁前发病地域和种族日本 欧美等发达国家中发病较高发病率在种族间并不相同季节春季发病率最高 特应性皮炎 AD 中国流行病学调查结果 田润梅 康克非1989 1990年上海市部分中小学学生AD患病率0 46 7 12岁0 68 13 18岁0 12 顾恒等1998年11 12月我国南 中 北部的不同城乡地区6 20岁年龄78586人AD患病率0 69 男0 84 女0 51 2002年11 12月在中国藤泽公司的赞助下在上海 沈阳 北京 天津 南京 广州等10城市1 7岁儿童49241人AD患病率3 07 男3 86 女2 20 Williams特应性皮炎 AD 诊断标准 患者必须具有皮肤瘙痒史加上下列3条或3条以上 屈侧皮肤受累史 包括肘窝 腘窝 踝前或围绕颈周 10岁以下儿童包括颊部 个人哮喘或过敏性鼻炎史 或一级亲属4岁以下儿童发生AD史 全身皮肤干燥史屈侧可见湿疹皮损 或4岁以下儿童颊部 前额和肢体远端湿疹 2岁前发病 适用于大于4岁者 特应性皮炎治疗中的难点 变应原难以避免心理社会因素合并皮肤感染外用糖皮质激素的不良反应及治疗抵抗 糖皮质类固醇是目前广泛使用的外用药 自1952年MarionB Sulzberger将氢化考的松软膏外用治疗异位性皮炎取得满意疗效后 局部外用皮质类固醇在皮肤科得到了广泛的应用 近半个世纪以来 已成为皮肤科临床上最为常用的外用药物之一 外用制剂不断更新 作用从弱到强 目前已发展至最强效的激素 糖皮质类固醇激素的副作用 潜在的皮肤影响皮肤萎缩 变薄 毛细血管扩张色素沉着痤疮酒糟鼻紫癜多毛症快速减敏反跳 潜在的系统影响生长抑制白内障骨密度降低丘脑 垂体 肾上腺 HPA 轴抑制作用 糖皮质类固醇的使用局限性 皮质类固醇使用限制强效皮质类固醇避免使用超过2周禁止长期使用强效皮质类固醇不应使用在 面部 颈部等皮肤薄弱处年老者和儿童慎用 Physician sDeskReference 54thed Montvale NJ MedicalEconomicsCo 2000 PrawerandKatz 1990 41 1531 1538 外用糖皮质激素的不良反应 皮肤萎缩 毛细血管扩张 痤疮 临床需求 无皮质类固醇副作用的高效 安全的治疗 特应性皮炎 AD 的治疗以皮质类固醇为主皮质类固醇的治疗存在局限性AD的治疗得不到安全 有效理想的控制 目前AD治疗现状 局部免疫调节剂的问世是皮肤科治疗学的一个重大突破 外用免疫调节剂TopicalImmunomodulator TIM 过去40年中 在调节免疫反应的研究方面有很大进展 包括抗原递呈 粘附分子及细胞因子 以往主要集中在系统用药 近年来则发展出局部外用药来调节免疫反应 即外用免疫调节剂 TIM 普特彼 是世界上第一个外用免疫调节剂 为天然合成 有0 1 0 03 软膏两种规格 适应症为治疗中 重度特应性皮炎 AD 普特彼 命名 中文商品名普特彼 英文商品名Protopic 化学通用名他克莫司 Tacrolimus 藤泽公司研究名FK506 他克莫司于1984年由藤泽药品有限公司的研究人员发现 现已经更名为安斯泰来制药有限公司 另外 普乐可复 口服 注射剂 广泛应用于器官移植领域抗排斥治疗 他克莫司化学分子机构 他克莫司分子量 822道尔顿 属大环内酯类化合物 抗原 朗格汉斯细胞 抗原 IgE 表皮 真皮 血管 IgE生成 DTH LPAR IPAR 脱颗粒 产生细胞因子 抗原递呈 巨噬细胞 肥大细胞嗜碱性细胞 IgE T Th2 细胞 T Th1 细胞 IL 4IL 5TNF GM CSF IL 4IL 5 IL 2IFN 细胞 嗜酸性细胞 血浆渗出 化学介质 浸润激活 浸润激活 嗜酸性细胞 速发I型过敏反应 迟发I型过敏反应 