药剂学知识总结共十九章.docVIP

药剂学知识总结第一章 绪论一、概念1.药物：是指可以用于诊断、治疗、预防各种疾病的活性物质，但不能直接用于患者，必须制备成适宜“剂型”之后才能使用。如：阿司匹林、尼群地平、胰岛素、氯霉素2.药品：是指经国家批准的具有药理活性的原料药和制剂产品。如：氨茶碱，氨茶碱片；法莫替丁，法莫替丁胶囊，法莫替丁注射液3.剂型：是指根据不同给药方式和不同的给药部位等要求将药物制成的不同“形态”，即一类药物制剂的总称。是临床使用的最终形式。如片剂、注射剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、滴眼剂、栓剂4.药物制剂：以剂型体现的药物的具体品种，能直接用于患者。如阿司匹林片、甘草片5.药剂学：是将原料药制备成用于治疗、诊断、预防疾病所需药物制剂的一门科协。即以药物制剂为中心研究其基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。6.制剂学：是指根据制剂理论与制剂技术，设计和制备安全、有效、稳定的药物制剂的学科，属于工业药剂学的范畴。二、剂型与药物制剂的关系与区别：（给药途径与药物剂型的关系）1.多数药物由黏膜吸收（皮肤、注射给药除外）2.给药途径与药物性质决定剂型 3.同一药物可制成多种剂型 4.同一种剂型包括许多种制剂；三、药物剂型对药效的重要作用不同剂型可产生不同的治疗作用：如硫酸镁口服泻下，注射镇静。 不同剂型可产生不同的作用速度：如注射剂、气雾剂起效快，用于急救；口服慢。不同剂型可产生不同的毒副作用：氨茶碱治疗哮喘易引起心跳加快的毒副作用，制成栓剂可消除；缓释与控释制剂可降低毒副作用。 有些可产生靶向作用：如脂质体、微球、微囊对肝脏及脾脏的靶向性。 可影响疗效：不同的剂型生物利用度不同。（书上没有）四、药物剂型的分类【熟】(一)按给药途径分类 1经胃肠道给药剂型 2非经胃肠道给药剂型 (1)注射给药剂型：如各种粉针剂、水针剂。(2)呼吸道给药剂型：如盐酸异丙肾上腺素气雾剂。 (3)皮肤给药剂型：如硼酸洗剂。 (4)粘膜给药剂型：如红霉素眼药膏。(5)腔道给药剂型：如用于直肠、阴道、尿道的各种栓剂。(二)按分散系统分类 1溶液型2胶体型3乳剂型 4混悬型5气体分散型6微粒分散型7固体分散型(三)按形态分类：液体剂型，气体剂型，固体剂型和半固体剂型。五、国家药品标准（药典和局颁标准）1.药典:是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编辑、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。2.特点：1）由国家药典委员会组织编辑、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。2）药典收载的品种是那些疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，(注：不是所有上市药品均收载于药典中，必须是医疗必需、临床常用、疗效肯定、副作用小、能工业化生产并能有效控制或检验其质量的品种)。3.我国建国后共颁布药典情况：1）颁布七次药典，分别是53、63、77、85、90、95、00年，2）从63年版开始分为一部中药，二部化学药。3）我国药典分为凡例、正文、附录三部分，制剂通则包括于附录中。4）我国药典与美国药典都是每5年修订一次。六、处方的概念和类型【掌】1.处方系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件，既有法定处方也有医师处方及协定处方。2.法定处方指药典等收载的处方；3.医师处方指医生为某一病人开据的处方；4.协定处方主要指用于配制医院制剂的处方。七、处方药与非处方药1.处方药：必须凭执业医师或执业助理医师的处方才可调配购买，并在医生指导下使用的药品。2非处方药：不需凭执业医师或执业助理医师的处方，消费者可以自行判断购买和适用的药品。 八、GMP、GLP、GCP1.药品生产质量管理规范GMP是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。2.药物非临床研究质量管理规范GLP亦称为临床前（非人体）研究工作的管理规范。3药物临床试验管理规范GCP是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。第二章 药物溶液的形成理论一、药物溶解度与溶解速度 （一）、溶解度及其影响因素【掌】 1、溶解度药物的溶解度是指在一定的温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。 2、影响溶解度的因素（药物极性、溶剂、温度、药物晶型、粒子大小、加入第三种物质） ）溶剂的性质溶剂的极性对药物的溶解影响极大。 ）药物的性质药物极性大小与溶剂相似则药物易溶；药物的晶型也影响溶解度，多晶型药物中的稳定型的溶解度较亚稳定型的小；药物的颗粒大小只是当药物微粉化后才影响溶解度（随粒径的减小而增加）。）外界因素温度对有些药物的溶解度影响较大；附加剂（如助溶剂、增溶剂、pH调节剂等）也可增加药物的溶解度。 （二）增加药物溶解度的方法【掌】 制成可溶解性盐 引入亲水基团 使用混合溶剂：潜溶剂(与水分子形成氢键) 加入助溶剂加入增溶剂 （三）溶解速度及其影响因素【掌】 溶解速度的概念溶解速度是指单位时间内所溶解药物的量，一般用单位时间内溶液浓度增加量表示。 