乙酰半胱氨酸.ppt

全球推崇的具有抗氧化作用的祛痰药 金康速力乙酰半胱氨酸泡腾片 Contents 康恩贝集团2010年制药百强榜位列第46位 浙江金华康恩贝生物制药有限公司是浙江康恩贝制药股份公司控股的一家专业化学制药公司 在特色化学原料药和冻干 缓控释制剂方面具有国内领先优势 是浙江省重点医药骨干企业 浙江省高新技术企业和国家重点高新技术企业 公司崇尚质量管理 以国际标准为标杆 先后通过GMP ISO9001 ISO14001 CGMP FDA等体系认证 制剂产品及原料药产品进入国际市场 处于国内医药行业的前列 公司销售网络 公司产品在国内市场已建立覆盖全国50多个主要城市的营销网络 在国际市场与欧洲 亚洲 美洲等多个国家和地区建立了原料药 制剂销售的良好合作伙伴关系 经典的祛痰药 乙酰半胱氨酸临床应用历史 上世纪60年代开始祛痰治疗上世纪70年代扑热息痛过量中毒所致急性肝损伤的解毒上世纪90年代后作为抗氧化剂更广泛的应用于临床 乙酰半胱氨酸化学结构特点 乙酰半胱氨酸的生物活性归因于它的巯基 SH 乙酰半胱氨酸的活性和保护作用和其代谢产物有关 祛痰治疗 体外实验发现 经NAC处理过的痰标本 粘稠度大大减低 即使37 空气室温下暴露1小时 痰液粘稠度也不会增加 NAC可减低各种肺部疾病分泌物的粘稠度 包括对脱氧核糖核酸酶无效的肺气肿患者的脓性分泌物 研究发现 每1kg干重痰含有140mg蛋白和68 mol的二硫化物 支持乙酰半胱氨酸的粘痰溶解时通过 S S键其作用 体外实验发现 NAC的粘痰溶解作用较生理盐水 表面活性剂以及酶都要强 AmRevRespirDis1964 90 721 729AmRevRespirDis1967 96 962 970 强力祛痰作用机制 直接的粘液溶解作用增强粘膜纤毛的清除力调节浆液 粘液的分泌直接裂解脓痰中的DNA 直接的粘液溶解作用 乙酰半胱氨酸通过分子中游离的 SH 使粘痰中的酸性糖蛋白多肽的 S S断裂 降低粘液的粘稠度 增强粘膜纤毛的清除力 直接刺激气道上皮纤毛运动间接通过降低痰液粘稠度促进纤毛的摆动 加快痰液排除 NAC 调节浆液 粘液的分泌 经口服刺激胃粘膜感受器 通过胃 肺迷走反射 促进腺体和杯状细胞分泌而稀化痰液 直接裂解脓痰中的DNA 使脓性痰中DNA纤维断裂 稀化痰液 NAC NAC减少慢支急性发作 对总计2011例口服乙酰半胱氨酸治疗慢性支气管炎的随机 安慰剂对照研究进行系统性回顾分析 结果显示 口服乙酰半胱氨酸3 6月可明显减少慢支急性加重 且临床症状改善明显 EurRespirJ2006 16 2 253 61 乙酰半胱氨酸祛痰作用机制最全面 越多表示作用越强 表示无作用 唯一对稀薄痰 白粘痰和黄脓痰具有强力作用的祛痰药 COPD的抗氧化治疗 慢性阻塞性肺病 COPD 的定义 COPD是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病 气流受限不完全可逆 呈进行性发展 与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关 COPD主要累及肺脏 但也可引起全身 或称肺外 的不良效应 慢性阻塞性肺疾病诊治指南 2007年修订版 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组 COPD形势严峻 慢性阻塞性肺疾病 COPD 由于其患病人数多 死亡率高 社会经济负担重 已成为一个重要的公共卫生问题COPD目前居全球死亡原因的第4位 世界银行 世界卫生组织公布 至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位COPD发病率与年龄和吸烟等因素密切相关 慢性阻塞性肺疾病诊治指南 2007年版 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组 据我国2006年慢阻肺现状调查研究结果显示 