延迟IV型过敏反应 抑制T细胞活化和产生细胞因子抑制肥大细胞 嗜碱性粒细胞释放组胺和细胞因子抑制嗜酸性粒细胞的浸润活化抑制表皮抗原递呈细胞的能力 AD发病机制及普特彼 靶向性的作用机理 IL 3 8 12 IL 4 IL 12 普特彼 作用机制 Calmodulin 钙调素Calcineurin 钙调磷酸酶NF AT T细胞核转录因子 普特彼 作用机制 FKBP 12 他克莫司结合蛋白 12他克莫司FKBP 12 钙调素 钙调磷酸酶复合物 他克莫司通过阻断钙调磷酸酶 NFAT信号通路来抑制T细胞活化 普特彼 治疗特应性皮炎 成人 0 03 和0 1 普特彼 儿童 年龄2 15岁 0 03 普特彼 适用于短期和间歇性长期治疗 尤其适用于面部 颈部及皱褶部位的皮损及中重度AD患者适用于 不宜外用皮质激素治疗或对皮质激素不敏感者 适用于 可能出现皮质类固醇不良反应的情况 儿童生长发育 抑制肾上腺功能 局部皮肤萎缩 基线 1周 8岁女孩接受0 03 普特彼 治疗 16岁女性接受0 1 普特彼 治疗 基线 2周 间歇性长期使用0 1 普特彼 治疗 基线 1年 间歇性长期使用0 1 普特彼 治疗 续 ReprintedfromJAmAcadDermatol2001 44 Suppl1 withpermissionfromMosby Inc 0 1 普特彼 软膏 治疗前 治疗12周 治疗前 治疗12周后 0 03 普特彼 软膏 0 03 普特彼 软膏 特应性皮炎治疗中注意要点 明确诊断 避免误诊 教育和帮助患者寻找过敏原 教育患者注意皮肤护理 恢复皮肤屏障功能 帮助患者克服心理障碍 以积极的态度接受治疗 对合并感染者 可外用或系统使用抗菌治疗 合理使用糖皮质激素 特应性皮炎治疗中注意要点 特应性皮炎及湿疹 成人 0 03 和0 1 儿童 年龄2 15岁 0 03 普特彼 适用于短期和间歇性长期治疗 尤其适用于面部 颈部及皱褶部位的皮损及中重度AD患者 不宜外用皮质激素治疗或对皮质激素不敏感者 可能出现皮质类固醇不良反应的情况 儿童生长发育 抑制肾上腺功能 局部皮肤萎缩 普特彼 临床研究总结 临床研究概况5项与赋形剂比较的核心研究长期安全性研究进展最长时间的普特彼 单一治疗研究 n 800 4年 研究证明 普特彼 有效逆转皮肤萎缩研究证明 普特彼 不导致非黑色素瘤皮肤癌 NMSC 发生 普特彼 临床研究概况 普特彼 临床开发研究是迄今为止在皮肤科领域开展的规模最大的项目目前已经在儿童和成人特应性皮炎患者中开展了 30项临床研究 20 000例患者参加了普特彼临床研究 其中儿童患者 8 000 至今开展的临床研究囊括了轻至重度特应性皮炎患者 目前正在轻至中度特应性皮炎患者中开展新的研究 赋形剂对照试验设计与赋形剂比较的核心研究 基线 W1 W2 W3 W6 W9 W12 2WF U 随机化 赋形剂 一日两次 0 03 普特彼 软膏 一日两次 0 1 普特彼 软膏 一日两次 主要疗效指标与赋形剂比较的核心研究 级别 改善度1治愈1002大幅度改善90 993明显改善75 894中度改善50 745稍微改善30 496没有改善0 297变差 0 医生临床反应总评 治疗结束时 有效性小结与赋形剂比较的核心研究 特应性皮炎的有效治疗可用于身体的所有部位儿童和成人均可使用可用于急性期和长期治疗使用1周即可迅速改善症状单一治疗即有效对于成人患者而言 0 1 疗效优于0 03 患者百分比 成人不良事件综合两项成人12周DB试验 患者百分比 儿童不良事件一项儿童12周DB试验 安全性小结与赋形剂比较的核心研究 通常不良事件都是局部皮肤刺激性的不良事件 如皮肤烧灼感 瘙痒 持续时间短暂在治疗早期出现普特彼软膏的耐受性良好不良事件并未随着长期使用而有所增加不会导致皮肤萎缩系统暴露极少 