高血糖与心血管病进展.ppt

内容提要 高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识高糖毒性与氧化应激 肥胖与胰岛素抵抗等 基础研究从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系 ShawJE etal Diabetologia42 1050 1999ResnickHE etal DiabetesCare23 176 2000Barrett ConnerE etal DiabetesCare21 1236 1998GenuthS etal DiabetesCare 2003 26 11 3160 7 高血糖的诊断 IFH IsolatedFastingHyper glycemia CH I IFGIsolatedImpairedFastingGlucose IFG IGT IPHIsolatedPost ChallengeHyper glycemia IsolatedImpairedGlucoseTolerance FPG mmol L OGTT2小时血糖 mmol L 7 0 7 811 1 CombinedHyperglycemia I IGT 6 1 5 6 Euglycemia 从2型糖尿病的发生看胰岛素抵抗的过程 AdaptedfromInternationalDiabetesCenter IDC Minneapolis Minnesota 肥胖糖尿病诊断未控制的高血糖 0 50 100 150 200 250 10 5 0 5 10 15 20 25 30 糖尿病病史 年 血糖 mg dL 相对功能 胰岛素抵抗 胰岛素水平 50 100 150 200 250 300 350 空腹血糖 餐后血糖 胰岛素抵抗的个体极早期的变化 研究对象 共188例非肥胖NGT个体 BMI 25 19例肥胖NGT个体 42例IGT个体 22例BMI配对糖尿病个体 105例研究方法 胰岛素敏感性测定 正糖胰岛素钳夹胰岛素分泌速率 对OGTT过程中的血浆C肽计算得出 FerranniniE DeFronzoRA etal JClinEndocrinolMetab 2005 90 1 493 500 肥胖NGT阶段 细胞葡萄糖敏感性和组织胰岛素敏感性即已显著下降 FerranniniE DeFronzoRA etal JClinEndocrinolMetab 2005 90 1 493 500 2005年国际糖尿病联盟 IDF 全球统一代谢综合征定义 中心性肥胖 以下4项中的任意2项华人 腰围 90厘米 男性 腰围 80厘米 女性 TG水平升高 150mg dL 1 7mmol L HDL C水平降低 40mg dL 1 0mmol L 男性 50mg dL 1 3mmol L 女性 或者已经接受相应调脂治疗 血压升高 收缩压 130或舒张压 85mmHg 或者已经 正在接受降压治疗 空腹血糖升高 FPG 100mg dL 5 6mmol L 或已诊断糖尿病 如果FPG 100mg dL 5 6mmol L 强烈推荐进行OGTT 但是不必要采用OGTT来确定是否合并代谢综合征 代谢综合征的各种组分 腹型肥胖 BP HDL C TG IFG 糖尿病 OGTT 胰岛素抵抗 CRP 脂联素 微量白蛋白尿 PAI 1 ApoB 小而密LDL C 临床代谢综合征 根据IDF定义 胰岛素抵抗根据HOMA 正糖钳夹 空腹胰岛素水平等进行判定 内容提要 高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识高糖毒性与氧化应激 肥胖与胰岛素抵抗等 基础研究从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系 高血糖 线粒体超氧化物生成过多 葡萄糖诱导的反应性氧化产物 ROS 产自线粒体电子转运系统 BrownleeM Nature 2001 13 414 6865 813 20 过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH 磷酸甘油醛脱氢酶 使代谢途径转向糖的过度利用 6 磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径 此时细胞内二羟丙酮 DHAP 转变为二酯酰甘油 DAG 增加 激活PKC 丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛 丙酮醛 二磷酸甘油 三磷酸甘油醛 6磷酸葡糖胺 山梨醇 果糖 N 乙酰葡糖胺 丙酮酸乳酸 BrownleeM Nature 2001 13 414 6865 813 20 ROS通过激活聚 ADP 核糖基 聚合酶 PARP 抑制GAPDH 高血糖 AdaptedfrompresentationofMichaelBrownlee 