骨化三醇在慢性肾脏病中应用进展.ppt

骨化三醇在慢性肾脏病中的应用 骨化三醇在慢性肾脏病 矿物质和骨异常 CKD MBD 中的应用骨化三醇的肾脏保护作用研究进展 早 中期CKD矿物质代谢异常 与骨矿化有关的激素异常活性VitD 绝对或相对缺乏 与骨代谢有关的离子异常低血钙 高血磷 高血镁 与骨吸收有关的激素异常继发性甲旁亢 结构和功能异常 血PTH 肾性骨病血管钙化 CKD MBD CKD MBD的严重临床后果 在CKD病程早期就已经出现骨化三醇的缺乏 AGal MoscoviciandSMSprague UseofvitaminDinchronickidneydiseasepatients KidneyInt 2010 78 146 151 FGF 成纤维细胞生长因子 继发性甲旁亢 SHPT 的发病机制 PTH Ca P VD3 VDR 钙调定点 钙敏感R PTHR 骨PTH抵抗 骨重塑异常 纤维组织增生 骨吸收增加 新骨形成增加 纤维性骨炎 SHPT治疗环节 1 2 3 直接作用直接作用于甲状旁腺 减少甲状旁腺细胞的增殖 降低PTH基因的转录 抑制PTH的合成与分泌 增加甲状旁腺VDR数目 增加甲状旁腺对钙的敏感性 恢复钙调定点正常间接作用促进小肠对钙的吸收 提高血钙水平 反馈抑制PTH分泌骨骼作用作用于骨骼的VDR 增加其数目与敏感性 改善骨骼对PTH的抵抗 调节骨代谢 促进骨的形成 有效缓解骨痛 骨化三醇对继发性甲旁亢治疗作用机制 目标范围 根据CKD的不同分期 要求PTH维持相应目标范围 同时血Ca P维持相应的正常水平 血钙应以矫正钙浓度为标准 矫正钙 血清总Ca 0 8 4 白蛋白浓度g dl CKD5期患者血Ca P 浓度应尽量接近目标值的低限为佳 钙磷乘积 Ca P 55mg2 dL2 4 52mmol2 L2 CKD3 4 5期的患者 血浆PTH超过目标范围 3期 70pg ml 4期 110pg ml 5期 300pg ml 治疗前纠正钙 磷水平异常 使Ca P 55mg2 dl2 4 52mmol2 L2 专家共识 CKD各期iPTH超过目标范围和血清25羟VD3 30ng ml治疗前血总钙 9 5mg dl 血磷 4 6mg dl K DOQI指南7 8 骨化三醇治疗指南 骨化三醇的使用方法 大剂量间歇疗法 冲击疗法 主要适用于中重度继发性甲旁亢患者也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3 4期患者用法 PTH300 500pg ml 每次1 2ug 每周2次 2 4ug w PTH500 1000pg ml 每次2 4ug 每周2次 4 8ug w PTH 1000pg ml 每次4 6ug 每周2次 8 12ug w 专家共识 骨化三醇的使用方法 小剂量持续疗法主要适用于CKD3 4期 轻度继发性甲旁亢患者或中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法 0 25ug 每天1次 口服 专家共识 剂量调整 若能使iPTH降低至目标范围 可减少原剂量的25 50 甚至隔日服用 并根据iPTH水平调整剂量 最终选择最小剂量维持PTH在目标范围如果iPTH水平没有明显下降 则增加原来剂量的25 50 治疗4 8周后iPTH仍无下降 可继续加大剂量 小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法 原则上应以最小的VitD3剂量 维持血PTH Ca P在合适的目标范围 并避免不良反应 专家共识 OlafurS etal KidneyInternational2000 57 282 292 31名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组 罗盖全组 0 25 0 5ug d 20人 对照组 碳酸钙组5 8 18g d 11人 10月后比较两组的血清PTH及血钙水平 罗盖全小剂量持续治疗3月后 血iPTH水平显著下降 接近正常范围 而且维持疗效至10月后 同时 罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异 骨化三醇有效治疗CKD患者SHPT 常规疗法骨病疗效评价 罗盖全 常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现 交织骨容量 La renceRl etalKidneyInt1989 35 661 669 罗盖全 临床疗效卓越 La renceRl etalKidneyInt1989 35 661 669 罗盖全 常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现 交织骨表面积 骨化三醇能逆转心肌肥大 保护心脏 骨化三醇能显著降低室间隔厚度 KimHW ParkCW ShinYS etal NephronClinPract 2006 102 1 c21 9 骨化三醇能逆转心肌肥大 保护心脏 骨化三醇能显著降低左心室后壁厚度 KimHW ParkCW ShinYS etal NephronClinPract 2006 102 1 c21 9 骨化三醇能逆转心肌肥大 保护心脏 骨化三醇能降低左心室体积指数 KimHW ParkCW ShinYS etal NephronClinPract 2006 102 1 c21 9 骨化三醇在慢性肾脏病中的应用进展 骨化三醇在慢性肾脏病 矿物质和骨异常 CKD MBD 中的应用骨化三醇的肾脏保护作用研究进展 影响CKD预后的危险因素 ZoccaliC KidneyInt 2006 70 