1 COPD患者的年人均直接医疗费用 包括门诊费用 住院费用和自我购药费用 为11744元 直接非医疗费用为1570元 2 在职COPD患者每人每年因病平均误工17天 家属因照顾COPD患者平均每年误工14天慢性阻塞性肺疾病对中国部分城市患者生命质量和经济负担的影响 中华结核和呼吸杂志 2009年4月第32卷第4期 COPD的治疗 由于COPD患者的病情控制不良 严重影响患者的生命质量 患者需要经常到门诊就诊和住院治疗 给患者的家庭甚至整个社会带来了沉重的经济负担 因此在疾病稳定期也应当长期规范的用药治疗 以预防急性加重发作 延缓肺功能下降的速度 从而延缓疾病的进展 慢性阻塞性肺病治疗的目的 预防疾病的进展缓解症状提高运动耐量改善健康状态重点是预防和治疗急性加重预防和治疗并发症降低死亡率 2010年COPD全球倡议 指南推荐乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂用于慢性阻塞性肺病急性发作的预防 慢性阻塞性肺病诊治指南 2007年修订版 1 祛痰药 黏液溶解剂 常用药物有盐酸氨溴索 ambroxol 乙酰半胱氨酸等 2 抗氧化剂 COPD气道炎症使氧化负荷加重 加重COPD的病理 生理变化 应用抗氧化剂如N 乙酰半胱氨酸可降低疾病反复加重的频率 指南推荐乙酰半胱氨酸作为唯一具有抗氧化作用的祛痰剂用于慢性阻塞性肺病急性发作的预防 NAC可延缓COPD疾病进展 NAC COPD 乙酰半胱氨酸预防COPD急性发作机制 长期服用NAC泡腾片600mg Bid可逐渐降低COPD患者呼出气H2O2浓度 呼出气H2O2浓度 直接抗氧化作用 通过 SH发挥直接抗氧化作用 KasielskiM NowakD RespirMed2001 95 6 448 56 COPD即慢性阻塞性肺病 乙酰半胱氨酸预防COPD急性发作机制 GSH浓度 nmol mg白蛋白 每天服用NAC600 1800mg泡腾片可增加血浆 细胞内和支气管肺泡灌洗液中GSH水平 纠正氧化还原失衡 间接抗氧化作用 通过增加细胞内谷胱甘肽浓度发挥间接抗氧化作用 MacNeeW etal AmJMed 1991 91 3C 60S 66S BridgemanMM etal Thorax 1991 46 1 39 42 预防COPD急性发作的作用机制 抑制弹性蛋白酶的活性NAC可激活抗蛋白酶 抑制PMN释放的弹性酶对肺泡弹性蛋白的破坏作用 从而保护肺泡弹性 改善肺换气功能增加肺泡上皮 型细胞分泌表面活性物质 从而增加肺泡弹性 预防COPD急性发作的作用机制 减轻膈肌疲劳 改善肺通气功能抗炎作用缓解肺泡淋巴细胞的减少和巨噬细胞功能的降低 减少肺泡巨噬细胞LTB4的产生 通过刺激T细胞的增殖 阻断NF KB表达而增强T细胞的免疫力 抑制肺炎链球菌 流感嗜血杆菌在呼吸道上皮的粘附定植 减少呼吸道感染的机会 23 病例数达1408例临床荟萃分析显示 与安慰剂相比较长期服用NAC使COPD急性发作降低23 GrandjeanEM etal ClinTherapeutics2000 22 2 209 21 NAC预防COPD急性发作的荟萃分析 NAC降低再住院的风险 Gerritsetal EurRespirJ2003 21 795 798 风险系数 实验人数n311908使用NAC人数9731 21352536840 51225030 67平均每日剂量0mg21468 82818354059 51732741 000 200mg7825 11045721723 9701920 89200 400mg144 51938626 8202830 55400 600mg31 0557495 4176370 16 600mg20 6573404 4143910 13 住院天数 n 住院天数 n 再住院 未再次住院 研究表明 NAC还可以减低再住院的风险 NAC治疗组和对照组的再住院风险系数为0 67 进一步分层研究表明 随着NAC剂量的增加 