药剂学固体的干燥VIP

水分含量的测定 1 测定水分含量时常用干燥失重测定法 该法的干燥常采用 保干器干燥法 常用干燥剂为无水氯化钙 硅胶或五氧化二磷 常压加热干燥 减压干燥法等 2 精确测定微量水分含量时 必须采用费休法或甲苯法 干燥方法与设备 1 干燥方法 按操作方式分类 间歇式 连续式 按操作压力分类 常压式 真空式 按加热方式分类 传导干燥 对流二燥 辐射干燥 介电加热干燥 七 整粒与总混 颗粒在干燥的过程中 由于叠压的原因 部分粘联成块 因而在干燥后 必须重新过1遍筛 未通过筛网的硬块或粗粒 应加以适当的捣碎 再过一次筛网 整好后的颗粒 加入适宜的润滑剂和其他赋形剂 总体混合均匀后 方可压片 整粒与总混操作工序 1 将与制粒时相同目数的筛网安装在摇摆颗粒机上 2 如有挥发油或其他挥发性成分 将其喷入颗粒中 并密闭30min 使其进入颗粒内 3 将已干燥好的颗粒 倒入塑料桶中或其它容器内 称重后再倒入大不锈钢盘内或混合搅拌机中 加入干颗粒重量的0 5 1 硬脂酸镁或其他润滑剂 助流剂 外加崩解剂等 4 实行手工掺拌或机械混合 均应使润滑剂等与干颗粒混合均匀 5 将总混后的干颗粒 通过颗粒摇摆机进行整粒 6 将整理完毕的干颗粒装入塑料筒中 放入标签 旋紧简盖 转入下道工序 或送车间中转站 标签应标明产品名称 批号 重量 经手人等 八 压片 根据片重 选择冲模的大小 根据包不包衣 选择平冲模还是深凹冲模 将适宜的冲模安装在压片机上 先调试片重 再调节压力 在片重合乎规定 硬度能承受l 96 105Pa以上的压力 崩解时限符合要求 片面光洁完整 色泽均匀时 便可大量压片了 药物因受空气 目光 温度等影响 易引起氧化 潮解 变色或臭味不佳 对胃肠有刺激时 均需在片剂外层包衣 片重的计算 1 按主药含量计算片重片重 每片含主药量 标示量 颗粒中主药的百分含量 实测值 2 按干颗粒总重计算片重片重 干颗粒重 压片前加入的辅料量 预定的应压片数 九 包衣 在片剂表面包以适宜材料的过程称包衣 包衣的目的 掩盖不良臭味 减少对胃肠的刺激 与空气 光线等隔绝 起防潮 避光 防变质作用 使药物发挥定向作用 使药物发挥长效作用 改善片剂外观 使患者赏心悦目 乐于接受 起精神疗法的作用 包衣的基本类型 糖包衣 薄膜包衣 压制包衣等方式 一 包糖衣 1 包糖衣的工艺片芯 包隔离层 包粉衣层 包糖衣层 包有色糖衣层 打光2 包衣材料用料10 明胶液 或桃胶液 70 80 单糖浆 食用色素 笕菜红 柠檬黄 胭脂红 靛兰 滑石粉过100目端 虫蜡刨成细粉 3 设备检查检查糖衣锅转动是否灵活 加热蒸气管阀门是否好用或加热电炉是否好使 吹风装置有无问题 如有故障应及时排除 4 包隔离层将片剂称重后放置在糖衣锅中 开动机械 加入糖浆或10 明胶液 或桃胶液 以片剂表面湿润为度 并用戴橡胶手套的手进行搅拌 使糖浆均匀的附着在片剂表面上 撒入适量滑石粉 用搅拌板继续搅拌 使滑石粉全部粘附于片剂表面上 加热或吹热风35 50 使糖浆中的水分蒸发 待片剂表面完全干燥后 依法包第2层 第3层 直至包到看不见片剂原来颜色时止 干燥检查法 从锅内取出数片 以竹片刮剔 应有坚硬感 不易轻易刮下为合格 用于隔离层的材料有 10 的邻苯二甲酸醋酸纤维素 CAP 乙醇溶液 10 的玉米朊乙醇溶液 15 20 的虫胶乙醇溶液以及10 15 的明胶浆 5 包粉衣层糖衣锅继续转动 停止吹风包隔层的方法交替加糖浆和滑石粉 加热或吹热风不超过50 如此操作 反复数次 滑石粉用量逐渐递减 直至片剂棱角消失 表面光滑为止 需包15层左右 主要材料是糖浆 