透皮给药系统.ppt

药典定义 贴剂系指可粘贴在皮肤上 药物可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂 该制剂有背衬层 有 或无 控释膜的药物贮库 黏合剂层及临用前需除去的保护层 贴剂可用于完整皮肤表面 也可用于有疾患或不完整的皮肤表面 其中用于完整皮肤表面 能将药物输送穿过皮肤进入血液循环系统的贴剂亦可称为透皮贴剂 二 透皮给药系统发展概况1 中国古代即有局部皮肤用药的软膏剂 硬膏剂 黑膏药 则兼具内治与外治的作用 我国对TDD系统的研究和开发始于80年代初 对硝酸甘油 东莨菪碱 可乐定等药物的TDD系统研究和开发已经取得了成果 并获准生产 我国的TDD系统与发达国家相比还存在比较明显的差距 特别是工业生产配套水平较低 尚未能形成规模生产能力 2 国外研究近况美国1981年第一个TTS东莨菪碱TTS上市日本和韩国的TTS研究与开发在亚洲也处于领先地位 专门从事TTS研究的机构有 Alza 美国加州 TheraTech 犹他州 TBS 新泽西州 Cygnus研究公司 加州 Conrex制药公司 宾州 Pharmed 慕尼黑 Elan 爱尔兰 国际TTS工艺研究所 日本 TTS发展的背景1 研究新药的难度增加 迫使人们进行新剂型的开发工作 开发新型药物制剂经费大大降低 时间大大缩短2 检测手段的提高 透皮给药可以定量地进行研究 药动学的发展可以确定体内外相关性3 新的医药用高分子材料的出现 为经皮给药制剂的开发提供了物质基础 三 透皮给药系统的特点1 避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解减少用药的个体差异 透皮给药比口服给药更稳定地直接进入血液2 长时间使药物以恒定速率进入体内 减少给药次数 延长给药间隔 改善病人的适应性 3 维持恒定的有效血药浓度 避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象 降低了毒副反应 4 使用方便 可以随时中断给药 特别适合于婴儿 老人或不宜服的病人 透皮给药的局限性1 皮肤为人体天然的屏障 大部分的药物均难以足够量地透过这道屏障 透皮给药不适合剂量大的药物2 药物的分子量 极性 熔点均影响药物的透皮吸收3 皮肤表面的微生物及皮肤中的酶对某些药物有降解作用某些药物在皮肤中有贮留透皮给药 四 适合透皮给药的药物1 药效学方面 1 药理作用强和剂量小的药物 2 药物半衰期短 需较长时间连续给药的药物 特别是慢性疾病的长期治疗 3 口服给药首过效应大或在胃肠道易失活 刺激性大的药物 4 普通药物剂型给药副作用大或疗效不可靠药物 5 对皮肤无刺激 无过敏性反应的药物 2 药物的理化性质方面 1 适宜的溶解度 在水和矿物油中的溶解度最好均在1mg ml以上 2 分子量低 大分子难于扩散通过皮肤屏障 3 熔点低 以低于85 为理想 4 饱和水溶液的pH在5 9 透皮给药实验已选用的药物 性激素黄体酮 睾酮 炔诺酮 18 甲基炔诺酮 雌二醇 前列腺素 加压素 雌孕激素 黄体酮等心血管药硝苯地平 尼群地平 氨氯地平 消心痛 硝酸甘油 尼卡地平 普萘洛尔 可乐定镇痉剂等 神经系统药毒扁豆碱 吗啡 二氢埃托啡 酮洛酸 芬太尼等消炎镇痛药消炎痛 酮洛芬 氟比洛芬 布洛芬 双氯芬酸等平喘药妥洛特罗 特布他林等 解痉剂东莨菪碱 已上市TTS品种 硝酸甘油 预防心绞痛Transderm NitroAlza Ciba GeigyNitrodiscSearleNitro DurKeyDeponitSchwarzPharmaMillistroltape日本科药 硝心痛 心肌供血不足Frandoltape日本山之内经两次工艺改进 面积减至40cm2 皮肤刺激性大为降低东莨菪碱 