鼻咽癌免疫治疗.ppt

鼻咽癌免疫治疗浅谈 吴波台州市中心医院 台州学院附属医院 2019年11月30日 国际癌症研究中心 InternationalAgencyforResearchonCancer IARC 发布的Globocan2012数据显示 2012年全球鼻咽癌新发病例86691例 死亡病例50831例 粗发病率为1 2 10万 粗死亡率为0 7 10万 约92 的新发病例出现在发展中国家 我国鼻咽癌的发病率和死亡率高于全球平均水平 死亡病例约占全球鼻咽癌全部死亡病例的40 根据2017年全国肿瘤登记中心数据显示 2014年中国鼻咽新发病例估计为4 46万例 死亡病例2 42万例 IMRT年代的鼻咽癌治疗现状复发约10 转移仍有20 30 免疫治疗发展史 鼻咽癌免疫治疗基础及方法 1 鼻咽癌免疫治疗基础 1 未分化型癌伴EB病毒感染 肿瘤组织仍存在浸润淋巴细胞 PD L1表达高达89 95 2 EB病毒感染的鼻咽癌细胞表达CD4 CD8阳性T细胞的靶蛋白3 鼻咽癌细胞表达多个调节T细胞激活的关键免疫分子 CD40 CD70 CD80 和CD86 4 鼻咽癌细胞表达EBV抗原 LMP1 LMP2 EBNA1鉴于EB病毒是鼻咽癌的致病因素之一且鼻咽癌PD L1呈高表达 免疫治疗或可改善鼻咽癌患者的预后 鼻咽癌免疫治疗方法 1 单克隆抗体类免疫检查点抑制剂 PD 1 PD L1抗体2 细胞免疫治疗 EBV抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞 CTL 肿瘤浸润T淋巴细胞 TIL NK细胞 肿瘤抗原特异性TCR转基因T细胞 TCR T 3 癌症疫苗 DC疫苗 EBVDNA疫苗 PD 1抑制剂在复发 转移性鼻咽癌研究 化疗后进展治疗 2 复发转移性鼻咽癌NCCN指南推荐 63DelordJP HollebecqueA deBoerJP etal Anopen label multicohort phaseI IIstudytoevaluatenivolumabinpatientswithvirus associatedtumors CheckMate358 Efficacyandsafetyinrecurrentormetastatic R M nasopharyngealcarcinoma NPC abstract PresentedattheASCOAnnualMeeting 6025 64MaBBY LimWT GohBC etal Antitumoractivityofnivolumabinrecurrentandmetastaticnasopharyngealcarcinoma aninternational multicenterstudyoftheMayoClinicPhase2Consortium NCI 9742 JClinOncol2018 36 1412 1418 65HsuC LeeSH EjadiS etal Safetyandantitumoractivityofpembrolizumabinpatientswithprogrammeddeath ligand1 positivenasopharyngealcarcinoma resultsoftheKEYNOTE 028study JClinOncol2017 35 4050 4056 复发转移性鼻咽癌CSCO指南推荐 15 RobertL Ferris GeorgeJr Blumenschein JeromeFayette etal NivolumabforRecurrentSquamous CellCarcinomaoftheHeadandNeck J NewEnglandJournalofMedicine 2016 375 19 1856 16 Harrington KevinJ Ferris RobertL Blumenschein George etal Nivolumabversusstandard single agenttherapyofinvestigator schoiceinrecurrentormetastaticsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck CheckMate141 health relatedquality of liferesultsfromarandomised phase3trial J LancetOncology S1470204517304217 17 CohenEEW SoulieresD LeTourneauC etal Pembrolizumabversusmethotrexate docetaxel orcetuximabforrecurrentormetastatichead and necksquamouscellcarcinoma KEYNOTE 040 arandomised open label phase3study J Lancet London England 近年来 PD 抑单抗显示了一定的挽救治疗能力 但仍需要更大样本或随机研究的验证 多项临床研究对比 NCI 9742研究 香港 Nivolumab MaBrigetteBY LimWan Teck GohBoon Cheretal AntitumorActivityofNivolumabinRecurrentandMetastaticNasopharyngealCarcinoma