不会导致免疫抑制不会导致实验室指标的改变 1周 3周 A152基线 CASE1 A152 0 1 24岁 女性 部位 面部基线严重程度 中度 BSA 19 EASI17 2 第3周 BSA 1 1 EASI1 3 痊愈 中国多中心随机双盲普特彼 与赋形剂治疗特应性皮炎比较临床试验 基线 第1周 第3周 中国多中心随机双盲普特彼 与赋形剂治疗特应性皮炎比较临床试验 有效性小结普特彼 单一治疗研究 n 799 4年 中至重度特应性皮炎患者使用普特彼 1周内 症状即可获得改善 间歇性使用普特彼 软膏单一治疗 患者症状持续改善 长期研究期间 未见有效性的降低 结论普特彼 单一治疗研究 n 799 4年 对儿童和成人特应性皮炎患者而言 普特彼 0 1 单一治疗是快速有效的非激素外用治疗方法 特应性皮炎患者使用普特彼 单一治疗近4年 安全性和有效性持续维持 长期使用0 1 普特彼 治疗 评价皮肤萎缩 中至重度成人AD患者和健康志愿者治疗 3组 每天使用0 1 普特彼软膏2次 直至12个月 n 56 外用皮质类固醇 n 36 无治疗 健康志愿者 n 27 主要终点胶原前蛋白I和III procollagenpropeptides 的浓度变化附加终点皮肤厚度的变化 成人长期皮肤萎缩研究 健康皮质类固醇为基础普特彼软膏对照组治疗治疗 基线时12个月 2 0001 5001 0005000 浓度 g L 最高值 4 085 0 1 普特彼 治疗显著增加胶原前肽水平 最大值 Q75 平均 中位数 Q25 最小值 成人长期皮肤萎缩研究 普特彼与皮质类固醇比较 p 0 001 ND 未测定 Kyll nenetal BrJDermatol2004 150 1174 1181 成人长期皮肤萎缩研究 长期使用0 1 普特彼 皮肤厚度增加 逆转皮质类固醇引起的皮肤萎缩 外用皮质类固醇与普特彼 单一治疗对AD皮肤作用比较 E D C F E D C F E D C F C 胶原蛋白 D 真皮 E 表皮 F 成纤维细胞 正常皮肤 长期皮质类固醇治疗 长期普特彼治疗 Kyll nenetal BrJDermatol2004 150 1174 1181 成人长期皮肤萎缩研究 结论 长期使用普特彼 治疗的临床利益 逆转皮质类固醇引起的胶原蛋白合成降低逆转皮质类固醇引起的皮肤萎缩使皮肤厚度恢复正常治疗有效 耐受性良好潜在改善AD的长期处理 成人长期皮肤萎缩研究 药代动力学研究证明普特彼 全身吸收极低 100806040200 样本百分比 成人 n 246 儿童 n 255 成人 n 556 儿童 n 265 检测不到0 5 1ng mL1 2ng mL2 5ng mL 5ng mL 普特彼0 03 普特彼0 1 长期使用普特彼 软膏在安全性方面的特点 不良反应只是一过性的轻度局部刺激结缔组织 逆转皮肤萎缩使皮肤恢复正常成为可能控制病毒和细菌感染长期使用 不导致非黑色素瘤皮肤癌 NMSC 的发生 特应性皮炎治疗新主张 一线治疗 二线治疗 治疗新主张 MTX Aza CsA 特应性皮炎的治疗目标 特应性皮炎的治疗已经着眼于预防AD复发普特彼 可以降低AD复发的频率和严重程度 使用普特彼 为基础的AD控制方案 早期的激活前干预可以改善对疾病的控制减少AD复发频率和严重程度 普特彼为基础的控制方案 皮质类固醇为基础的控制方案 AD复发 AD复发 AD复发 AD复发 时间 疾病严重程度 时间 疾病严重程度 AD复发 P P 外用皮质类固醇 普特彼 Journalofdermatologicaltreatment2003 14 Suppl1 5 16 预防将是未来特应性皮炎治疗的发展方向 在无症状的阶段使用普特彼 