1 26 33 MarkJ Sarnak etal Hypertension 2003 42 1050 1065 影响CKD预后的危险因素 PRavanietal VitaminDlevelsandpatientoutcomeinchronickidneydisease KidneyInternational 2009 75 88 95 维生素D缺乏同样是CKD患者透析或死亡的危险因素 PRavanietal VitaminDlevelsandpatientoutcomeinchronickidneydisease KidneyInternational 2009 75 88 95 维生素D及其类似物的肾脏保护作用机制 YCLi RenoprotectionofvitaminDanalogs KidneyInternational 2010 78 134 139 维生素D及其类似物与ACEI ARB联合应用时降低蛋白尿的可能机制 YCLi RenoprotectionofvitaminDanalogs KidneyInternational 2010 78 134 139 VDR失活对血压 心脏 体重比值的影响 VDR失活对肾素 AngII表达的影响 基础研究 骨化三醇是RAS的负性调节子 YanChunLi etal 1 25 DihydroxyvitaminD 3 isanegativeendocrineregulatorofthereninangiotensinsystem J Clin Invest 2002 110 229 238 基础研究 1 25 OH 2D3保护肾小球毛细血管的作用 AmJPhysiolRenalPhysiol286 F526 F533 2004 假性肾脏切除 安慰剂 假性肾脏切除 1 25 OH 2D3 肾脏次全切除 安慰剂 肾脏次全切除 1 25 OH 2D3 与两个假性肾脏切除组相比 p 0 05 与肾脏次全切除 安慰剂组相比 p 0 05 肾小球毛细血管的长度密度 基础研究 1 25 OH 2D3减少足突细胞丢失 93 98 81 88 足突细胞数 数量 肾小球 假性肾脏切除 安慰剂 假性肾脏切除 1 25 OH 2D3 肾脏次全切除 安慰剂 肾脏次全切除 1 25 OH 2D3 P 0 05 P 0 05 AmJPhysiolRenalPhysiol286 F526 F533 2004 基础研究 1 25 OH 2D3减少足突细胞丢失 Desmin染色 足突细胞受损的标志 肾脏次全切除 安慰剂 肾脏次全切除 1 25 OH 2D3 AmJPhysiolRenalPhysiol286 F526 F533 2004 基础研究 1 25 OH 2D3抑制系膜细胞增殖 53 2 52 1 103 0 67 7 系膜细胞数 数量 肾小球 假性肾脏切除 安慰剂 假性肾脏切除 1 25 OH 2D3 肾脏次全切除 安慰剂 肾脏次全切除 1 25 OH 2D3 P 0 05 P 0 05 AmJPhysiolRenalPhysiol286 F526 F533 2004 基础研究 1 25 OH 2D3显著减少蛋白尿 SchwarzU AmannK OrthSR etal Effectof1 25 OH 2vitaminD3onglomerulosclerosisinsubtotallynephrectomizedrats KidneyInt 1998 53 1696 1705 体内研究 骨化三醇显著抑制炎性因子的释放 PanichiV DePietroS AndreiniBetal Calcitriolmodulatesinvivoandinvitrocytokineproduction aroleforintracellularcalcium KidneyInt1998 54 1463 1469 体内研究 12例血透患者骨化三醇治疗3个月前 白柱 后 黑柱 外周血单核细胞 PBMC 产生的炎性因子比较 与治疗后比较 p 0 05 骨化三醇抑制炎性因子的作用呈剂量依赖性 PanichiV DePietroS AndreiniBetal Calcitriolmodulatesinvivoandinvitrocytokineproduction aroleforintracellularcalcium KidneyInt1998 54 1463 1469 PanichiV DePietroS AndreiniBetal Calcitriolmodulatesinvivoandinvitrocytokineproduction aroleforintracellularcalcium KidneyInt1998 54 1463 1469 骨化三醇抑制炎性因子的作用呈剂量依赖性 临床研究 骨化三醇降低CKD患者蛋白尿 AgarwalR AcharyaM TianJ etal Antiproteinuriceffectoforalparicalcitolinchronickidneydisease KidneyInt 2005 68 2823 2828 临床研究 骨化三醇能降低IgA肾病患者蛋白尿 SzetoCC ChowKM KwanBC etal OralCalcitriolfortheTreatmentofPersistentProteinuriainImmunoglobulinANephropathy AnUncontrolledTrial AmJKidneyDis 2008 51 5 724 31 研究共纳入10例经活检证实为IgA肾病的患者 持续的蛋白尿经ACEI或ARB治疗无效 接受为期12周的骨化三醇治疗 治疗后骨化三醇组蛋白尿比对照组显著下降 P 0