卫生假说与过敏性疾病汇总PPT课件

卫生假说与过敏性疾病 中国医科大学免疫学教研室吕昌龙 1 主要介绍内容 卫生假说的提出 卫生假说的内容 卫生假说的证据 卫生假说的机制 2 卫生假说的提出 过敏性疾病 包括支气管哮喘 过敏性鼻炎 特应性皮炎 食物过敏症等 是复杂的炎症性病 已有的研究证明与基因多态性有关 但仅凭基因多态性不能解释发达国家该类疾病发病率迅速上升的原因 1989年英国学者Strachan在其调查研究的基础上提出的 卫生假说 hygienehypothesis 为此提供了可能的解释 3 卫生假说的内容 卫生假说指出 过敏性疾病的发病率不断上升与现代生活方式有关 高水平的生活环境和卫生条件同过敏性疾病发生的危险性增加密切相关 由于暴露于环境中微生物及其产物机会的减少 这些环境因素对过敏性疾病的预防潜能无论在质还是量方面都不能足够存在 结果导致免疫系统功能失衡 过敏性疾病发生 因此说 过敏性疾病的发生是基于患者同环境因素之间复杂相互作用的结果 4 卫生假说的证据 过敏性疾病的发生危险性可能与下述因素有关 1 家庭大小和儿童的多少2 出生和生长的环境3 生活方式和饮食习惯 5 家庭大小和儿童的多少同胞效应 siblingeffect 家庭的大小 即儿童的多少与枯草热和特应性皮炎的发病率之间呈负相关关系 这是由于儿童多的家庭同胞间感染的机会多 接触微生物及其产物的几率高 出生顺序效应 birthorder effect 即在出生后的生命早期 1年内 同胞中年长的孩子白天带领年少孩子 也同哮喘的发生危险性减少相关 6 FromDavidPStrachanHayfever hygiene andhouseholdsizeBrMedj1989 299 1259 60 7 KILPELA INENetal ClinicalandExperimentalAllergy 2000 30 201 208 8 FromHoffjanetal Am J Hum Genet 2005 76 696 704 9 出生和生长环境农村出生和生长的儿童的变态反应性疾病的发病率明显低于都市环境中的儿童 这是由于前者暴露于微生物及其产物的机会多于后者 10 FromBRAUN FAHRLAetal ClinicalandExperimentalAllergy 1999 Volume29 pages28 34 11 FromVONEHRENSTEINetal ClinicalandExperimentalAllergy 30 187 193 12 FromVONEHRENSTEINetal ClinicalandExperimentalAllergy 30 187 193 13 出生和生长环境 东西德国统一之前的40年 东德人过敏性疾病 哮喘 过敏性鼻炎等 的发生率明显低于西德 1990年东西德统一后出生的东德儿童的哮喘 枯草热和特应性湿疹的发病率明显升高 说明西德高水准的生活环境导致了变应性疾病的发病率升高 14 FromD Nowak etal EurRespirJ 1996 9 2541 2552 15 FromD Nowak etal EurRespirJ 1996 9 2541 2552 16 FromD Nowak etal EurRespirJ 1996 9 2541 2552 17 FromD Nowak etal EurRespirJ 1996 9 2541 2552 18 FromJ HeinrichEurRespirJ2002 19 1040 1046 19 食入富含发酵蔬菜的食品和很少或完全未服过抗生素的 可以减少儿童特应症的危险性 在瑞典对生活习惯不同 校址毗邻的的二种学校中5 13岁儿童的特应性疾病的调查结果显示 在具有特殊生活习惯的Steiner学校的259名儿童和一般生活习惯的普通学校的380名儿童中 分别有52 和90 的儿童用过抗生素 63 和4 5 的儿童食入含有活乳酸杆菌的的发酵蔬菜 Steiner学校儿童的特应症的发病率为13 普通学校儿童的为25 前者明显低于后者 生活方式和饮食习惯 20 Table2 Signsofatopyaccordingtoclinicalexamination skinpricktest