AnInternational MulticenterStudyoftheMayoClinicPhase2Consortium NCI 9742 J J Clin Oncol 2018 36 1412 1418 临床研究期别 II期入组标准 不适于根治治疗的局部复发和 或远处转移的鼻咽癌患者 至少接受一线以上含铂方案化疗 治疗方案 入组患者接受每2周3mg kg的Nivolumab治疗 直到疾病进展 6个月内每8周复查一次 之后每12周一次 生物标志物 石蜡包埋的鼻咽癌组织进行PD L1检测 IHC22C3 肿瘤细胞和免疫细胞PD L1表达 1 为阳性 1 为阴性 同时检测肿瘤组织HLA A HLA B和血浆EBVDNA水平 主要研究终点 ORR RECIST1 1 次要研究终点 OS 无进展生存时间 PFS 持续缓解时间 DOR 和毒性分级 CTCAE4 0 Nivolumab3mg kgq2w 疾病进展 不适于根治治疗的局部复发和 或远处转移的鼻咽癌患者 至少接受一线以上含铂方案化疗 6个月内每8周复查一次 之后每12周一次 NCI 9742研究 香港 Nivolumab MaBrigetteBY LimWan Teck GohBoon Cheretal AntitumorActivityofNivolumabinRecurrentandMetastaticNasopharyngealCarcinoma AnInternational MulticenterStudyoftheMayoClinicPhase2Consortium NCI 9742 J J Clin Oncol 2018 36 1412 1418 中位OS为17 1月 1年OS率为59 95 CI 44 3 78 5 中位PFS为2 8月 95 CI 1 8 7 4月 1年PFS率为19 3 95 CI 10 1 37 2 OS PFS PD L1 之间差异无统计学意义 应答率 PD L1 患者 6 18 33 PD L1 患者 3 23 13 但未达到统计学意义描述性分析 PD L1 患者的反应率高于PD L1 患者 Spiderplotofchangesinthesumofunidimensionaltumormeasurementsovertime Thedottedbluelinerepresentsresponders accordingtoResponseEvaluationCriteriainSolidTumors solidgoldlinerepresentsnonresponders CR completeresponse PR partialresponse KEYNOTE 028研究 Pembrolizumab HsuChiun LeeSe Hoon EjadiSamueletal SafetyandAntitumorActivityofPembrolizumabinPatientsWithProgrammedDeath Ligand1 PositiveNasopharyngealCarcinoma ResultsoftheKEYNOTE 028Study J J Clin Oncol 2017 35 4050 4056 临床研究期别 IB期入组标准 标准治疗失败或不适合接受标准方案治疗 治疗方案 Pembrolizumab10mg kg 每2周1次 用药24个月或直至确认的疾病进展 不可耐受的不良事件 患者拒绝 或研究者决定停止用药 生物标志物 肿瘤组织PD L1表达检测 PD L1阳性定义为膜染色 1 主要研究终点 ORR次要研究终点 PFS OS 疗效持续事件 DoR 安全性和耐受性 Pembrolizumab10mg kgq2w 用药24个月 疾病进展 不可耐受 患者拒绝等 标准治疗失败或不适合接受标准方案治疗的局部晚期或转移性PD L1表达阳性的鼻咽癌患者 KEYNOTE 028研究 Pembrolizumab Longitudinalchangefrombaselineintumorsize n 27 HsuChiun LeeSe Hoon EjadiSamueletal SafetyandAntitumorActivityofPembrolizumabinPatientsWithProgrammedDeath Ligand1 PositiveNasopharyngealCarcinoma ResultsoftheKEYNOTE 028Study J J Clin Oncol 2017 35 4050 4056 所有患者的中位PFS为6 5月 95 CI 3 6 13 4 6月和12月的PFS率分别为50 0 和33 4 独立评估委员会评估的中位PFS为3 7月 95 CI 2 1 13 4 6月和12月的PFS率分别为38 8 和34 0 中位OS为16 5月 95 CI 10 1 NR NR 未达到 6月和12月的OS率分别为85 2 和63 0 POLARIS 02研究 概况 多中心 开放标签的 期注册研究 评估了特瑞普利单抗治疗难治性 转移性鼻咽癌的疗效及安全性 特瑞普利单抗3mg kg q2w 直至出现疾病进展或无法耐受的毒性 或自愿退出试验 2017年4月19日 2019年2月19日 17个研究中心入组了191例NPC患者 临床特征 安全性分析 3度或以上的TRAE的患者共48例 25 1 RecombinantHumanizedAnti PD 