医学--系统性红斑狼疮.docx

系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种全身性自身免疫病。患者可有肾脏、肺、心脏、血液等多个器官和系统受累，血清中出现多种自身抗体。本病可见于任何年龄，但是，育龄期女性多发。男女之比约1:9。该病在我国的患病率为40-70/10万。病因 本病的发生与遗传、环境、性激素及自身免疫等多种因素有关。一般认为具有遗传素质的个体在环境、性激素及感染等因素的作用下引起免疫功能异常、自身抗体产生、免疫复合物形成及在组织的沉积，导致系统性红斑狼疮的发生和进展。一、遗传因素 已经证明，同卵双生者（monozygotic twin）同患系统性红斑狼疮的发生率在24-58%，而在异卵双生者（dizygotic twin）为6%。本病在HLA-DR2、DR3及DR7基因携带者的发病率远高于这些基因阴性者。由此可见，系统性红斑狼疮的发生与遗传因素有关。二、环境因素 紫外线、某些药品（如Hydralazine, isoniazid, hydantoins）及食物（如苜蓿类、鱼油）等均可能诱导本病的发生。三、感染因素 人类免疫缺陷病毒（HIV-1、致癌RNA病毒及某些细菌脂多糖可能与本病的发生有关。四、性激素 已经证实，雌激素与系统性红斑狼疮的发病密切相关。本病在女性占绝对优势，生育期发病多于绝经期。同时，患者的雌激素水平异常等均提示性激素参与了系统性红斑狼疮的发生。发病机理 系统性红斑狼疮并非单一因素引起的疾病，其发生机理比较复杂。研究证明，由于环境因素和/或性激素变化等的影响，使具有遗传素质的患者体内发生免疫应答异常，诱导T、B细胞活化、自身抗体产生、免疫复合物形成及沉积，从而导致系统性红斑狼疮病理过程的发生。本病的自身免疫异常主要表现为免疫耐受异常、免疫复合物清除障碍以及多种自身抗体的形成。这些抗体多数针对自身成分如核小体、核糖核蛋白、淋巴细胞或血小板表面蛋白等，并通过与这些成份的结合、在血管周围的沉积以及固定补体等发挥致病作用。研究表明，系统性红斑狼疮是与T细胞介导相关、B细胞活化为主的免疫复合物病（Immune complex disorder）。病理 本病的基本病理变化是血管炎、组织中炎性细胞浸润以及由此而致的细胞因子、免疫球蛋白和炎性因子的产生。主要病理特征包括：（1）小动脉的“葱皮样”病变（Onion-skin lesion），表现为小动脉周围的向心性层状纤维组织增生。这种病变可见于心、脾、脑及脊髓的血管等。（2）苏木紫（精）小体（hematoxylin bodies）形成。即苏木紫及嗜伊红染色显示的组织中的高密度均匀蓝色团块。该小体可见于所有脏器，可能是细胞核蛋白受抗体作用的结果。（3）Libman-Sacks心内膜炎。心瓣膜上可出现无菌性疣状增生或赘生物。这种病变常见于抗心磷脂抗体阳性者。（4）血管炎。表现为中、小血管壁的免疫球蛋白及补体沉积、纤维蛋白样变性、甚至坏死和血栓形成。临床表现 系统性红斑狼疮的发病可急可缓，临床表现多种多样。早期轻症患者往往仅有较少的不典型表现，而在重症病例则出现多个系统和器官受累，病情表现复杂。表1归纳了系统性红斑狼疮的主要临床表现。一、 全身症状：约95%的患者有全身症状。其中发热最为常见，可为长期中、低度发热，部分患者出现高热，热型不定。