晕动症Transderm ScopAlza Ciba GeigyKimite Patch韩国MyumMoon 氯压定 降血压Catapress TTSAlzaCatapress TTSBoehringerIngeheim雌二醇 骨质疏松 更年期症状EstradermCiba GeigyEstrapak50另附1mg炔诺酮片剂12片Elan Astra 第二节皮肤的结构和生理 角质层 化学促渗剂离子导入技术电致孔技术超声促渗技术激光促透技术热穿孔技术脂质体 包合物 微乳 微囊及毫微囊 化学方法 物理方法 制剂方法 第三节改善药物透皮吸收的途径 一 化学透皮促渗剂含义 透皮吸收促渗剂 penetrationenhancer PE 指能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能 又不损伤任何活性细胞的化学物质 理想的促渗剂要求 促渗剂的种类 亚砜类吡咯烷酮类月桂氮酮及其类似物脂肪酸及其酯表面活性剂醇类多元醇类 萜烯类胺及酰胺类磷脂类糖类氨基酸类大环化合物类有机溶剂类其他 一 透皮促进剂 化学方法亚砜类 二甲基亚砜60 以上浓度效果较明显皮肤刺激性较强作用机制使角质层细胞胞内结构蛋白变性破坏角质层细胞间脂质长链的有序排列 膜脂流动性增加脱去角质层的脂质 脂蛋白而改变皮肤的物理结构 癸基甲基亚砜极大地克服了DMSO的缺点皮肤的刺激性 毒性及不良臭味较小对亲水性药物作用强于亲脂性药物作用机制能够与角质层蛋白作用 产生水性通道与脂质相互作用 增加其流动性 月桂氮zhuo酮及其类似物 Azone结构中一个长烃链和一个强极性内酰胺基 对于亲水性和亲脂性药物均具有较强的促渗效果作用机制使细胞间脂质排列有序性下降 流动性增加脱去脂质形成孔道 降低药物扩散阻力增加角质层含水量 角质层膨松胀大 细胞间隙扩大药物在角质层 基质间的分配系数增大形成贮库能降低脂质双分子层的相转变温度 使其以液态存在 流动性增加与极性溶剂丙二醇并用 产生协同作用 因后者会增加Azone在角质层的溶解度有效浓度为0 1 5 皮肤毒性 刺激性很低 化学性质稳定 脂肪酸及其酯 典型的有油酸 油酸或月桂酸的甲酯或乙酯及肉豆蔻酯异丙酯 IPM 作用机制渗入角质层细胞间脂质中 与其作用 影响脂质双分子层排列的密实性和流动性油酸常与丙二醇 乙醇并用产生协同作用 后者可增加油酸在角质层的分配量油酸常用量20 能产生皮肤损伤 油酸 月桂酸的酯 多具表面活性作用肉豆蔻酸异丙酯 IPM 为常用的渗透促进剂 对药物在角质层中有增溶作用 毒性很低 表面活性剂 可分为阳离子型 阴离子型及非离子型在皮肤表面吸附 与皮肤作用发挥促渗作用促渗效果及对皮肤毒性顺序为 阴离子型 阳离子型 非离子型离子型能强烈刺激皮肤 并与角蛋白作用 损伤皮肤 醇类 常用乙醇 异丙醇 异丁醇 正十二醇及正辛醇等促渗作用与碳链长度有关短碳链醇主要增加药物在角质层中的溶解度 高浓度会引起皮肤刺激 还会使角质层脱脂和脱水长链醇的促渗效果好 可以脱去角质层的脂质 或插入角质层结构脂质中间 影响其排列的有序性 多元醇 主要用于皮肤外用制剂和化妆品中作为保湿剂 水化增强剂 促渗作用较弱主要用作溶剂 增加其它渗透促渗剂在角质层中的分配 或减少其刺激性丙二醇 PG 可以增加Azone 油酸 萜类的溶解度 角质保湿剂 吡咯酮类 对亲水性药物作用强于亲水性药物作用机制低浓度选择性分配进入角蛋白高浓度影响角质层脂质流动性 并促进药物在角质层的分配 尿素促进角质层水化 在角质层形成亲水性扩散通道常用浓度10 十二烷基 N N 二甲氨基乙酯 DDAA 具生物降解 在皮肤酯酶作用下降解为正十二醇其他如十二烷胺 二甲基甲酰胺等 萜 烯 类 由挥发油组成的化合物 单萜 C10 倍半萜 C15 双萜 C20 等促进药物在角质层的扩散性破坏角质层细胞间脂质的屏障提高组织的电导率 