1MonoclonalAntibodyToripalimab JS001 inpatientswithrefractory metastaticnasopharyngealcarcinoma InterimresultsofaphaseIIclinicalstudyPOLARIS 02 2019ASCO abs6017 POLARIS 02研究 疗效分析 截至2019年5月10日 共165例患者至少进行过1次治疗后评估 4例CR38例PR48例为SDORR为25 5 DCR为47 1 图1 2 平均至起效时间为3 4个月由于42例治疗有响应的患者 22例仍持续有效 因此中位疗效持续时间尚未达到 POLARIS 02研究 生物标志物和亚组评估 基线EBV滴度 10000IU mL 基线LDH水平 2xULN 肿瘤细胞PD L1表达阳性和更少治疗线数的患者 更有可能从特瑞普利单抗治疗中获益 PD L1表达阴性的NPC患者也取得了23 4 的ORR 在治疗有响应的患者中 血浆EBVDNA拷贝数平均下降47倍 且在影像学确认临床获益前 能够提前观察到EBVDNA拷贝数的下降 PD 1抑制剂在复发 转移性鼻咽癌研究 一线治疗 3 免疫治疗 化疗SHR 1210两项I期研究 PD 1抗体单药治疗 纳入93名一线或以上治疗失败的鼻咽癌患者 接受卡瑞利珠单抗 Camrelizumab 单药治疗 1mg kg 3mg kg 10mg kg及200mg固定剂量 联合化疗一线治疗 纳入23名复发或转移后未经系统治疗的鼻咽癌患者 接受200mg固定剂量卡瑞利珠单抗联合GP方案一线治疗鼻咽癌 Camrelizumab SHR 1210 aloneorincombinationwithgemcitabinepluscisplatinfornasopharyngealcarcinoma resultsfromtwosingle arm phase1trials SHR 1210两项I期研究 联合化疗组 在可评估的22例患者中 1例患者经历了完全缓解CR 19例患者达到了部分缓解 PR为86 总体缓解率ORR为91 另外2例患者疾病稳定 总的疾病控制率DCR达到100 中位随访10 2个月的时间内 中位PFS尚未达到 6个月及12个月无进展生存率分别达到了86 4 和61 4 免疫治疗 化疗JUPITER 02研究 NCT03581786 III期 研究对象 亚太地区NPC患者治疗方案 特瑞普利单抗 GP主要研究终点 无进展生存期 PFS 次要研究终点为总生存期 OS 客观缓解率 ORR 疗效持续时间 DOR 疾病控制率 DCR 等 现已完成方案计划的280例患者入组 免疫治疗 化疗NCT03924986研究 双盲 随机 多中心III期注册临床研究 该研究在中国30个研究中心展开 纳入约256例复发或转移鼻咽癌患者 研究于2019年04月入组第1例患者 PD 1抑制剂在局部晚期鼻咽癌研究攻城掠地 更进一步 4 局部晚期鼻咽癌治疗指南推荐 You Rui Sun Rui Hua Yi Jun etal CetuximaborNimotuzumabplusIntensity modulatedRadiotherapyVersusCisplatinplusIntensity modulatedRadiotherapyforStageII IVbNasopharyngealCarcinoma J InternationalJournalofCancer IMRT时代 鼻咽癌经综合治疗后 仍有10 复发率 20 30 的远处转移率 局部晚期鼻咽癌治疗局限性 一 同期放化疗 辅助化疗 NPC 9901 9902十年长期随访结果证实 对比单纯放疗 同期放化疗 辅助化疗能够带来更高的局部控制率和无瘤生存率 然而却未能实现更高的远处转移控制率1 只有在同期放化疗期间与辅助化疗期间可耐受 2轮化疗的患者才可实现显著生存获益 原因 事患者在接受同步放化疗后 需要从急性治疗毒性中恢复 能够进一步接受辅助化疗的可能性较低2 远处转移率 20 30 主要死亡原因 NPC 9901 9902研究 1 LeeAWM etal Cancer 2017Nov1 123 21 4147 4157 2 NgWT etal IntJRadiatOncolBiolPhys 2018Aug1 101 5 1078 1086 局部晚期鼻咽癌治疗局限性 二 局部晚期鼻咽癌患者存在差异性哪些是高危复发转移人群 EBVDNA NCT02135042 三 靶向治疗RTOG0615研究 在同期放化疗 辅助化疗基础上加用贝伐珠单抗可实现90 9 的2年无远处转移生存率 然而总体2年无瘤生存率只有74 7 西妥昔单抗与放疗 同期及序贯化疗 2项研究 未与基于顺铂的同期放化疗标准方案做比较 目前共识 指南 VEGF与EGFR靶向治疗不作为优先治疗方案 1 LeeAWM etal Cancer 2017Nov1 123 21 4147 4157 2 NgWT etal IntJRadiatOncolBiolPhys 2018Aug1 101 5 1078 1086 局部晚期鼻咽癌治疗突破可能性 现有的针对鼻咽癌免疫治疗的注册临床研究 多集中在复发 转移性鼻咽癌 PD 1抑制剂的价值正在呈现 PD 1 PD L1抑制剂如何参与局部晚期鼻咽癌的治疗 鼻咽癌现阶段治疗概览及评估免疫治疗价值的潜在临床研究 参会专家就局部晚期鼻咽癌研究人群达成一致 认为应该无偏倚的将III IVA期所有患者 及 30 