此外，尚可有乏力，体重减轻等。二、皮肤粘膜损害：病程中出现皮肤、粘膜病变者可达80%。约半数的患者可有面部蝶形红斑（图3-1）。部分患者出现躯干或四肢的皮疹，或有指腹瘀点。光过敏、脱发和口腔溃疡者分别达70%，50%和40%。关节肌肉症状三 关节肌肉症状 约90%的患者出现关节及肌肉症状，主要有手指、腕及肘关节的疼痛和肿胀，但较少引起关节畸形。出现肌痛及肌炎者分别达40%和10%。（表8-3-1）表8-3-1. 系统性红斑狼疮的临床表现全身表现血液系统发热白细胞减少疲乏贫血皮肤粘膜血小板减少蝶形红斑淋巴结肿大盘状皮损脾肿大光过敏神经系统 红斑或丘疹头痛 口腔、外阴或鼻溃疡周围神经病变 脱发癫痫关节肌肉抽搐关节痛精神异常关节炎心脏肌痛心包炎肌无力心肌炎缺血性骨坏死心内膜炎血管病变肺 雷诺现象胸膜炎 网状青斑肺间质纤维化动、静脉栓塞狼疮肺炎 反复流产肺动脉高压肾脏成人呼吸窘迫综合征 蛋白尿胃肠道血尿、管型尿腹痛、腹泻、恶心、呕吐肾病综合征腹膜炎肾功能不全胰腺炎四 、肾损害 临床上出现肾受累者约80%，而肾活检发现几乎所有患者均有肾脏改变。WHO将系统性红斑狼疮的肾脏病变分为六型。肾损害的临床表现包括蛋白尿、血尿、管型尿、肾病综合征及肾功能不全。严重肾损害是系统性红斑狼疮死亡的主要原因之一。五、心脏及血管病变 大约55%的患者有心血管受累表现。其中以心包炎最为常见，心肌炎及心内膜炎次之。动、静脉栓塞者达5-10%。其它表现可有雷诺现象、网状青斑及反复流产等。六、神经系统 约30%的患者出现中枢或周围神经系统受累的表现，如精神异常、癫痫、脊髓炎，甚至狼疮脑病。七、液系统 85%的患者血液系统受累，包括白细胞减少、淋巴细胞减少、贫血及血小板减低。偶可合并再生障碍性贫血。八、呼吸系统 约50%的患者合并肺受累，其中胸膜炎最常见。，此外，患者可有胸腔积液、狼疮性肺炎、肺间质纤维化。个别病例可有肺动脉高压及成人呼吸窘迫综合征。九、胃肠道 胃肠道受累达45%，患者可有腹痛、腹泻、恶心、呕吐或出现便血、肠穿孔、胰腺炎等。部分患者可以胃肠道症状首先起病。十、其它表现 约10-15%的患者合并眼损害，如视网膜血管炎、结膜炎、巩膜炎及眼干燥症等。实验室检查一、自身抗体的检测 系统性红斑狼疮的特点之一是血清中出现多种自身抗体，其中部分抗体为本病的特异性或相对特异性标记物。1. 抗核抗体（ANA）：ANA是本病的相对特异性抗体，阳性率达89-97，是系统性红斑狼疮最常见的自身抗体。但是，部分患者可ANA阴性。2. 双链DNA（dsDNA）抗体：对系统性红斑狼疮的敏感性为40-70，但特异性达97，是系统性红斑狼疮的特异性抗体。dsDNA抗体与病情活动及肾损害有关。3. Sm抗体：在系统性红斑狼疮的特异性达98，但敏感性较低，仅20-40。Sm抗体的滴度往往与病情轻重无关。4. 脱氧核糖核蛋白（DNP）抗体：为DNA-组蛋白复合物的抗体，即狼疮因子。已逐步代替传统的狼疮细胞检查。是本病的特异性抗体，阳性率为28。在病情活动期阳性率可达80。5. 膜细胞DNA（cm-DNA）抗体：是新发现的一种系统性红斑狼疮特异性抗体，阳性率为60-80，与病情程度无关，对回顾性诊断有意义。6. 核小体抗体：为系统性红斑狼疮的特异性抗体，阳性率达82-86%。7. U1RNP抗体：对本病的诊断有一定意义，阳性率45-60%。