作为激活前维持治疗 将带来长久的临床利益 特应性皮炎的治疗应该着眼于预防复发 特应性皮炎治疗的未来方向应该是 激活前预防 而不是被动的治疗强有力的治疗已达到快速控制疾病的目的 普特彼 皮肤科领域治疗新探索 普特彼 软膏在皮肤科疾病中的使用 特应性皮炎脂溢性皮炎慢性光化性皮炎银屑病扁平苔藓硬化性苔藓移植物抗宿主病白癜风红斑狼疮 DLE ScLE 普特彼 软膏在皮肤科疾病中的使用 银屑病 Zonneveid等以0 005 卡泊三醇 0 3 他克莫司以及安慰剂 治疗慢性斑块型银屑病 前者每日2次 后二者每日1次 结果他克莫司组与安慰剂组疗效无显著性差异 而卡泊三醇组明显好于另外两组 Remitz等对16例白人慢性斑块型银屑病患者进行随机双盲治疗试验 采用自身对照法 并去除鳞屑 每2 3日封包一次皮损 观察2周 结果他克莫司治疗部位红斑 浸润 浅表血流量以及皮损厚度显著改善 表明他克莫司软膏封包治疗银屑病有效 普特彼 软膏在皮肤科疾病中的使用 外用他克莫司制剂也可用于其它类型的银屑病治疗 在一项随机 双盲 安慰剂对照研究中 0 1 他克莫司软膏成功治疗了166例面部和皱褶部位的银屑病患者 11 另一项回顾性研究表明 他克莫司软膏治疗13例银屑病儿童患者也有效 此外 亦有个例报道 12 0 1 他克莫司软膏治疗连续性肢端皮炎具有很好的疗效 且复发率低 1例全身泛发的脓疱性银屑病患者对系统皮质类固醇治疗无反应 但全身给予外用0 1 他克莫司软膏10g d后取得了很好的疗效 13 普特彼 软膏在皮肤科疾病中的使用 扁平苔藓 lichenplanus 往往发生在口腔黏膜 主要表现为溃疡伴有疼痛等症状 迄今共有5项开放性和3项回顾性研究评估了他克莫司治疗口腔扁平苔藓的疗效 Laeijendecker等 14 报道 在一项随机 前瞻性研究中 40例口腔扁平苔藓患者分别接受0 1 他克莫司软膏或0 1 曲安奈德软膏治疗 结果发现患者对他克莫司软膏的反应更好 但两组的复发率相当 Byrd等报道了一项对37例患者的回顾性研究 结果显示他克莫司软膏对口腔扁平苔藓暂时有效 在另一项回顾性研究中 16例生殖器扁平苔藓患者局部外用他克莫司软膏 结果见能有效控制症状 但也是暂时有效 另有1例外用他克莫司成功治疗非黏膜线性扁平苔藓的报道 普特彼 软膏在皮肤科疾病中的使用 白癜风 vitiligo 是一种病因不明 后天逐步获得的 以皮肤色素脱失为表现的皮肤病 在一项随机 双盲研究中 儿童患者经0 1 他克莫司软膏治疗 并与0 05 丙酸氯倍他索乳膏相对照 结果显示两者疗效相当 一项回顾57例白癜风患儿分别接受0 1 或0 03 他克莫司软膏治疗的疗效研究也显示 他克莫司是一种有效的儿童白癜风替代治疗药物 尤其对涉及面颈部皮损者的效果更佳 而对四肢躯干部位的效果要相对差一些 15 相反Ostovari等 16 报道 9例白癜风患者使用0 1 他克莫司软膏治疗失败 同一项研究还发现 外用他克莫司联合308nm准分子激光治疗会引起复色 大疱性疾病 bullousdiseases 外用他克莫司已被用于治疗各种大疱性疾病 Gach等 17 外用他克莫司治疗寻常性天疱疮 发现控制局部顽固病灶复发相当有效 Cohen等 18 报道 外用他克莫司和氯倍他索软膏治疗天疱疮的疗效相当 Vecchietti等 19 观察到 他克莫司软膏对副肿瘤性天疱疮性口腔病变有效 另有Sand等 20 注意到 他克莫司软膏能成功治疗家族性慢性良性天疱疮 普特彼 软膏在皮肤科疾病中的使用 斑秃及其它头皮皮肤病 Park等 21 报道 外用他克莫司治疗4例泛发性斑秃患者效果不佳 而Price在随后进行的一项开放性试验中进一步证实了这一结论 Freyschmidt Paul报道 