64thADA 2004 高血糖引起的细胞内氧化应激的后果 AntonioCeriello ATVB 2004 24 816 内皮细胞受损 过度热量摄入 运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高 引发氧化应激 细胞氧化应激 功能降低 发生糖尿病肌肉 脂肪组织氧化应激 胰岛素抵抗内皮细胞氧化应激 内皮功能失调 动脉粥样硬化 发生心血管疾病3者之间的互动加重损害 细胞内氧化应激的结局 AntonioCeriello ATVB 2004 24 816 型糖尿病和动脉粥样硬化的共同土壤 炎症 炎症致胰岛素抵抗的分子机制 胰岛素抵抗的选择性 炎症 选择性胰岛素抵抗的作用 PI 3K MAPK Shc 激活Ras Rho 细胞增殖 代谢作用eNOS生成VSMC分化 其它生长因子Ang IR IR 高胰岛素血症 胰岛素受体 IRS 2丝氨酸 苏氨酸磷酸化导致B细胞凋亡 由肥胖和代谢综合征的关系看脂肪细胞 脂毒性的危害 关于胰岛素抵抗原因的争论 来自脂肪细胞的肽类物质通过复杂的机制影响组织的胰岛素作用脂肪细胞是全身胰岛素抵抗的罪魁祸首 细胞内脂肪酸的代谢失调启动肝脏和骨骼肌的胰岛素抵抗应减少这一代谢过程来逆转胰岛素抵抗 BantingLecture 关键的对话 脂肪 大脑和能量平衡的调节评估瘦素抵抗在肥胖中的作用 Banting奖报告主要内容 肥胖和糖尿病 问题的本质能量平衡的生理过程脂肪组织是内分泌器官神经通路与能量平衡瘦素 瘦素抵抗和肥胖一些尚未解决的问题和新方向 ob ob小鼠的特点 隐性遗传 瘦素缺乏 食欲亢进 高效代谢 胰岛素抵抗 神经内分泌障碍 重组瘦素治疗的效果 治疗前 2 5岁 治疗后 大多数肥胖的人瘦素水平升高而且没有明确的遗传损伤 血清瘦素水平 ng ml 体脂含量 多数肥胖患者存在瘦素抵抗 瘦素信号转导 LRb JAK2 Tyr985 Tyr1138 肥胖 细胞质 JAK2 Tyr985 Tyr1138 SHP2 ERK POMCAgRP 细胞核 STAT3 L L 神经肽基因表达 PI3激酶 细胞膜 SOCS3对抗瘦素和胰岛素的信号 瘦素受体 胰岛素受体 瘦素胰岛素细胞因子抵抗素FFA JAK2 SOCS3 IRS P13KERKSTAT STATP13KERK 脂联素的作用 消瘦 肥胖 女性 男性 炎症 1型糖尿病 2型糖尿病 PPAR 激动剂治疗 脂肪营养障碍 心血管疾病 胰岛素敏感 胰岛素抵抗 3q27易感性位点与X综合征相关脂联素基因突变 多态性与糖尿病有关 脂联素具有非常强的抗动脉粥样硬化的作用 抑制内皮的炎症反应抑制血管平滑肌细胞的增殖抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化 脂毒性高脂摄入 脂肪细胞功能异常 血FFA升高 肝脏TG增加肝糖异生和肝糖输出增加 骨骼肌TG增加葡萄糖利用下降 胰腺TG沉积 细胞凋亡 异位脂肪沉积 胰岛素抵抗 细胞分泌胰岛素异常 糖尿病 内容提要 高血糖诊断的细化是对其危害的进一步认识高糖毒性与氧化应激 肥胖与胰岛素抵抗等 基础研究从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系 Stratton etal UKPDS35 BMJ2000 321 405 12 UKPDS 观察性研究 血糖与心肌梗死的关系具有阶段性 0 2 0 4 0 6 0 8 0 0 5 6 7 8 9 1 0 1 1 心肌梗死 平均HbA1c Incidenceper1000patient years 心血管死亡危险与餐后血糖具有线性曲线关系 TuomilehtoJ DiabetesCare 2003Mar 26 3 688 96 DECODE研究 EHS纳入欧洲25个国家 110家医疗中心 共4961例冠心病患者2107例由于急性心血管事件入院接受调查 2854例病情稳定而接受调查除已知糖尿病患者 n 1524 外 其余均采用FPG检测 其中1920例接受OGTT检测糖代谢状况2004年8月底欧洲心脏年会 ESC 首次发布2004年11月正式发表于 欧洲心脏杂志 欧洲心脏调查 EHS EUROHeartSurvey TheEuroHeartSurveyondiabetesandtheheart EuropeanHeartJournal 2004 25 1880 1890 n 5377 未确诊CAD 75 已确诊糖尿病 341 4961 调查设计 TheEuroHeartSurveyondiabetesandtheheart EuropeanHeartJournal 2004 25 1880 1890 不满足调查设计要求n 416 欧洲心脏调查结果 分组 n 2107 n 2854 TheEuroHeartSurveyondiabetesandtheheart EuropeanH