影响因素：固体药物的溶解是一个扩散过程，根据Noyes-Whitney方程，增加溶解速度的方法有： ）升高温度，增加药物分子的扩散系数D； ）搅拌，可减少扩散层的厚度； ）减小药物粒径，增加药物与溶出介质接触的表面积S。二、影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法1、固体的粒径和表面积2、温度3、溶出介质的性质4、溶出介质的体积5、扩散系数6、扩散层的厚度第三章 表面活性剂一、概念：表面活性剂：具有很强表面活性、并能使表面张力显著下降的物质。二、分类阴离子型：起表面活性作用的是阴离子。 1）肥皂类 通式为RCOOM+。分为碱金属皂（如硬脂酸钠、硬脂酸钾等）和有机胺皂（如三乙醇胺皂）。这两类皂有较强的亲水性，可作增溶剂和O/W型乳化剂使用。碱土金属皂（如硬脂酸钙、硬脂酸镁等）亲水性很弱，只能作W/O型乳化剂及疏水性润滑剂使用。2）硫酸化物通式为ROSO3M+。如硫酸化油：硫酸化蓖麻油，俗称土耳其红油、十二烷基硫酸钠（又称月桂醇硫酸钠）、十六醇硫酸钠。作软膏的乳化剂。 3）磺酸化物 通式为RSO3M+。如二辛基琥珀酸硫酸钠（阿洛索-OT）、十二烷基苯磺酸钠等，后者为广泛使用的洗涤剂。 阳离子型：起表面活性的是阳离子，也称为阳性皂，为季铵化物，通式为：RNH3X。由于其毒性较大，常用作消毒杀菌剂，如苯扎氯胺（洁尔灭）和苯扎溴胺（新洁尔灭）等。 两性离子型：两性表面活性剂在碱水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用；在酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。 1）卵磷脂：属天然表面活性剂，从卵黄和大豆中提取而制得。本品毒副作用小，可作为静脉脂肪乳剂的乳化剂使用，也是制备脂质体的主要材料。 2）氨基酸型与甜菜碱型：氨基酸型与甜菜碱型两性离子表面活性剂则为合成的表面活性剂。非离子型：非离子表面活性剂在水中不解离，亲水基团一般为多元醇，亲油基团是长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基等。 1）脂肪酸山梨坦商品名为司盘(Span)，是失水山梨醇脂肪酸酯。分为司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85等。其HLB值从1.83.8，是常用的W/O型乳化剂。常与吐温配合使用。 2）聚山梨酯商品名为吐温(Tween)，是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。其结构与脂肪酸山梨坦比，增加了聚氧乙烯基团，亲水性大大提高，HLB值在8以上，可用作增溶剂、分散剂、润湿剂及O/W型乳化剂。与司盘的命名相对应，有吐温（聚山梨酯）20、40、60、65、80、85等多种。 3）聚氧乙烯脂肪酸酯/醇醚 商品名为卖泽(Myrij)/苄泽(Brij)，两类都具有较高的HLB值，亲水性较强，可作为增溶剂及O/W型乳化剂使用。 4）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 又称为泊洛沙姆(Poloxamer)，商品名为普朗尼克(Pluronic)。Poloxamer188（Pluronic F68）是一种O/W型乳化剂，是目前可用于静脉乳剂的极少数乳化剂之一。 三、表面活性剂的基本性质（一）物理化学性质1临界胶束浓度（CMC）：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。当浓度达到 CMC 时，溶液表面张力基本达到最低值。2. 胶束或胶团：表面活性剂分子相互聚集形成亲油基向内，亲水基向外，在水中稳定分散，大小在胶体粒子范围的的缔合体。 3. 亲油亲水平衡值表面活性剂分子中亲水基团和亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲油亲水平衡值(HLB值)。HLB值越大，表面活性剂的亲水性越强，反之亦然。非离子型表面活性剂混合使用时，其HLB值具有加和性。 HLB值不同的表面活性剂，其用途也不同。HLB值为38者，适合用作W/O型乳化剂，如司盘类表面活性剂；HLB值为79者，可用作润湿剂；HLB值为816者，适合用作O/W型乳化剂；HLB值为1518者，可作增溶剂。（二）、生物学性质毒性与刺激性是选择时要考虑的重要指标。表面活性剂毒性大小的一般顺序是：阳离子表面活性剂阴离子表面活性剂非离子表面活性剂。 （）阳离子表面活性剂由于毒性较大，只作为消毒杀菌使用。 （）阴离子表面活性剂有较强的溶血作用和刺激性，也只能用作外用。 （）非离子型表面活性剂毒性较小，可用作口服。其中Poloxamer188毒性较低，可供静脉注射用；而吐温80的溶血作用虽然最小，但也只能用于肌肉注射。两性离子型表面活性剂中的卵磷脂是静脉注射剂中最常用的。 五、表面活性剂在药剂学中的应用 表面活性剂的应用常用于油的乳化；难溶药物的增溶；悬浊液的分散与助悬；增加药物的稳定性；促进药物的吸收；固体有润湿、起泡与消泡、去垢等作用。第9章 液体制剂一、概念：液体制剂是指将药物分散在适宜的分散介质中制成的内服或外用的液体形态的制剂。 二、特点：优点：1、分散度大、药效快。 2、给药途径多，使用方便。 3、易于分剂量。 4、能减少药物的刺激性。不足：1、分散度大，易引起药物的化学降解。 2、体积大，携带、运输和贮存都不方便。 3、水性药液容易霉变，需加入防腐剂。三、液体药剂的分类 按分散系统分 ）均相液体药剂 （1）低分子溶液剂简称溶液剂，药物以1nm的微粒状态（分子或离子）分散在溶剂中。 （2）高分子溶液剂是由高分子化合物溶解在溶剂中所形成的澄明液体，如明胶溶液、胃蛋白溶液等。）非均匀相液体药剂是药物以多分子聚集体形式分散在液体分散介质中形成的不稳定的多相分散体系，包括溶胶剂、混悬剂、乳剂。 按给药途径分 ）内服液体药剂如合剂、糖浆剂等。 ）外用液体药剂如洗剂、搽剂、滴耳剂、含漱剂、灌肠剂等。 液体制剂的溶剂和附加剂 液体制剂常用的溶剂 1) 极性溶剂：水、甘油、二甲基亚砜（DMSO） 2) 半极性溶剂：乙醇 、1，2-丙二醇 、聚乙二醇（PEG） 3) 非极性溶剂：在水中难溶解或不稳定的药物，可选用非极性溶剂，大多作外用液体制剂的溶剂。常用的有脂肪油（麻油、豆油、花生油等）、液体石蜡、醋酸乙酯等。 液体制剂的附加剂 液体制剂的处方组成，除药物与溶剂外，其余均为附加剂，包括： 1.增溶剂2.助溶剂3.潜溶剂4.防腐剂： ）羟苯酯类 对羟基苯甲酸酯类，也称尼泊金类，常用的有尼泊金甲酯、乙酯、丙酯和丁酯。本类防腐剂在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强。通常是混合使用，效果较好，内服、外用制剂均可选用。表面活性剂能降低本类防腐剂抑菌能力。）苯甲酸与苯甲酸钠 二者可作为内服或外用制剂的防腐剂用。苯甲酸在水中难溶，在乙醇中易溶，在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值是4。苯甲酸钠在水中易溶。 ）山梨酸在酸性溶液中效果较好。 ）苯扎溴胺 又称新洁而灭，为阳离子表面活性剂，为外用消毒防腐剂，在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压。 ）醋酸氯乙定 又称醋酸洗必泰。 5.矫味剂 6.着色剂：）天然色素 为植物色素，如红色的紫草根、黄色的胡萝卜素、蓝色的松叶兰、绿色的叶绿酸酮钠盐、棕色的焦糖。矿物色素主要有氧化铁（棕红色）。天然色素多供内服制剂选用。 ）合成色素 我国批准的内服的有苋菜红、柠檬黄、胭脂红等；外用的有伊红、品红、美蓝等。 7.乳化剂 8.润湿剂 9.助悬剂 10絮凝剂、反絮凝剂 11.抗氧剂 ）分散剂 能帮助药物在溶剂中均匀分散的附加剂，如增溶剂、助溶剂，乳化剂。 ）稳定剂 增加药物稳定性的附加剂，如润湿剂、助悬剂、抗氧剂、螯合剂、pH调节剂等。 四、低分子溶液剂（一）溶液剂 1.概念 低分子药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体，可以口服、外用。 2制备方法 溶解法。 工艺流程： 药物称量溶解滤过质量检查包装 主要操作是溶解与过滤。溶解时要取3/4的溶剂，加入称好的药物，搅拌使其溶解。必要时要加热帮助溶解，难溶性药物还可加助溶剂促进溶解。溶解了的药液要过滤，并通过滤器加溶剂至全量。 3质量要求 含量准确、澄明、稳定、色香味。 （二）糖浆剂 1概念 含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。 2分类 ）单糖浆 是蔗糖的近饱和水溶液，浓度为85%(g/ml)或64.7%(g/g)，在口服液体制剂中广泛使用，作矫味剂和助悬剂。）药用糖浆 3制备方法 热溶法、冷溶法、混合法。单糖浆常用热溶法制备；药用糖浆用混合法制备，如磷酸可待因糖浆。 4质量要求 应澄明，在贮存期间不得有酸败、异臭、产生气体和其它变质现象。含糖量合格。 （三）芳香水剂 1概念 芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液。药物多数为挥发油。 2制法 ）溶解法 原料药为纯挥发油或化学药物，用此法。 ）蒸馏法原料药为含挥发性成分的药材，用此法。 3质量要求 应澄明，有原药物的气味，不得有异臭、沉淀和杂质。 （四）（五）五、高分子溶液剂 高分子溶液剂的概念：指高分子化合物溶解于溶剂中形成的均相澄明液体。 高分子水溶液的性质 高分子溶液剂的制备 高分子化合物的溶解过程是一个溶胀过程，包括有限溶胀和无限溶胀两个阶段。在有限溶胀阶段，要尽量加大高分子与溶剂的接触面积；在无限溶胀阶段，可控制温度来加快分散，通常可以加热，如明胶和羧甲基纤维素钠的溶解，也有的高分子在冷水中溶解得更快，如甲基纤维素。六、溶胶剂 溶胶剂的概念：溶胶剂系指固体药物以1100nm大小的微粒分散在水中形成的非均相液体分散系统，又称为疏水胶体。 溶胶剂的性质）微粒大小 ）光学性质 丁铎尔效应。 ）动力学性质 布朗运动。 ）电学性质 溶胶剂中的胶粒有双电层结构，电位。）物理稳定性 七、混悬剂 1混悬剂的概念：指难溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的非均相的液体制剂。微粒的大小一般在0.510m之间，但小到0.1m、大到50m的微粒，都是药剂学所涉及的范围。分散介质大多为水，也可以为植物油。 2选择混悬剂的条件 1）难溶性药物、剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用的药物； 2）为了使药物产生缓释作用； 3）两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时； 4) 为安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应该制成混悬剂。 3混悬剂的物理稳定性 1）微粒的沉降 静置时微粒会自然沉降，沉降速度服从Stokes定律，根据该定律，可采取两个措施延缓微粒的沉降速度：一是减小微粒的半径(r)；二是增加混悬剂的粘度()，可加入助悬剂。 