再住院风险系数呈下降趋势 日剂量大于600mg的治疗组的再住院风险系数仅为0 13 Kaplan Meier曲线显示慢性阻塞性肺疾病患者使用和未使用N 乙酰半胱氨酸的再入院风险 未使用N 乙酰半胱氨酸 使用N 乙酰半胱氨酸 时间 天 风险系数 乙酰半胱氨酸在治疗特发性肺纤维化中的作用 多种因素均可引起肺纤维化 急性炎症感染烧伤免疫紊乱免疫复合物的沉积病毒免疫性抑制慢性炎症溃疡性结肠炎脉管炎慢性支气管炎与COPD缺氧化学性物质维生素缺乏电离辐射 结缔组织病系统性硬化症类风湿性关节炎系统性红斑狼疮肌炎 皮肌炎药物白消安 马利兰 环磷酰胺博来霉素丝裂霉素甲氨蝶呤硫唑嘌呤卡氮介粉尘 特发性肺纤维化 IPF 的定义 指原因不明以肺实质炎症 肺泡炎 和进行性肺间质纤维化为特征的肺病氧化和抗氧化的失衡是肺纤维化患者组织损伤的真正原因 特发性肺间质纤维化 IPF 以肺泡上皮衬液及炎症细胞中氧化负荷加重 GSH水平降低为特征 特发性肺纤维化 IPF 的治疗 治疗的目的是最大限度地防止进行性纤维化和呼吸衰竭 胸片示广泛肺纤维化 蜂窝肺者 只对症治疗 吸氧 不宜用糖皮质激素 继发感染常是病情恶化 死亡的因素 故预防和及时控制呼吸道感染是治疗中不可忽视的环节 肺移植 39 乙酰半胱氨酸治疗肺纤维化作用机制 NAC发挥直接和间接抗氧化作用 有助于提高或保持支气管上皮衬液 ELF 支气管肺泡灌洗液 BALF 细胞中的GSH水平抑制炎性细胞活化及炎性趋化因子的产生抑制前炎性和前纤维化信息的转导 如TGF 减少成纤维细胞增生 消弱细胞外基质形成的能力改善肺功能 1 MeyerA BuhlR etal TheeffectoforalNAConlungglutathionelevelsinidiopathicpulmonaryfibrosis J EurRespirJ 1994 7 3 431 2 BehrJ etal Intracellularglutathioneandbronchoalveolarcellsinfibrosingalveolitis effectsofNAC J EurRespirJ 2002 19 5 906 特发性肺 间质 纤维化诊断和治疗指南N 乙酰半胱氨酸 NAC 推荐大剂量1800mg d口服 作为抗氧化剂用于肺纤维化治疗 中华结核和呼吸杂志 2002年7月第25卷第7期 大剂量NAC用于IPF治疗 试验设计 2000年3月至2002年7月 6个国家36个中心入选184例患者 年龄为18 75岁 182例进入随机试验 其中155例 85 进入统计分析 80例乙酰半胱氨酸组患者和75例安慰剂组患者的基线特征没有差别 155例患者中 108例 占70 其中乙酰半胱氨酸组57例 安慰剂组51例 完成了为期1年的研究 实验结果 接受乙酰半胱氨酸治疗组肺活量减低的速度减慢 肺活量的绝对值较对照组高0 18L 95 可信区间0 03 0 32 P 0 02 DLco值在治疗组较对照组高0 75mmol min 1 kp 1 95 可信区间0 27 1 23 P 0 003 新英格兰医学杂志2005年11月24日第353卷 治疗6个月和一年后 NAC组和安慰剂组VC相对于基础值的改变量 0 3 0 1 0 L NAC1800mg die n 80 placebo n 75 0 2 0 1 p 0 044 p 0 0167 0 6 12 月 结果 VC和DLco 治疗6个月和一年后 NAC组和安慰剂组DLCO的改变量 0 5 0 1 0 5 mmoli min kPa p 0 03 p 0 003 0 6 12 NAC1 800mg die n 80 placebo n 75 大剂量NAC用于IPF治疗 结论 此临床研究结果证明 乙酰半胱氨酸600mg每日3次 同时予泼尼松及硫唑嘌呤治疗方案与单纯应用泼尼松及硫唑嘌呤的标准方案治疗方案相比 可以延缓肺活量和弥散功能下降 在标准治疗方案的同时应用大剂量乙酰半胱氨酸为一种治疗IPF的合理方