andbloodtestsinchildrenfromSteinerschoolsandcontrolschools FromJohanSAlmetal Lancet1999 353 1485 1488 21 生活方式和饮食习惯 宠物的主人较少患变态反应性疾病 在瑞典的小学生中的一项调查研究显示 在出生后的前几年内重复接触宠物 过敏性鼻炎和哮喘的发生率较低 22 FromHesselmar B etal ClinicalandExperimentalAllergy 1999 29 611 617 23 Table2 Therelationbetweenpetkeepingduringfirstyearoflife allergysymptomsandskinpricktestsat7 8and12 13yearsofage Weightedproportionsfromstratifiedsubsample FromClinicalandExperimentalAllergy 1999 29 611 617 24 卫生假说 不能解释全部相关调查结果 美国的一份小学生哮喘发病情况的4775为家长调查报告示 调查结果经多因素回归模型处理得到数据如下表 25 卫生假说的机制 1 微生物及其成分的作用2 细胞与分子机制 适应性免疫应答3 细胞与分子机制 固有免疫细胞活化的作用 26 微生物及其成分的作用 分枝杆菌的感染和疫苗接种可降低变态反应性疾病发生的危险性 正常微生物群和前生物菌同变态反应性疾病发病率减少有关 LPS是介导特应症低发病率的微生物成分之一 菌细胞壁内的肽聚糖乙酰胞壁酸的高浓度同低哮喘发生率明显相关 富含高甲基化CpG基序的细菌DNA是发挥特应症预防效应的介导剂 27 分枝杆菌的感染和疫苗接种可降低变态反应性疾病发生的危险性 有关分枝杆菌感染和疫苗接种人群的调查支持环境中微生物成分诱导产生抗变态反应作用的理论 如 用BCG接种可减少变态反应性疾病发生的危险性 一份日本的小学校的调查表明 强的结核菌素反应与低IgE水平 Th1细胞介导的免疫应答和最终减少的变态反应性疾病 哮喘 鼻结膜炎和湿疹 的发病率之间存在相关性 最值得注意的是出生后一周内接种BCG的儿童的特应性疾病的发病率最低 28 分枝杆菌的感染和疫苗接种可降低变态反应性疾病发生的危险性 自然暴露分枝杆菌也可产生强的结核菌素反应和对过敏性疾病的保护性 Aabyetal 2000 ISAAC InternationalStudyofAsthmaandAllergiesinChildhood 调查了20余万儿童发现结核病的报告率与绝对低的哮喘率有关 VonMutiusetal 2000 29 分枝杆菌的感染和疫苗接种可降低变态反应性疾病发生的危险性 出生后立即接种热灭活的BCG 能减少对OVA致敏产生的IgE的水平 Tukenmezetal 1999 和减轻组织病理学改变 Ozdemiretal 2003 初次注射变应原后 经鼻粘膜接种BCG可减少再次用同种变应原攻击产生的对乙酰甲胆碱刺激的高反应性 支气管周围的嗜酸粒细胞数量和肺泡内的IL 5的水平 Hopfenspirgeretal 2002 其他细菌 如Listeriamonocytogenes Lietal 2003 Propionibacteriumacnes Bragaetal 2003 Bordetellapertussis Kimetal 2004 和Chlamydia Hanetal 2004 也显示同样结果 30 正常微生物群和前生物菌同变态反应性疾病发病率减少有关 爱沙尼亚与瑞典比较 爱沙尼亚人的变态反应发生率低 瑞典人发病率高 分析其原因是肠道内正常菌群构成不同 前者肠道内含大量的乳酸杆菌和Bifidobacteriassp 肠道微生物群介导了特应症发生率的改变 Bjorkstenetal 2001 31 正常微生物群和前生物菌同变态反应性疾病发病率减少有关 非病原菌 如前生物菌乳球菌 的鼻粘膜应用可逆向调节免疫应答 阻止变态反应发生 Fujiwaraetal 2004 Repaetal 2003 抗生素的使用致肠道正常菌群的改变会导致变态反应性Th2型应答的产生 Bashiretal 2004 32 变应原本身并不含有和代表典型的PAMPs 微生物的变态反应性预防作用与其病原性质无关 而是同微生物的成分和产物有关 