从而打开角质层的极性孔道增加药物从水性基质中向角质层的分配多是天然物质 其毒性较小 对亲水性和亲水性药物的促渗效果均较好挥发油如桉油精 土荆芥子油 衣兰油 桉树脑 d 苎烯等 有促透皮作用的中药挥发性成分 薄荷醇 薄荷脑 小豆寇丙酮提取物川芎醚提取物中的蒿本内酯 蛇床内酯 丁烯基内酯 新蛇床内酯 肉桂醇提物 樟脑 丁香挥发油 桉油 姜黄油 高良姜油 花椒油 细辛油 冰片 杜香帖烯 当归挥发油 枫香油 四氢香叶醇 冬青油 茴香油 蛇床子油 透骨香油 土荆芥子油 衣兰油在目前该方面的研究中 以辛温解表类中药及含挥发性成分件药的研究居多 复合促渗剂研究发现 按一定比例把部分促渗剂组合成二元或多元促渗剂 可取得比单一促渗剂更好的效果 一般由一种亲水性分子和一种亲油性分子共同组成 天然PE和其它PE复配后 可以产生高促渗效果 多元复合PE也可能具有大高高于单一促进剂的促渗效果 透皮吸收促渗剂作用机理 Barry的脂质 蛋白分配理论 lipid proteinpartitiontheory 理论前提正常情况下药物通过角质层渗透 通过附属器的渗透可以忽略角质层的渗透是限速过程以下机制一种或几种破坏高度有序排列的角质层结构 增加角质细胞间脂质的流动性与角质层细胞内蛋白作用增加药物 共渗透促进剂 共溶剂分配进入角质层 二 物理方法离子导入技术 离子导入法 Iontophoresis 是通过在皮肤上应用适当的低压直流电而增加药物分子透过皮肤进入机体的过程阳离子药物在阳极透过皮肤 阴离子药物在阴极透过皮肤 中性分子在电渗作用下也能够透过皮肤 离子导入技术优势 适用被动不能透皮吸收的药物需要精确释放的药物需要脉冲给药或病人自我控制的药物复杂的给药模式 渐高 渐低 变化或是循环方式 美国Alza公司开发的信用卡大小的经皮贴片E TRANS包括电极 一个电子调控器和一组电池 其中一个电极上有一个药物储库 另一个电极上的一个含有盐水的储库被用来电化学平衡 其开发的芬太尼E TRAN已在美国获得认证 其使用方便 患者在按下按钮几分钟内即可感到疼痛减轻 超声导入技术 UltrasonicTech 运用超声波促使药物透过完整的皮肤 而进入组织的方法 通过超声波的空化效应引起皮肤脂质双分子层结构的局部紊乱 电阻降低 从而降低药物穿透皮肤的阻力 超声停止后 皮肤屏障功能恢复更快 该法选用药物范围广 透药程度更深 空化效应 指超声作用使媒质中形成气泡 气泡在超声波的负压相内迅速增大 又在正压相内被急剧压缩至崩溃 产生瞬间的高温 高压 发出强大的冲击波 通过物理作用破坏细胞和组织结构 超声波导入 激光技术激光辅助转运 LAD 技术包括一个电子的 手控的设备 按在皮肤上 暴露的治疗部位使用脉冲低水平激光 在320例临床实验中 注射前5分钟应用LAD4 的利多卡因 显著降低了注射针头插入的疼痛 研究表明 将皮肤反复露于激光中100次以上 在表皮上融化角质层 皮肤的透过性将增加100倍以上 激光促进药物透皮吸收是一种很有潜力的促透方法 激光技术 微针技术微米尺寸的针能够戳入皮肤表面 形成孔的大小足够分子进入而又防止引起痛觉或重大损害 体内试验显示 皮肤内插入微针能使小分子药物 高分子药物和纳米粒按大小顺序增加渗透性 用于药物传递的微针通常长度不超过150微米 针尖直径小于20微米 微针插入皮肤穿透角质层但不穿透真皮层 不会触及神经 因此可以实现无痛给药 微针阵列通过在皮肤上打开微型孔 使生物大分子药物或亲水性强的药物容易透过皮肤扩散 能够解决生物大分子给药难的现状 放样器 亚甲兰 5 无针注射系统 JetInj System 利用高压动力 如弹簧或气体弹筒 N2等超高速流体 通过对固体粒子进行加速 使药物粉末穿透角质层释放到表皮和真皮表面 此系统的最大特点是无需在角质层上做功即可将固体药物粉末通过皮肤释放到体内 