浓度65 g g 或85 g ml 和滑石粉 过100目筛 为了增加糖浆粘度可加入10 的明胶或阿拉伯胶 6 包糖衣层糖衣锅继续转动 只加单糖浆 搅拌均匀 加热40 60C 干燥后再加第2次单糖浆 糖浆量逐渐增多 直至包到片剂表面光滑 细腻 无花斑为止 需20层左右 7 包颜色层糖衣锅继续转动 加入颜色糖浆 食用色素加入糖浆中 搅拌 加热 使片剂表面着色 干燥后再加第2次颜色糖浆 如此反复操作 直至片剂表面色泽鲜艳均匀为止 需10层左右 在包最后两层衣时 可停止加热 在片剂将要干燥时 糖衣锅可停止转动 每隔2min可用手或开动糖衣机即关闭 轻轻转动一下 直至片剂完全干燥为止 8 打光待片剂干燥 糖衣锅降至室温后 开动机械 使糖衣锅转动 加入虫蜡粉打光 直至片剂表面明亮光泽为止 9 凉片取出打光完毕的片剂 置凉片筛网内 在凉片室干燥12 24h 二 包薄膜衣 薄膜包衣工艺优于包糖衣 其操作简单 能节省包衣材料 缩短包衣时间 且片重无明显增加 但具有良好的保护性能 不会遮盖片面上的标志 故应用广泛 1 薄膜包衣工艺 片芯 喷包衣液 缓慢干燥 固化 缓慢干燥 薄膜包衣片常用的薄膜包衣工艺有有机溶剂包衣法和水分散体乳胶包衣法 2 薄膜包衣操作过程 包衣锅内装入适当形状的挡板 利于片芯的转动与翻动 将片芯放入锅内 喷入一定量的薄膜衣材料的溶液 使片芯表面均匀湿润 吹入缓和的热风使溶剂挥发 温度最好不超过40 以免干燥过快 出现 皱皮 或 起泡 现象 也不能干燥过慢 否则会出现 粘连 或 剥落 现象 重复几次 直达一定厚度为止 在室温或略高于室温下自然放置6 8h使之固化完全 为了使残余的有机溶剂完全除尽 一般还要50 下干燥12 24h 4 薄膜包衣的材料 薄膜包衣的材料通常由高分子包衣材料 增塑剂 释放速度调节剂 增光剂 固体物料 色料和溶剂等组成 1 高分子材料A 按衣层作用分类 普通型主要用于改善吸潮和防止粉尘污染等 材料有MC HPMC HEC和HPC等 缓释型 常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纤维素 EC 在整个生理pH范围内不溶 甲基丙烯酸酯共聚物具有溶胀性 对水及水溶性物质有通透性 而EC通常与HPMC或PEG混用 产生致孔作用 肠溶型肠溶衣在胃酸中 pH1 5 3 5 不溶解 在肠液中 pH4 7 6 7 可溶解 这样就保证了药物在胃酸中不被破坏 不对胃产生刺激作用 而在肠液中崩解释放出药物 被肠道吸收 发挥疗效 肠溶衣所用包衣材料有 羟丙基纤维素酞酸酯 HPMCP 醋酸纤维苯三酸酯 CAT 邻苯二甲酸醋酸纤维素 CAP 聚邻苯二甲酸甲基纤维素 聚乙烯醇酞酸酯 PVAP 甲基丙烯酸共聚物 丙烯酸树脂 EuS100 EuL100 邻苯二甲酸醋酸淀粉 邻苯二甲酸糖类衍生物 聚甲基乙烯醚 马来酸酐共聚物 PVM MA 的部分酶化物 虫胶 shellac 甲醛明胶等 B 按材料分类 1 纤维素类 羟丙基甲基纤维素 HPMC 常用浓度为2 4 W W 羟基丙基纤维素 HPC 干燥过程中有极强粘性 常与其他包衣材料合用 羧甲基纤维素钠 CMC Na 粘度为100mPa s常用浓度为2 5 W W 甲基羟乙基纤维素 MHEC 性能与HPMC相似 其他还有二乙氨基甲基纤维素 苄氨基乙羧乙基纤维素等的10 有机溶剂 2 均聚物类以聚乙二醇为最常用 中 高相对分子质量 103 6 103 104 106 的PEG被普遍使用 常用浓度 PEG6000的20 25 W W 乙醇溶液 其对高温敏感 聚乙烯吡咯烷酮 PVP 的5 