33 LPS是介导特应症低发病率的微生物成分之一 LPS是内毒素的主要成分 来自革兰氏阴性菌细胞壁 农村家庭的牛棚和马厩内的内毒素浓度最高 农村房舍内的内毒素浓度也比非农民房舍高 VonEhrensteinetal 2000 儿童床垫内测得的内毒素的浓度与这些儿童的变态反应性疾病发生率呈显著负相关 Braun Fahrlanderetal 2002 34 LPS是介导特应症低发病率的微生物成分之一 在变应原致敏前 局部或全身给予LPS可抑制IgE的产生 气道嗜酸粒细胞的发育和Th2型的免疫应答 Gerholdetal 2002 此效应具有高级量依赖性的 低剂量LPS则诱导炎症性变态反应 Delayre Orthezetal 2004 新生期给予LPS可增加IgG2a的产生 但不能预防Th2应答的发生 然而在有特异性抗原存在时给予LPS 可完全抑制高气道反应和变态反应的发生 Gerholdetal 2003 35 除LPS外 来自细菌 酵母菌 支原体 甚至病毒的其它成分也能诱导产生变态反应的抑制作用 包括CpG寡核苷 Banerjeeetal 2004 脂蛋白和lipoglycans Sayersetal 2004 zymosan 包括胞壁酸和MALP 2的肽聚糖 Weigtetal 2004 36 菌细胞壁内的肽聚糖及乙酰胞壁酸的高浓度同低哮喘发生率明显相关 肽聚糖及乙酰胞壁酸是细菌细胞壁的主要成分 儿童用床垫上的屋尘中的胞壁酸浓度较高 同低哮喘发生率明显相关 vanStrienetal 2004 37 富含高甲基化CpG基序的细菌DNA是发挥特应症预防效应的介导剂 来自农村房舍屋尘中的高浓度的富含高甲基化CpG基序的细菌DNA可防止变态反应的发生 Royetal 2003 38 细胞与分子机制 适应性免疫应答 变态反应性疾病是Th2型偏向性的疾病 以释放细胞因子IL 4 IL 5 IL 9和IL 13为其特征 主要效应机制为A Ig的产生偏向IgE B 嗜酸粒细胞的增殖 分化 募集和存活率增加 C 呼吸道和肠道粘液产生增多 Th1细胞和CD4 CD25 FoxP3 Treg细胞在抑制Th2型应答中起作用 生命早期阻止Th2型细胞的发育 或抑制Th2型应答可减少变态反应性疾病的发生 39 细胞与分子机制 固有免疫细胞的活化 APC的亚群和活化状态决定何种T细胞亚群活化TLRs与PAMPs结合诱导Th1型免疫应答TLR促进Treg细胞增殖和抑制其功能发挥TLR基因多态性与特应症发病率升高及严重性有关 40 APC亚群的作用 DC是启动和维持变态反应性应答的主要APC LambrechtandHammad 2003 去除CD11 DC 主要是髓样DC 可消除实验性哮喘的典型特征 说明这些细胞在诱导Th2型炎症性变态反应应答中是必需的 vanRijtetal 2005 另外一个DC亚群 调节性DC 可诱导Treg的活化 AkbariandUmetsu 2005 APC的活化状态决定T细胞应答的类型 抗原在IL 12和I型干扰素存在下被提呈 诱导Th1细胞发育 在IL 4存在下被提呈 诱导Th2型应答 O GarraandArai 2000 41 TLRs与PAMPs结合诱导Th1型免疫应答 DC的PRRs与微生物的PAMPs结合诱导共刺激分子和前炎症因子 TNF a type Iinterferons IL 1 IL 6 IL 10andIL 12inAPCs Sabroeetal 2003 的表达和分泌 引起Th1型免疫应答 重要的是 TLR4 LPS TLR2 细菌的脂蛋白和脂磷壁酸脂类 TLR 9 CpGDNA TLR3 RNA Takedaetal 2003 42 TLR促进Treg细胞增殖和抑制功能发挥 Treg可表达TLRs 如TLR2 TLR4 TLR5 TLR7 andTLR 8 通过TLR4接受LPS刺激可诱导某些活化分子的表达 维持Treg存活和促进其抑制功能的增强 Caramalhoetal 2003 TLR2可刺激Treg的增殖 Sutmulleretal 2006 43 TLR基因多态性与特应症发病率升高及严重性有关 一份瑞典调查证明 一种特殊的TLR4多态性同哮喘的高发病率相关 其原因是由于APC产生IL 12的减少 Fagerasetal 2004 