电致孔导入技术 ElectroporationTech 采用瞬时 ms或 s 高脉冲电压在细胞膜等脂质双分子层形成暂时 可逆的亲水性孔道 增加细胞及组织膜的渗透性 以利于经皮给药的一种技术 Bommannan等用电压1000V 持续时间5min的电脉冲在药物离子导入前单次使用 可使醋酸促黄体生成素释放激素 LHRH 的透皮速率5倍于单纯的离子导入 比被动扩散高30倍 三 制剂技术环糊精 环糊精及衍生2 羟丙基 环糊精常与脂肪酸和丙二醇并用将亲脂性药物包合 可提高药物的溶解度 并将药物传递到皮肤表面而对于水溶性药物 利用具有表面活性的烷基化环糊精 可使能磊降低 透皮吸收增加 新型脂质体 传递体 transfersomes其结构为囊泡形变形能力比普通脂质体大5个数量级可穿过自身大小1 5的小孔高度亲水 可顺水化梯度穿透皮肤可转运各种极性及分子量的药物透过皮肤 新型脂质体 醇 脂 质体 含醇脂质体胰岛素的经皮给药一直是制剂研究的难点将胰岛素制成含醇脂质体 正常大鼠 糖尿病大鼠应用后都显著降低了血糖 平台期可维持8h 微乳微乳是粒径为10 1000nm的乳滴分散在另一种液体中形成的透明胶体分散系统 能提高药物载体的热力学活性 促进药物透过角质层 Schwarz等采用微乳作为安定透皮给药载体 其透皮吸收速率很大 可达最佳的治疗稳态浓度 酶抑制剂选用酶抑制剂是对肽和蛋白质类药物透皮吸收的有效方法 同时使用离子导入法和蛋白酶抑制剂 就能显著增加肽和蛋白质类药物的透皮率 第四节药物透皮吸收的实验研究技术 体外透皮实验皮肤模型动物皮肤在体透皮实验动物模型的比较研究给药方法测定技术 一 体外透皮扩散试验 透皮扩散实验装置水平式扩散池Valia Chien池立式扩散池Franz扩散池流通池 吸收介质选择 介质应该能够模拟体液 最简单的接收介质是生理盐水或PH7 5磷酸盐缓冲 在长时间的透皮实验中 可酌加少量不影响测定的防腐剂 如生理盐水等对某些药物的溶解性能很差 在扩散进行一段时间后即达饱和或者趋向饱和 使透皮过程停止或减慢 对此 就必须选择适宜的溶解性更好的系统 例如40 PEG400 不同浓度的乙醇 甲醇 异丙醇水溶液等 或者不断更换新鲜的接收介质 可加入表面活性剂溶液等 药物溶液 供给液 无论使用何种溶液 均应注意实验时间内供给室溶液的浓度应还大于接收液浓度 至少10倍以上 并维持恒定的浓度梯度对于大多数药物 一般可选择其饱和水溶液作为扩散液 可加入数粒固体药物结晶以维持扩散液的饱和 如药物的水溶解度太小 也可以采用其它一些溶剂系统 如丙二醇 乙醇的水溶液等 但这些溶剂本身可能对药物的渗透有促进作用 皮肤种类选择 人体皮肤是经皮给药研究的最理想样品 动物皮肤 家兔 大鼠 豚鼠 小鼠 乳猪 裸鼠等 裸鼠是常用的动物模型 无需去毛处理 人工膜 如微孔滤膜 各种聚合物膜和多层复合膜 皮肤的分离技术与贮存自活体取得的皮肤样品 如不立即用于实验 可真空包装后置 20 保存 临用前取出 根据研究目的分别处理 人体皮肤和无毛小鼠皮肤无需脱毛处理 其它一些长毛动物的皮肤 根据不同要求 可分别进行脱毛或剃毛 但必须注意不损伤角质层 经去毛的动物皮肤立即以生理盐水淋洗 除去脂肪层 置4 生理盐水中保存备用 如有必要 可加新洁尔灭等抑菌 全皮的制备是去除脂肪层 皮下组织 仅保留角质层 生长表皮和真皮的皮肤 一般可用手术植皮刀进行分离 表皮的制备将去除脂肪层的皮肤置60 左右的水浴中约45s迅即取出 展平在吸水纸上 用锋利刀刃在表皮上划出小口 从裂口处用指尖压迫在皮肤上仔细推进即可将表皮剥离 该项操作在人体皮肤上较易进行 角质层较薄及毛发较多的皮肤操作比较困难 角质层的制备将上法制得的表皮小心漂浮在含有胰酶的碱性溶液液面 室温放置24h 用生理盐水漂洗去内侧消化的粘液 必要时用柔软吸水纸轻轻揩擦内侧 即得 