2）微粒的荷电与水化微粒荷电使微粒间有斥力，加之微粒表面水化膜的存在，利于混悬剂的稳定。 3）絮凝与反絮凝 加入一定量的电解质后，可降低混悬剂的电位。电位降至2025mV范围内，微粒会形成疏松的絮状沉淀，使混悬剂不结饼，摇后易分散。发挥此种作用的电解质称絮凝剂。混悬剂浓度很高时，其流动性可能很差，如果加入适量电解质可使微粒表面带电增加、斥力增加，可改善其流动性，发挥此种作用的电解质称反絮凝剂。 4混悬剂稳定剂 1）助悬剂 甘油、糖浆、阿拉伯胶、纤维素类、硅皂土、触变胶等。 2）润湿剂 表面活性剂，HLB值在711之间，如吐温类。 3）絮凝剂与反絮凝剂 絮凝剂与反絮凝剂所用的电解质相同：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。 5混悬剂的制备 1分散法 2凝聚法： 1）物理凝聚法2）化学凝聚法 八、乳剂 （一）乳剂的概念 乳剂是一种液体以微小液滴的形式分散于另一种互不相溶的液体中形成的非均相液体制剂。称小液滴为分散相（内相，非连续相）；另一种液体为分散介质（外相，连续相）。乳化剂是乳剂不可缺少的组分，可称为中间相。 乳剂的基本组成为内相、外相与乳化剂（或油相、水相与乳化剂）。 （二）乳剂的分类 1）按分散相质点大小分： （1）普通乳剂液滴一般为0.410m，为乳白色不透明液体。（2）亚乳剂是指液滴粒径为0.10.5m的乳剂，如静脉注射乳剂。 （3）微乳剂是指液滴粒径小于0.1m的乳剂，为透明液体。 2）按分散相与分散介质性质分：（1）水包油型 （2）油包水型（3）复合型乳剂分为O/W/O与W/O/W二类。 3）乳剂在药剂学中的应用 （1）液体药剂口服、外用 （2）注射剂肌肉、静脉注射 （3）栓剂（4）软膏剂 （5）气雾剂 （三）乳化剂 1乳化剂的基本要求 1）乳化力强 能强烈地降低油、水之间的界面张力，并能在小液滴周围形成牢固的膜，以维持乳剂的稳定。 2）安全 毒副作用与刺激性小。 3）稳定 化学稳定性与生物稳定性好。 2常用的乳化剂 1）O/W型乳化剂硬脂酸钠、硬脂酸钾、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯（吐温类）、卖泽类、苄泽类、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄芪胶、卵磷脂等。 2）W/O型乳化剂硬脂酸钙（镁、锌）、脂肪酸山梨坦（司盘类）。 3乳化剂的选择 1）根据乳剂的类型选择 主要参考乳化剂HLB值。 2）根据乳剂的给药途径选择 乳剂的给药途径有外用、口服、局部注射与静脉注射，选择乳化剂时应考虑到乳剂的安全性。 3）根据乳化剂的稳定性选择 乳化剂对一定的pH值有一定的耐受能力，且不与药物之间发生配伍变化。 4）乳化剂的混合使用 混合乳化剂有更大的适应性，混合使用可满足理想的HLB值、适当的粘性及膜的牢固性的需要。非离子型表面活性剂可混合使用（如脂肪酸山梨坦与聚山梨酯的混合使用）；非离子与阴离子表面活性剂也可混合使用。但不能与阳离子表面活性剂混合使用。 （四）乳剂形成的条件 1有油相、水相与乳化剂三个基本成分存在，且油、水两相有适当的相体积比，分散相的浓度一般在10%50%之间。 2做乳化功，如搅拌、研磨、强烈振摇等。 3乳化剂吸附在乳滴表面，形成乳化膜，降低油、水之间的界面张力，形成乳剂。 （五）决定乳剂类型的因素 1乳化剂的性质：是主要因素，乳化剂的HLB值大，可形成O/W型乳剂。 2相体积比：内相体积在10%50%时，乳剂较稳定；当内相容积超过74%时，乳剂就转型或被破坏。 （六）乳剂的制备 1干胶法与湿胶法 1）乳化剂先与油混合，再加入水乳化的方法称干胶法； 2）乳化剂先与水混合，再加入油乳化的方法，称湿胶法。 以阿拉伯胶为乳化剂时要采用这两种方法。采用这两种方法时，均需先制初乳。初乳中油、水、胶需要一定比例，如以植物油、鱼肝油为油相时，油、水、胶的比例是：4:2:1。 2新生皂法 油相中（植物油）含硬脂酸等有机酸；水相中含氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等碱；。以钠肥皂、三乙醇胺皂为乳化剂，可制成O/W型乳剂。以钙肥皂为乳化剂，可制成W/O型乳剂。 3机械法4微乳的制备 5复合乳剂的制备 采用二步乳化法。先制一级乳，再将一级乳作为内相，选择适当的乳化剂，制成二级乳。如W/O/W型复合乳的制备，先选择亲油性乳化剂（如吐温类）与油相和水相混合，用机械法制成W/O型一级乳；再将一级乳与水和亲水性乳化剂（如吐温类）混合，用乳化设备做乳化功，即可得到复合乳剂。 （七）乳剂中药物的加入方法 药物在乳剂中应尽量分散细小、均匀。药物溶于油相者，可将其溶于油中（溶于水相者，可先将其溶于水中），再与另一相及乳化剂混合，制成乳剂。 （八）乳剂的稳定性 乳剂属热力学不稳定的非均相分散体系，在制备或放置过程中，常发生以下几种变化： 1分层 2絮凝 3转相 4合并或破坏 5酸败 第十章 灭菌制剂与无菌制剂一、定义：灭菌制剂:采用物理化学方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物的一类药物制剂。无菌制剂：在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备不含任何活的微生物的一类药物制剂。二、水的来源和质量要求（中国药典把制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水）1.