其它研究也证明TLR2 Ahmad Nejadetal 2004 EderandVonMutius 2004 TLR3 TLR6andTLR9 Yangetal 2006 的多态性同变态反应性疾病的发生有关 TLR4的基因的多态性虽然与特应症的发病率间没用相关性 但其多态性与疾病严重性有关 Rabyetal 2002 Yangetal 2004 44 TLR以外的 如NOD和RIG家族 CreaghandO Neill 2006 和C 型凝集素受体 如dectinsandDC SIGN Brown 2006 Grossetal 2006 Satoetal 2006 信号系统是否干扰特应性疾病的发生尚不清楚 45 机会之窗 影响早期适应性免疫系统的状态 46 TLRs信号系统影响免疫系统的早期发育 TLRs信号刺激的缺失使得CD4 T 细胞不能成熟发育 Rakoff Nahoumetal 2004 在正常情况下TLRs对正常菌群的识别对于肠道上皮的发育和稳定及免疫系统的发育成熟是必需的 Macpher sonetal 2004 Noverretal 2004 47 生命早期固有免疫系统同含有微生物的正常环境接触有益于适应性免疫系统的正常发育成熟 Riedleretal 2001 出生前和出生后的早期暴露于农村的环境和使用未经巴斯德技术消毒的牛奶 会在很大程度上预防呼吸道变态反应的发生 Riedleretal 2001 48 49 经鼻粘膜将LPS接种给孕鼠 仔鼠出生时IFN gamma水平升高 用OVA致敏产生低水平的IgE和IgG1 抗IgG2a的水平不变 Th2性型的反应性受到抑制 IL 5和IL 13产生减少 IFN gamma产生不变 气道的炎症反应和变应原气溶胶激发实验反应均降低 Blumeretal 2005 50 出生后第一年的肠细菌 肠球菌 肠杆菌 真菌和双歧杆菌在肠道内的定居与低变态反应发生率有直接关系 而在发达国家同大肠杆菌和梭菌属有关 Adlerberthetal 1991 Bennetetal 1991 Bjorkstenetal 1999 Seppetal 1997 51 用乳酸杆菌GG LGG 和双歧杆菌Bb 12治疗患特应性湿疹和牛奶过敏症的新生儿可减轻变态反应症状 MajamaaandIsolauri 1997 Isolaurietal 2000 出生前给母亲或出生后立即给新生儿使用LGG可预防变态反应性疾病的发生 降低特应性湿疹的发生率 Kalliomakietal 2003 52 I型和 型超敏反应的研究进展 53 来自工作环境中的高分子量的化合物和低分子量的化学物质在暴露的潜伏期之后均可引起职业性哮喘 尽管由低分子量的化学物质引起的哮喘在临床症状 功能和病理学特征方面都与普通的过敏性哮喘无差别 但不能检出抗小分子物质的特异性IgE抗体 这就需要对导致气道过敏的其它机制进行研究或对原来的进行机制补充 高水平暴露刺激物没有潜伏期的机制也需进行研究 MaestrelliP etla JAllergyClinImmunol 2009 123 3 531 542 54 肠道变态反应疾病多数发生在年幼儿童 一般是由于经口耐受被打破所致 在肠道变态反应疾病患者 微量食物变应原不仅刺激产生特异性IgE抗体导致致敏 而且也可刺激嗜酸性粒细胞或T细胞介导的过敏性炎症 fromEigenmannPA Etal PediatrAllergyImmunol2009 20 5 11 55 Fig 2 SchematicrepresentationofanIgE mediatedreaction 1 Antigen specific Th2 typelymphocyteswillsecreteIL 4andIL 13promotingspecificIgEsecretionbyplasmocytes 2 IgEwillcirculateintheserumand 3 bindtoorgan residentmastocytes 4 SubsequentingestionofthefoodantigenwilldirectlyprovokemastcellsdegranulationafterbindingoftheantigentomastcellboundIgEantibodies