市售胰酶的活力相差很大 故其浓度及消化时间需视活力及皮肤来源而定 应予注意 消化时间过长以及与角质层的接触都可能使角质层受损 无角质层皮肤的制备全皮和表皮都可用于无角质层皮肤的制备 将全皮或表皮固定在玻板上 用压敏胶与皮肤外侧贴合并压迫 然后撕去胶带 重复粘贴和剥离约20 30次 可将角质层悉数剥离 应注意 每个样品剥离的操作和次数应平行一致 二 在体透皮吸收试验包括体液分析 组织检查法 生理反应法和表面消失法 体液分析方法是根据药物透皮吸收的原理 将药膏涂在机体皮肤上 在不同间隔时间测定血 尿 粪中药物的含量 观察药物的透皮吸收情况 组织检查法是利用检查组织及其切片以测定某些药物应用于皮肤后所产生对局部组织的影响作用 生理反应法是根据生理作用 测定药物产生局部或全身作用的时间与程度 表面消失法是根据药物应用于皮肤上后渗透进入皮肤 继而被吸收进入体循环 皮肤表面药物量不断减少的原理 第五节透皮给药系统的基本类型与制备 一 常用聚合物材料 一 聚合物和骨架聚合物1 乙烯 醋酸乙烯共聚物 ethylenevinylacetatecopolymer EVA 2 聚氯乙烯 PolyvinyichloridePVC 3 聚丙烯 plypropylene PP 4 醋酸纤维素 celluloseacetate CA 5 硅橡胶 siliconerubber 二 压敏胶压敏胶 pressuresensitivieadhesive PSA 是是指那些在较微压力下即可实现粘贴又容易剥离的一类胶粘材料 1 聚异丁烯类压敏胶 PIB 2 丙烯酸类压敏胶3 硅橡胶压敏胶 三 防粘材料 粘胶层的保护 四 药库材料 单一 多种材料的软膏 水凝胶 溶液等 如卡波姆 羟丙基甲基纤维素 聚乙烯醇等均较为常用 各种压敏胶和骨架膜材也同时可以是药库材料 二 常见经皮制剂类型与制法 1膜控型透皮给药系统 其结构有5层 背衬层 药物贮库层 释药膜 粘胶层 保护层 药物贮库是将药物分散于聚异丁烯压敏胶中涂布而成 或是混悬于粘稠流体如硅油或半固体软膏基质中 由微孔或无孔控释膜限速释药 最早应用该技术的是Giba制药厂Transderm Nitro系统 Reservoir 背衬层 铝箔 药物 压敏胶 分散媒等药物贮库层控释膜保护膜压敏胶 药物胶粘层涂布热合或粘合切割包装 2粘胶剂控释型透皮给药系统 与膜控型透皮给药系统不同之处在于没有控释膜 药物释放的速度由压敏胶层控制 因而制备简单 成本低 同时可以防止膜控型透皮给药系统的控释膜损害所造成的药物 倾卸 一种商品名为Frandoltape的硝酸异山梨酯透皮给药系统即属此类结构 可制成多层 Single layerDrug in Adhesive 粘胶分散型 Multi layerDrug in Adhesive 压敏胶混合 涂布粘胶层1粘胶层2背衬膜混合 涂布保护膜压敏胶 药物 致孔剂叠合切割包装 3骨架控释型透皮给药系统 将药物均匀分散或溶解于聚合物骨架中 制成有一定面积和厚度的药物贮库 药膜 含药的聚合物骨架起控释作用 可药膜周围与背衬侧涂上粘胶层 国产的控释型透皮给药系统多为此类 美国Key制药公司的Nitro Durg系统属于此类型 Matrix 亲水胶药物浇铸冷却 PVP PVA等 水溶液含药胶丙二醇 水等切割背衬膜压敏胶保护膜凝胶圆片复合包装 4微贮库控释型透皮给药系统 兼具膜控制型和骨架型的特点 药物贮库为药物固体分散在亲水性聚合物中 然后再均匀分散于亲脂性硅酮弹性体中 形成弹性体 内含有无数液体微室的药物贮库 美国Searl制药公司的Nitrodisc系统便是此类控释型透皮给药系统 聚氧硅烷或其单体 交联剂 粘度调节剂药物 水 PEG溶液或混悬液混合或聚合成型保护层铝箔 压敏胶涂布粘胶层分割复合复合包装 贴剂制备举例可乐定贴剂可乐定贴剂是由美国Alza公司研制的