失败率或5年无瘤生存率 70 的患者纳入研究考量范围 应考虑纳入T3N2 T4N1 3 或者T1 3N3分期患者 AJCC UICC第8版分期 高危因素 肿瘤负荷大于30cm3 LDH 150U L EBVDNA 1500拷贝数 ml 局部晚期鼻咽癌治疗突破可能性 对于PD 1 PD L1单抗的临床研究价值给出了三个考察方向 ICRT 在总体局部晚期鼻咽癌患者中验证同期放化疗 PD 1 PD L1单抗vs单纯同期放化疗的价值 CRT I 在高危患者 如诱导化疗后EBVDNA阳性患者 T4N2 3患者 完成治疗后 给予PD 1 PD L1单抗辅助治疗vs无辅助治疗 混合考察模式 1 2进行随机分组考察 1 LeeAWM etal Cancer 2017Nov1 123 21 4147 4157 2 NgWT etal IntJRadiatOncolBiolPhys 2018Aug1 101 5 1078 1086 局部晚期鼻咽癌治疗突破可能性 对于PD 1 PD L1单抗的临床研究价值给出了三个考察方向 在总体局部晚期鼻咽癌患者中验证同期放化疗 PD 1 PD L1单抗vs单纯同期放化疗的价值 在高危患者 如诱导化疗后EBVDNA阳性患者 T4N2 3患者 完成治疗后 给予PD 1 PD L1单抗辅助治疗vs无辅助治疗 混合考察模式 综合 1 2 进行随机分组考察 可以发现 整合PD 1 PD L1单抗的治疗模式对于打破现阶段局部晚期鼻咽癌患者治疗具有十分重要的意义 例如 对于一些预后差的局晚期患者 EBVDNA 或T4N2 3等 这一部分患者治疗失败率较高 长期生存率差 如果能通过临床研究证实PD 1 PD L1单抗在这一部分患者中的临床获益 将是局晚期鼻咽癌治疗的一大突破 目前 马骏教授正在领导一项信迪利单抗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的随机对照 多中心临床研究 让我们拭目以待该研究结果 NCT03700476 NCT03427827 1 LeeAWM etal Cancer 2017Nov1 123 21 4147 4157 2 NgWT etal IntJRadiatOncolBiolPhys 2018Aug1 101 5 1078 1086 NCT03700476研究 https www clinicaltrials gov ct2 show NCT03700476 term NCT03700476 draw 2 rank 1 Sintilimab PD 1Antibody andChemoradiotherapyinLocoregionally advancedNasopharyngealCarcinoma NCT03700476研究 Experimental Sintilimabarm Patientswillreceiveinductionchemotherapywithgemcitabine 1g m2 d1 8ofeverycycle andcisplatin 80mg m2 d1ofeverycycle every3weeksfor3cyclesbeforeradiation Definitiveintensity modulatedradiotherapy IMRT of70Gywillbegiveninsevenweeks Concurrentcisplatinof100mg m2willbeadministeredevery3weeksfor2cyclesduringIMRT Sintilimab200mgwillbegivenevery3weeksfor12cycles startedonday1ofinductionchemotherapy Sintilimab200mgivdrip every3weeksfor12cycles with3cyclesbefore 3cyclesconcurrentwith and6cyclesafterIMRTActiveComparator Chemoradiationarm Patientswillreceiveinductionchemotherapywithgemcitabine 1g m2 d1 8ofeverycycle andcisplatin 80mg m2 d1ofeverycycle every3weeksfor3cyclesbeforeradiation Definitiveintensity modulatedradiotherapy IMRT of66 70Gywillbegiveninsixtosevenweeks Concurrentcisplatinof100mg m2willbeadministeredevery3weeksfor2cyclesduringIMRT 诱导化疗 Sintilimab 3 Sintilimab 6 根治性放化疗 Sintilimab 3 局部晚期鼻咽癌III IVA期 AJCC8th exceptT3N0 1orT4N0 诱导化疗 N A 根治性放化疗 NCT03700476研究 PrimaryOutcomeMeasures Failure freesurvival FFS TimeFrame 3years SecondaryOutcomeMeasures Overallsurvival OS TimeFrame 3years Distantfailure freesurvival DFFS Ti