原水：自来水或深井水，不能直接用作制药用水。2.饮用水：天然水经净化处理后所得的水，经常是制药用水的原水。可以用于药材的漂洗、制药用具的粗洗，药材的提取溶剂。3.纯化水：将饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法制得的制药用水。可用作配制普通制剂的溶剂（口服液体制剂）或试验用水、灭菌或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭菌制剂用具的精洗。不得用于注射剂的配制与稀释。4.注射用水：将纯化水经蒸馏法或反渗透法制得的水。通常是二次蒸馏的水，亦称重蒸馏水。主要用于注射剂、输液、眼用制剂的配制及容器的精洗。配制的注射剂必须灭菌之后才能用于临床。5.灭菌注射用水：将注射用水经灭菌所得的水，应无菌、无热原。无菌粉针三、滤过器 砂滤棒过滤器：适用于粗滤，对药液的吸附性强，难以清洗，且有改变药液PH迹象垂熔玻璃过滤器：精滤或膜滤前的预滤微孔滤膜滤过器（主要缺点：易堵塞，有些纤维类滤膜稳定性不理想）（）需要热压灭菌的水针剂、输液的滤过，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6m和0.8m孔径的滤膜； （）用于热敏性药物的除菌滤过，如胰岛素、辅酶A、ATP、细胞色素C、血清蛋白、丙种球蛋白等，常用0.3m或0.22m孔径的滤膜； （）微孔滤膜针头滤过器，用于静脉注射，防止微粒或细菌注入体内； （）菌检。四、热原1、热原的概念【掌】热源=内毒素=脂多糖热原是微生物产生的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。是能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，脂多糖是热原的主要成分和致热中心。革兰氏阴性杆菌产生的热原致热作用很强。 2、热原的性质【掌】 1).耐热性2).过滤性：热原体积小（约15nm），可通过一般的滤器和微孔滤器。3).被吸附性：热原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。 4).水溶性:：多糖，热原溶于水。5).不挥发性：本身不挥发，水溶性和不挥发性是制备注射用水依据。6热原能被强酸、强碱、强氧化剂（高锰酸钾、过氧化氢）、超声破破坏。 3、污染热原的途径【掌】 1）从注射用水中带入从注射用水中带入热原的原因有两点：一是蒸馏器结构不合理或操作不当，除热原不完全；二是注射用水在贮存中被微生物污染。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。2）从其他原辅料中带入 3）从容器、用具、管道和设备等带入 4）制备环境中带入 5）从输液器带入 4、除热原的方法【掌】 1）.高温法：适用于针筒、其它玻璃器皿。洗涤后，干热250、30min。2）.酸碱法：适用于玻璃容器、用具。用重铬酸钾硫酸清洁液或稀NaOH液处理。 3）.吸附法：（药液中热原的去除）适用于注射液。常用的吸附剂有活性炭、白陶土等。 4）.蒸馏法：利用热原的不挥发性，用于水中热原的去除。5）.滤过法：适用于注射液。滤过法包括交联葡聚糖凝胶滤过、反渗透法滤过、超滤法滤过。 5、热原检查方法家兔法体内热原试验法。鲎试剂法五、渗透压调节技术1.等渗溶液：指渗透压（恰好能阻止水分子通过半透膜从低浓度溶液移向高浓度溶液的，在较高浓度溶液的液面上施加的额外压力）与血浆渗透压相等的溶液。等渗是物理化学概念。0.9%的氯化钠溶液和5%的葡萄糖溶液2.等张溶液：指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中不会发生红细胞体积改变和溶血。等张是生物学概念。3.渗压的调节 与体液渗透压相等的溶液为等渗溶液，如0.9%NaCl溶液。人体可耐受的渗透压，肌肉注射为0.45%2.7%的NaCl溶液的渗透压，相当于0.53个等渗浓度的溶液。常用的调整方法如下： 冰点降低法计算将药液调整为等渗溶液需加入等渗调节剂的量，可用下式计算： 0.52=a + b W W：配成等渗溶液中需加等渗调节剂的量（%，g/ml）。 a：未经调整的药物溶液（1%）冰点下降摄氏度数()。 b：1%等渗调节剂溶液的冰点下降摄氏度数()，若用氯化钠为等渗调节剂，则b=0.58。 氯化钠等渗当量法与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量称氯化钠等渗当量，用E表示，可按下式计算： 0.9%V=E W + X X：药物溶液中需加等渗调节剂的量，g； V：欲配制药物溶液的体积，ml； E：1g药物的氯化钠等渗当量（可由表查得或测定）； W：溶液中药物的量，g。 六、灭菌和无菌操作技术灭菌法分为三大类：物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法1、物理灭菌法：三类：热力灭菌法、过滤除菌、射线灭菌法 1.1热力灭菌法：1.1.1.干热灭菌法指利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。 1.1.1.1火焰灭菌法：不适宜药品的灭菌，而适用于金属、玻璃、陶瓷等物品的灭菌。 1.1.1.2干热空气灭菌法：在高温干热空气中灭菌的方法。本法穿透力弱、灭菌温度较高，灭菌时间较长。药典规定为160170需2小时以上；170180需1小时以上；250需45分钟。