fromEigenmannPA Etal PediatrAllergyImmunol2009 20 5 11 56 fromEigenmannPA Etal PediatrAllergyImmunol2009 20 5 11 57 Fig 4 Potentialmechanismsinvolvedintoleranceacquisitiontofoods RegulatoryTlymphocyteswillsecreteIL 10andTGF bwhichmaydownregulatetheimmuneinitiallypromotingIL 5secretionandIgE drivenreactions fromEigenmannPA Etal PediatrAllergyImmunol2009 20 5 11 58 细胞凋亡是死亡的最常见形式 也是一种建立和维持固有和适应性免疫应答的关键机制 凋亡过程的中心环节是胱门蛋白酶家族的活化或抑制 胱门蛋白酶可受到多种抗凋亡分子的逆向调节 抗凋亡分子在白细胞的表达主要依赖于存活因子 因此 细胞的生理性凋亡率会在病理条件下发生改变 例如 在炎症时 存活因子 survivalfactors 通常升高 增加细胞存活度 继之相关免疫细胞集聚 59 在多数变态反应性疾病嗜酸粒细胞凋亡延迟 使得血液和组织中嗜酸粒细胞增多 除嗜酸粒细胞外 其它白细胞的凋亡在变态反应炎症过程中也遭到阻止或延迟 与炎性细胞相反 上皮细胞则加速死亡 加重或至少维持炎症反应 失控的细胞死亡是变态反应性疾病的一种常见现象 可能在其病理反应中起重要作用 SimonHU Apoptosis 2009 14 439 446 变态反应性疾病嗜酸粒细胞凋亡延迟 60 嗜酸性粒细胞是过敏反应性和寄生虫性感染性炎症应答的主要效应细胞 IL 5是嗜酸性粒细胞增殖 活化和维持存活的的主要细胞因子 具有高水平IL 5的疾病 嗜酸性粒细胞凋亡延迟 数量增加 嗜酸性粒细胞存活因子还有 IL 3 GM CSF eotaxin 1 leptin和CD40L 还有TRAIL和TNF受体 嗜酸性粒细胞存活因子 61 诱导细胞嗜酸性粒细胞凋亡的分子 Fas recombinantsurfactantprotein D SP D sialicacidbindingimmunoglobulin likelectin Siglec 8ligation 糖皮质激素类和茶碱类药物诱导嗜酸性粒细胞凋亡 62 FromWangetal Cur Opin inImmunol 2008 20 697 702 细胞因子IL 17介导变态反应性炎症 63 ProposedmodelfortheroleofIL 17A IL 17F IL 25 IL 17E duringallergicinflammation InvadedpathogensorallergenscantriggerinflammatoryresponsethatinducethedifferentiationorinfiltrationofIL 17 producingTcells IL 17A IL 17FandIL 22caninducestructuralcellsandinfiltratedinnatecellstoproducelargeamountofinflammatorycytokinesandchemokines therebyaugmentinginflammatoryresponses Duringchronicinflammation infiltratedmastcells eosinophils basophils andinjuredstructuralcellsproduceIL 25thatcanenhanceTh2cytokinesproduction inparticularIL 5andIL 13byDC activatedTh2memorycells FromWangetal Cur Opin inImmunol 2008 20 697 702 64 IV型超敏反应及其亚型 65 一些研究显示针对皮肤真菌的体液免疫不具保护作用 皮肤真菌可能作为非特异佐剂刺激IgE类抗体的产生 引起变态反应性疾病 慢性皮肤癣菌病的患者可