W W 乙醇溶液与2 W W PEG乙醇溶液 5 W W 甘油单醋酸酯合用 即能克服PEG6000的粘性 3 共聚物类此类为两种单体的共聚物 甲基丙烯酸丁酯与二甲氨乙酯的共聚物 聚甲基乙烯醚与马来酸的共聚物 共聚物类与胃酸成盐 有良好的胃溶性 4 糖类多羟基酸类的氨基或对氨基苯甲酸的衍生物此类虽然难溶于水 在胃液中仍可崩解 木糖醇 果糖 乳精 甘露醇的对氨基苯甲酸的衍生物 其28 丙酮液 尚需加入滑石粉克服粘性 5 其他类 5 15 玉米阮 zein 乙醇溶液等 2 增塑剂 增塑剂改变高分子薄膜的物理机械性质 使其更具柔顺性 聚合物与增塑剂之间要具有化学相似性 如甘油 丙二醇 PEG等带有 OH 可作为某些纤维素衣材的增塑剂 精制椰子油 蓖麻油 玉米油 液体石蜡 甘油单醋酸酯 甘油三醋酸酯 二丁基癸二酸酯 邻苯二甲酸二丁酯 二乙酯 等可作为脂肪族非极性聚合物的增塑剂 3 释放速度调节剂 亦称释放速度促进剂或致孔剂 常在薄膜衣材料中加有蔗糖 氯化钠 表面活性剂 PEG等水溶性物质作致孔剂 薄膜的材料不同 调节剂的选择也不同 如吐温 司盘 HPMC作为EC薄膜衣的致孔剂 黄原胶作为甲基丙烯酸酯薄膜衣的致孔剂 4 固体物料和色料 在包衣过程中 加入固体粉末可防止颗粒或片剂的粘连 如聚丙烯酸酯中加入滑石粉 硬脂酸镁 EC中加入胶态二氧化硅等 色料的应用主要是为了便于鉴别 防止假冒 并满足产品美观要求 也有遮光作用 三 包衣的方法与设备 1 包衣方法 滚动包衣法 流化包衣法 压制包衣法 片剂包衣最常用的方法为滚动包衣法 2 包衣装置 锅包衣装置 倾斜型 水平型 转动包衣装置 水平旋转圆板型 倾斜皿型 流化包衣装置 流化层型 喷流层型 流化转动型 十 质量检查 1 外观性状片剂外观应完整光洁 色泽均匀 不得有斑点 麻面 缺边 卷沿 每片厚薄应一致 2 片重差异0 3g以下为 7 5 0 3g及0 3g以上为 5 检查方法 取20片 精密称定每片片重量并计算平均片重 然后比较每片片重量与平均片重 超出规定限度的片剂不得多于两片 并不得有1片超出限度1倍 3 崩解时限 素片在15min内应全部崩解 糖衣片 浸膏片 薄膜在片应在60min内全部崩解 含有浸膏 树脂 油脂 糊化淀粉的片剂 有部分颗粒状物未通过筛网 但已软化或无硬性物质者 可认为符合规定 肠溶衣片 先在酸性溶液中检查2h 不得有裂缝 软化或崩解现象 取出洗净后 再放在磷酸盐缓冲液中 PH 6 8 应在1h内全部崩解 4 硬度和脆碎度一般应承受19 62 104Pa以上的压力 常用仪器 孟山都 Monsanto 硬度计 片剂四用测定仪 罗许 Roche 脆碎仪等 5 溶出度或释放度溶出度检查用于一般的片剂 而释放度检查用于缓控制剂 6 含量均匀度系指小剂量药物在每个片剂中的含量是否偏离标示量以及偏离的程度 十一 包装 片剂的包装和贮存应做到密封 防潮以及使用方便等 以保持制剂稳定有效 包装可分内包装和外包装 按剂量可分单剂量包装和多剂量包装 内包装注重洁净严密 外包装注重结实美观 1 内包装 内包装材料与药片直接接触 因此 卫生标准一定要符合规定 内包装分为瓶包装 塑料膜包装 铝塑包装三种 瓶包装可手工或机械操作 包装瓶需刷洗干燥 并应适当灭菌 适于包多数片 价格相对便宜 塑料包装比较严密 使用方便 铝塑包装严密结实 使用便利 价格贵些 防潮性能好 2 外包装 外包装分中纸盒和大纸箱 即将定量铝塑板 塑料条和瓶装入中纸盒内 再将一定数量的中纸盒装入纸箱中 打包 固定结实即可 无论内包装还是外包装 均必须注明药品名称 规格 批号等重要内容 3 