热原经25030分钟或200以上45分钟可遭破坏。本法适用于既耐热又不允许湿气穿透的物品的灭菌，如注射用油、油脂性基质、玻璃容器、耐高温的药粉等。 1.1.2湿热灭菌法：在饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。此法灭菌效率高，因为有水分存在，蒸汽潜热大、穿透力强，使微生物的蛋白质更容易变性或凝固而死亡。1.1.2.1.热压灭菌法：是用大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。（）能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，应用广泛。 （）灭菌条件 115（67kPa），30min；121（97kPa），20min；126（139kPa），15min。 （）适用范围凡能耐受高压蒸汽的制剂（如输液、注射液、眼药水、合剂等）、玻璃、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器等均能采用此法。1.1.2.2.流通蒸汽灭菌法：是在常压下用100流通蒸汽加热杀灭微生物的方法，通常灭菌时间为3060min。 1.1.2.3.煮沸灭菌法：是把待灭菌的物品放入沸水中加热灭菌的方法，通常煮沸时间为3060min。 *流通蒸汽法和煮沸灭菌法的灭菌效果不如热压灭菌法，不能保证杀灭所有的芽胞，但操作简便、使用安全。适用于一些不耐热且容量小的肌肉注射剂，还可以考虑加入抑菌剂。 1.1.2.4.低温间歇灭菌法：适用于不耐高温的制剂的灭菌。但费时、对芽胞的杀灭效果不理想，必要时应加入抑菌剂。 1.2滤过除菌法：是指用除菌滤器除去活的或死的微生物的一种方法。常用的除菌滤器有微孔薄膜滤器(孔径0.22m)或G6号垂熔玻璃漏斗。本法适用于对热不稳定的药物溶液，以及水和气体的除菌。除菌过程要在无菌条件下操作，以免污染。1.3射线灭菌法：紫外线灭菌法、微波灭菌法、辐射灭菌法2、化学灭菌法：用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。不能杀死芽胞，仅对繁殖体有效。目的在于减少微生物的数量，控制一定水平的无菌状态。3、无菌操作法无菌操作室的灭菌七、空气净化技术空气净化的标准：按每升空气中含0.5m和5.0m粒子的最大允许数为标准，洁净室的净化程度分为以下几个级别：100级、1万级、10万级、30万级。通常分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。一般生产区没有洁净度要求；控制区的洁净度要求为10万级；洁净区的洁净度要求为1万级的一般无菌工作区；无菌区的洁净度要求为100级。洁净室空气质量除洁净度（微粒数）要求外，还有温度（1826）、相对湿度（40%60%）、压力（保持正压）的要求。这四个要求是洁净室设计的标准。1) 大于50ml，最终需要灭菌的制剂：10,000级条件下称量、配制、过滤；100级灌封。2) 小于50ml，最终需要灭菌的制剂：10,000级条件下称量、配制、过滤、灌封。3) 最终不灭菌的无菌制剂：100级条件下进行生产。4) 对口服制剂：100,000级条件下配制分装。5) 对非无菌外用制剂：300,000级条件下配制分装。八、注射剂1、注射剂的概念【掌】 注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液、混悬液，以及无菌粉末或浓溶液。 2、注射剂的分类 按分散系统分【掌】 溶液型、混悬型、乳剂型、粉针。 按给药途径分类【熟】 ）静脉注射液 550ml、静脉滴注量可多至数千毫升，且静脉注射剂不得加抑菌剂；）椎管注射液不可超过10ml ）肌肉注射液 15ml ）皮下注射液 12ml ）皮内注射液 02ml以下）穴位、腹腔、关节腔、动脉内注射剂液等 3、注射剂的特点【掌】 优点： 1药效迅速作用可靠。 2适用于不宜口服的药物。 3适用于不能口服药物的病人。4可发挥局部定位的作用。 5可产生长效作用。 6 .耐存储缺点： 1使用不便且注射疼痛 2研究和生产过程复杂。 3安全性低于口服制剂 4、注射用水【掌】 1）注射用水、纯化水、灭菌注射用水与制药用水的区别 2）注射用水的质量要求【掌】 ）必须通过细菌内毒素（热原）检查。 ）一般检查项目 pH值( 5.07.0)、氨含量、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等。(蒸馏水的检查项目) 3）注射用水的制备 ：（1）原水的处理方法包括离子交换法、电渗析法与反渗透法。电渗析法与反渗透法广泛用于原水的预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用于配制注射液。 （2）蒸馏法制备注射用水 4）注射用水的收集与保存：保存时，应80以上或65以上保温循环存放，灭菌密封保存。 5、注射用油【了】 1)精制并灭菌（150-160、1-2h）后用。 2)符合药典要求应无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液，10应保持澄明。碘值、酸值和皂化值是评定注射用油的重要指标。3)避光密闭贮存，防氧化酸败。 4)常用的注射用油为芝麻油、大豆油、茶油等。 6、其他注射用溶剂【了】 1)水溶性非水溶剂：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。 