外用他克莫司能成功治疗小鼠斑秃 另有报道 外用他克莫司治疗扁平苔藓造成的假性斑秃无效 然而对脓疱性皮肤病引起的头皮糜烂 使用0 1 他克莫司软膏治疗却相当有效 笔者认为这可能与药物的渗透程度有关 酒渣鼻 rosacea 酒渣鼻是一种慢性皮肤疾病 主要位于面部中央 伴有各种临床表现如红斑 脱屑 脓疱 丘疹 毛细血管扩张以及结节形成 治疗酒渣鼻至今仍是一个挑战 在一项开放性研究中 24例主要表现为红斑毛细血管扩张或丘疹 脓疱的酒渣鼻患者使用0 1 他克莫司治疗 每天2次 维持12wk 结果显示 治疗组患者的红斑改善具有显著的统计学意义 但丘疹和脓疱没有改善 22 肉芽肿性疾病 granulomatousdiseases 结节病是一种病因不明的肉芽肿性疾病 以巨噬细胞发起和T细胞介导的反应为特点 Katoh等 23 曾报道 1例皮肤结节病患者使用0 1 他克莫司治疗获得成功 另有一项研究显示 使用0 1 他克莫司软膏治疗6wk 4例散发的环状肉芽肿得到完全缓解 24 然而 在另一项研究中 4例局部环状肉芽肿患者使用同样方案治疗 结果仅见适度疗效 Sniezek等成功运用口服羟氯喹和外用他克莫司联合治疗环状弹力纤维松解性巨细胞肉芽肿 另有3例类脂质渐进性坏死患者使用0 1 他克莫司软膏治疗后 1例得到完全缓解 2例得到部分缓解 普特彼 软膏在皮肤科疾病中的使用 坏疽性脓皮病的伤口愈合 pyodermagangre 坏疽性脓皮病是一种病因不明的慢性溃疡性皮肤病 往往与炎症性肠道疾病或恶性肿瘤有关 在一项开放性研究中 5例坏疽性脓皮病患者接受0 1 他克莫司软膏治疗 其中3例病变加剧停止治疗 另2例 包括1例口周坏疽性脓皮病 患者溃疡得到完全愈合 25 另一项开放性研究显示 0 03 他克莫司软膏治疗口周坏疽性脓皮病的疗效较0 05 丙酸氯倍他索乳膏更好 Mackelfresh等 26 还报道 1例静脉性溃疡患者经使用他克莫司软膏结合口服强力霉素治疗获得成功 皮肤型红斑狼疮和结缔组织疾病一项对18例LE 包括13例系统性LE颧骨皮疹 4例盘状LE和1例亚急性LE 患者进行的随机 双盲研究表明 使用0 1 他克莫司软膏治疗不仅疗效与0 05 丙酸氯倍他索乳膏相当 且有更好的安全性 27 一项开放性研究显示 12例皮肤型LE患者经0 1 他克莫司软膏持续治疗6wk 半数以上盘状和亚急性LE患者的症状得到改善 而系统性LE患者的皮损得到了显著改善 系统和局部使用他克莫司已用于治疗皮肌炎的皮肤损害 Hollar等 28 报道 6例皮肌炎患者使用0 1 他克莫司软膏治疗6 8wk 结果显示2例获显著改善 改善 90 1例获中度改善 改善40 90 3例获轻度改善 改善20 40 普特彼 软膏在皮肤科疾病中的使用 他克莫司软膏也被用于治疗局限性硬皮病 在一项开放性研究中 7例局限性硬皮病患者使用0 1 他克莫司软膏治疗后 临床皮损有显著改善另有1例干燥综合征患者伴有环形红斑表现 经0 1 他克莫司软膏治疗7d后得到完全改善 29 继发性皮肤瘙痒症他克莫司软膏能减轻内在疾病引起的瘙痒 在一项前瞻性研究中 21例透析患者的严重尿毒症性瘙痒经外用他克莫司软膏治疗后得到显著缓解 30 外用他克莫司已成功治疗原发性胆汁性瘙痒症 31 但是 这方面的研究还需进一步深入 普特彼 软膏在皮肤科疾病中的使用 慢性光化性皮炎 chronicactinicdermatitis 这种主要影响中 老年男性的持久性光敏感性皮肤病主要累及光暴露部位 临床上表现为瘙痒 红斑 鳞屑和苔藓样改变 组织学表现有时似假性淋巴瘤样改变 在一项开放性研究中 6例男性慢性光化性皮炎患者接受0 1 他克莫司软膏治疗 主要用于脸部和颈部 每天2次持续4wk 结果显示有很好的