多剂量包装 几十片甚至几百片装入一个容器的叫多剂量包装 容器多为玻璃瓶和塑料瓶 也有用软性薄膜 纸塑复合膜 金属箔复合膜等制成的药袋 4 单剂量包装主要分泡罩式 亦称水泡眼 包装和窄条式包装两种形式 均将片剂单个包装 使每个药片处于密封状态 提高对产品的保护作用 也可以杜绝交叉污染 十二 入库 将检验合格的成品 送入库房 交接清楚 车间送货人员与仓库保管人员在入库单上签字 以备存查 在片剂生产中 片剂质量尤为重要 每一道工序都应把好质量关 片剂生产中可能遇到的问题 一 含量不准每片含量不准 高低波动较大 而片重差异又合乎要求 这主要是在制软材前混料时间不足而使混料不够均匀或由于部分药品相对密度 比重 较大造成的 克服的办法 可适当延长混料时间 中间停2 3次 用不锈钢铲刀 刮动混合搅拌机中死角 使混料均匀 用量小相对密度 比重 大的药物 事先粉碎成极细粉末 混合时按等量递加稀释法混合 二 片重差异超限出现这方面的问题有以下几种情况 颗粒粗细悬殊 细粉过多 颗粒流动性差 冲模使用日久 造成长短不齐 粗细不等 克服的办法 筛去部分细粉 留待下批中加入 干燥到水分含量在5 以下 含结晶水药物除外 或酌情增加些助流剂或抗粘结剂 定期检查冲模 不符合要求的一定要更换 三 崩解时限延长造成崩解超限的主要原因是 崩解剂选择不当或用量不足 粘合剂 或滑润剂 使用不当或用量过大 中草药浸的粘性特强 压片时压力太大 改善的办法 增加崩解剂的用量或改换适宜的崩解剂 更换适宜的粘合剂 或润滑剂 或适当减少用量 在中草药浸膏中增加适量药材粉末 混匀后制粒 压片时将压力调节适度 四 松片松片 片剂成型后不结实 稍加外力片剂便松散了 另是基本上不成型 造成松片的原因是 压力不足 植物性粉末较多 植物药材中含纤维太多 质地疏松 冲头长短不齐 冲模 模圈 粗细不等 克服的办法 调整压力 使之适当 选用粘性较强的粘合剂 含纤维较多的药材改成提取浸膏 使纤维粉末用量减少 更换新冲模 五 花斑出现花斑的原因是 混料不均匀 颗粒过粗 解决的办法 混料要延长时间并多翻动死角部位的药料使之均匀 颗粒不宜过粗 如有粗颗粒将其粉碎或重新整粒 检查筛网是否破裂 六 黑点片面的黑点大致是以下原因造成的 原辅材料中带入 注入压片机的润滑油过多 不注意卫生 解决的办法 原辅材料应粉碎后过100目以上的筛网 但淀粉 一定要过120目筛 以求除去混入的黑点和麸皮 压片机注油 上油要适度 不可过多 注意卫生 尤其是压片操作工更应讲究卫生 七 麻面出现麻面的原因 颗粒粗细不一 颗粒过硬 粘冲 克服办法 颗粒应均匀一致 大颗粒需粉碎过筛 适当的改换粘性小的粘合剂或将其浓度降低 颗粒要干燥好 如因药物造成粘冲 应从改进工艺方面下功夫 八 缺边 卷沿缺边是冲头有豁口或冲头部分的边沿向里而将片剂勾破 卷沿是冲头被磨细造成的 解决的办法 定期对冲模进行检查 更换新冲模 九 粘冲出现粘冲的原因 颗粒中水分太多 颗粒中含有未混合均匀的油滴 润滑剂用量不足或混合不均匀 伏天雨季 空气中温度过大 冲头表面粗糙或有锈斑 克服的办法 干燥要好 颗粒中水分控制在规定之内 混料要均匀 酌情增加润滑剂的用量 总混时要均匀 注意季节 伏天不生产吸湿强的药品 仔细磨光冲头或更换新冲模 十 顶裂出现顶裂的原因 制粒时粘合剂用量不足 压力过大 冲模安装不当 含油成分过多 药物晶型不适 如单斜晶系的结晶 不粉碎就顶裂 解决的办法 适当的增加粘合剂 调节压力使之适度 检查冲模安装的是否正确 增加油分的吸收剂 将原料粉碎 过100目以上的筛网 片剂举例 1 性质稳定 易成形药物片剂复方磺胺甲基异噁