2)油溶性非水溶剂：苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺等。 7、注射剂的附加剂【掌】 目的：增加溶解性和稳定性；减少疼痛和抑菌 常用的附加剂有： pH调节剂：有盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸-醋酸钠缓冲剂等。增加稳定性和溶解度，减少刺激性。 表面活性剂：有聚山梨酯类（吐温类）、泊洛沙姆（普朗尼克）、卵磷脂等，可用作增溶剂、润湿剂、乳化剂使用。 助悬剂：有明胶、MC、CMC-Na等，混悬型用。 延缓药物氧化的附加剂： ）抗氧剂亚硫酸氢钠（中性）、焦亚硫酸钠（酸性）、硫代硫酸钠（碱性）（药pH影响）螯和剂 EDTA-2Na ）惰性气体二氧化碳、氮气 等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖 局部止痛剂：盐酸普鲁卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等。用于肌肉和皮下注射时产生疼痛的制剂。 抑菌剂：三氯叔丁醇、苯甲醇（二有抑菌止痛）、硫柳汞等。只能在必要时加入。多剂量装的注射液，采取低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，应加入适宜的抑菌剂。静脉和脊椎注射禁用抑菌剂。一次用量超过5ml的注射液应慎重选择。 8、注射剂的制备 注射剂的工艺流程 包括容器的处理、注射液的配制、滤过、灌封、灭菌、检漏、质量检查、印字包装等步骤。 注射剂的容器和处理方法 检查一切割一圆口一安瓿的洗涤一干燥或灭菌 注射剂的制备流程 原辅料的准备一配制一滤过一灌封一灭菌一质量检查 对环境洁净度的要求 ）容器的干燥、灭菌应在控制区内进行；冷却应在洁净内进行。 ）注射液的精滤、灌装、封口也应在洁净区内进行。）可灭菌的产品可在控制区操作。 8.8.2注射液的配制 2.配液的方法有浓配法和稀配法。 配液用注射用水的贮存时间不得超过12小时。 配液用的注射用油应15016012小时灭菌，冷却后进行配制。 9、注射液的滤过 注射液的滤器的种类与选择 (1)垂熔玻璃滤器常作精滤或膜滤器前的预滤。 (2)砂滤棒、粗滤 (3)微孔滤膜器。常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚 四氟乙烯膜，滤膜孔径在065-08m者，作一般注射液的精滤使用，滤膜孔径为O3或022m可做除菌过滤用。 10、注射剂的灌封 灌封指的是灌装和封口两个步骤。这是注射剂生产中最关键的操作。灌封应在同一间室内进行，灌注后应立即封口，以免污染。必须严格控制灌封室环境的洁净度（如在洁净区内进行）。 2封口的方法：拉封、顶封。封注射剂的玻璃安瓿要达到以下要求：玻璃安瓿应无色透明，应具有低膨胀系数、耐热耐洗涤，有足够的强度，有高度的化学稳定性，熔点较低，不得有气泡。 3某些不稳定的产品，在灌封前后需通入惰性气体，以置换安瓿中的空气。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳。 注射液的机械灌封中可能出现的问题主要有：剂量不准确、封口不严、出现大头(鼓泡)、瘪头、焦头等。 11、注射剂的灭菌和检漏 灭菌 注射剂灌封后应尽快灭菌。从配液到灭菌必须在规定时间内完成（一般12小时）。 要根据注射剂的性质选择灭菌方法与条件，既要保证灭菌完全，又要保证注射剂的质量。不耐热的品种，一般15ml安瓿可用流通蒸气100 30min灭菌；1020ml安瓿100 45min灭菌；对热不稳定的产品可适当缩短时间，如维生素C、地塞米松磷酸钠等，缩短为15min。凡耐热的产品，宜采用11530分钟热压灭菌。按F0值大于8验证灭菌效果。 检漏 一般应用灭菌检漏两用灭菌器即可检漏。九、输液【掌】 1.概念：输液指由静脉滴注输入体内的大剂量的注射剂，一次给药在100ml以上。2.质量要求：输液的质量要求基本同安瓿剂，但更严格。对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。）无菌、无热原。 ）澄明度要求更严格，还需作微粒检查。 ）pH值尽量与血浆相等。 ）渗透压应等渗或偏高渗，不能用低渗溶液输入静脉内。 ）输液中不得添加抑菌剂和止痛剂。 3.输液制备与注射剂基本一致 十、注射用无菌粉末 1.概念：专供注射用的无菌粉末，又称粉针，临用前用灭菌注射用水、生理盐水等溶解，适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。不能在溶液中加热灭菌的药物，均须制成粉针。如抗生素类药物、酶制剂、血浆等生物制剂。 第十一章 固体制剂-1一、固体制剂：是以固体状态存在的剂型总称。与液体制剂相比：1、稳定性好 2、成本低，运输方便 3、服用携带方便二、粉碎、筛分与混合（一）粉碎粉碎是将大块物料破碎成较小的颗粒或粉末的操作过程。（机械力）目的：减少粒径、增加比表面积。粉末的分级，控制物料的细度，获得较均匀的粒子群（1）粉碎的意义细粉提高难溶性药物溶出度和生物利用度；细粉提高分散性，利于混合均匀，混合度与各成分的粒径有关；有助于从天然药物中提取有效成分等。（2）粉碎机理、方法及设备 粉碎机理：粉碎过程依*外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力。（耗能） 力的形式：撞击、研磨、剪切、压缩、弯曲综合作用。 粉碎方法【熟】注意比较它们的对应关系.A、 闭塞粉碎；自由粉碎 B、开路粉碎；循环粉碎：度要求高的粉碎。C、干法粉碎：在药品生产中多采用干法粉碎；湿法粉碎 D、低温粉碎：树脂、树胶 E、混合粉碎：两种以上的物料一起粉碎的操作叫混合粉碎。 粉碎设备【了解】 球磨机 冲击式粉碎机（万能粉碎机） 气流式粉碎机 胶体磨（二）筛分：利用筛网的孔径大小将物料进行分离的方法。中国药典2000年版把粉末分为六级。最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉（三）混合（1）两种以上组分均匀混合的操作统称为混合，固一固、固一液、液一液等组分混合。 混合过程三种运动方式（综合作用）：对流混合剪切混合扩散混合。（2）混合方法与设备 混合方法：搅拌混合、研磨混合、过筛混合。混和原则：有毒、贵重或组分相差悬殊的药品应采用“等量递增”的原则。混合设备：容器旋转型和容器固定型。 容器旋转型混合机A、水平圆筒型混合机操作中最适宜转速为临界转速的70% 90%；充填量约为30%。B、V型混合机 操作中最适宜转速可取临界转速的30% 40%；充填量为30%。 容器固定型混合机搅拌槽型是常用的容器固定型混合机（混合时间长）三、制粒、干燥与压片 为了掌握片剂的各种制备方法，片剂制备的两个重要前提条件，即用于压片的物料(颗粒或粉末)应该具有良好的流动性和良好的可压性。（一）制粒1湿法制粒【掌】加粘合剂架桥或粘结作用使药粉聚结在一起而成颗粒的方法。制粒目的：增加压片物料的流动性和可压性，以保证片剂的质量。 （1）湿法制粒的原理：A液体的架桥作用：分之间产生粘着力；B固体架桥，包括部分药物溶解和固化、析出，粘合剂的固结等。（2）生产工艺流程原辅料粉碎过筛称量混合制软材制湿颗粒干燥整粒一压片（3）制湿颗粒方法和设备摇摆式颗粒机制粒、流化(沸腾)制粒、喷雾干燥制粒法、高速搅拌制粒，其中流化(沸腾)制粒，亦称为“一步制粒法”物料的混合、粘结成粒、干燥等过程在同一设备内一次完成。1)挤压式制粒机：2)转动制粒机3)高速搅拌制粒4)流化床制粒机2干法制粒 结晶压片法：流动、可压性好的结晶药物，适当粉碎、筛分和干燥，再加入适量的崩解剂、润滑剂即可压成片剂。 干法制粒压片【掌】：药物对湿、对热较敏感，可压性及流动性差，应用制粒的办法加以改善，可用干法制粒的方式压片。常先压成大型片子，再破碎成小颗粒后压片。 粉末直接压片：粉末直接压片的药用辅料，如各种型号的微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、可压性淀粉、微粉硅胶(优良的助流剂)等。3其他制粒法：喷雾制粒；液相中晶析制粒（二）干燥：目的：提高药物的稳定性（防水解、霉变）。按加热方式分为热传导干燥、对流干燥、热辐射干燥、介电加热干燥等。干燥设备：箱式干燥器、流化床干燥器、喷雾干燥器。四、散剂 1、散剂的概念和分类【掌】 一种或多种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。 分类：按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂；按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散；按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。 2、散剂的特点 【掌】 比表面积大、易分散、起效快； 2外用有保护和收敛等作用； 3工艺简单，剂量易控，便于婴幼儿服。 4贮运、携带比较方便； 3、散剂的制备【熟】 工艺流程：粉碎与筛分混合分剂量质检包装储存 五、颗粒剂 1、颗粒剂的概念【掌】 药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂。 2、颗粒剂的分类 可溶性、混悬型、泡腾性三类。 3、颗粒剂的特点 使用方便，可以直接吞服，也可冲水饮用，药效较快。 4、颗粒剂的制备【熟】：制软材、制粒、干燥、整粒与分级、质量检查与分剂量。 六、片剂（一）、片剂的概念和特点【掌】 1概念：片剂是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂 2片剂的特点： 固体制剂稳定、量准、类型多、应用广； 生产、贮输、携带、方便，成本低；吞服有困难（小儿、昏迷病人），生物利用度差。（二）、片剂的分类【掌】注意各类片剂的特点，并注意区分近似片剂剂型的概念：1 普通压制片（素片） 2包衣片 (包括糖衣片、薄膜衣片) 3泡腾片 含有泡腾崩解剂的片剂，加水后迅速崩解，适于儿童和吞服有困难的人应用。 4咀嚼片 在口中嚼碎后再吞下的片剂 5多层片 有两层或多层构造的片剂 6分散片 多为难溶药，遇水能迅速（3分钟）崩解并均匀分散的片剂，也可含服、咀嚼。 7舌下片 置于舌下或颊腔使用的片剂 8口含片 含在口腔内使用的片剂 9植入片 埋植于皮下的能产生持久药效的无菌片剂 10溶液片 可溶药，临用前加水溶解成药物溶液后而使用的片剂，多为不可内服药物。 11缓控释片 能延长药物作用时间或控制药物释放速度的片剂 （三）、片剂的质量要求【掌】硬度适中；色泽均匀，外观光洁；符合重量差异的要求，含量准确；符合崩解度或溶出度的要求；小剂量的药物或作用比较剧烈的药物，应符合含量均匀度的要求；符合有关卫生学的要求(固体制剂均有此项要求)。(四)、片剂的常用辅料【掌】1稀释剂(或称为填充剂)：增加片重或体积，从而便于压片，片重100mg 应加。1）淀粉类淀粉：最常用，便宜，可压性差。还有粘合（其浆）、崩解（干燥粉）作用。可压性淀粉：优良填充剂，可压、流动、润滑、干粘合和崩解作用，可粉末直