但也常见于其它系统性风湿病。8. SSA抗体及SSB抗体：可见于系统性红斑狼疮，阳性率分别为35和20左右。但是，并非本病的特异性抗体。9. 组蛋白抗体：见于30-70%的系统性红斑狼疮患者。对药物性红斑狼疮的诊断很有意义，阳性率可达80。二、常规化验1. 血常规：白细胞减低、淋巴细胞减低、血小板减低及溶血性贫血对系统性红斑狼疮的诊断有一定意义。2. 尿常规：尿蛋白阳性（0.5/24小时）或细胞管型有助于诊断。3. 急性时相反应物：血沉增快、C-反应蛋白增加，在本病的活动期尤为明显。三、其它免疫指标补体（CH50、C3、C4）水平减低对诊断有参考意义。皮肤狼疮带试验在40%的患者阳性。抗磷脂抗体阳性与血栓形成、习惯性流产及血小板减少有关。此外，患者尚可出现免疫球蛋白增高、抗血小板、抗红细胞及抗淋巴细胞抗体等。四、肾活检肾活检对系统性红斑狼疮的诊断、治疗以及预后的判断均有意义。几乎100%的患者均有肾脏的免疫复合物的沉积。五、辅助检查：X线、B超检查、CT、MRI等检查有助于对胸膜、肺、心脏、腹部以及脑部病变的判断。诊断 本病的诊断主要依靠病史及临床特点。实验室检查，尤其自身抗体的检测有助于诊断及对病情的估计。1997年美国风湿病学会对其于1982年提出的系统性红斑狼疮分类标准进行了修订（表4）。但是，该标准对早期、不典型病例容易漏诊，应予注意。系统性红斑狼疮的诊断可参照如下步骤。对于有某些症状或实验室异常而不符合本病诊断的患者，应随访观察。表4. 系统性红斑狼疮分类标准（1997年修订，美国风湿病学会）a)颊部红斑b) 盘状红斑c)光过敏d) 口腔溃疡e)关节炎f) 浆膜炎：胸膜炎或心包炎g) 肾损害：持续性蛋白尿（0.5克/日，或+），或管型（红细胞，血红蛋白，颗粒、 管状或混合型）。h) i)神经系统异常：抽搐或精神症状。j)血液学异常：溶血性贫血或白细胞减少（4.0109/L）或淋巴细胞减少（1.5109/L）或血小板减少（6个月。）l)抗核抗体阳性* 先后或同时符合以上四项或四项以上者可诊断系统性红斑狼疮。鉴别诊断一、类风湿关节炎 本病是一种以慢性破坏性关节炎为主的自身免疫病。其特点是手指、腕等小关节的对称性关节肿痛、畸形及晨僵。少数病例可有低热。X线照片可见关节面的侵蚀性改变。类风湿因子、角蛋白抗体及抗核周因子阳性有助于诊断。而系统性红斑狼疮患者除可伴有关节炎外，常有面部红斑、脱发、光过敏及肾受累。抗Sm及抗dsDNA抗体阳性支持系统性红斑狼疮的诊断。二、 干燥综合征 本病主要表现为口干、眼干、腮腺肿大、血清免疫球蛋白和免疫复合物增高以及SSB、a-胞衬蛋白自身抗体阳性。血清中抗dsDNA及抗Sm抗体阴性。三、 肌炎 本病是以皮肤及肌肉病变为主的一种自身免疫病。表现为全身性肌肉无力或疼痛，眼硷、四肢关节伸侧及躯干的暗紫色皮疹及发热。少数病例有关节肿痛。血清中肌酶升高，抗PM-1、Jo-1抗体阳性、肌电图及肌肉活检有助于诊断。四、急性肾小球肾炎 急性链球菌感染后肾小球肾炎有可能被误诊为系统性红斑狼疮。但急性肾小球肾炎在男性儿童发病率高。患者的全身症状不突出，可在感染的2-3周发生急性肾炎综合征，伴有血清抗链O升高，C3一过性下降。一般无皮疹、脱发、发热、关节炎及光过敏等。抗核抗体、抗Sm抗体、DNA抗体阴性，均有利于鉴别诊断。对不典型的急性肾小球肾炎，可通过肾活检明确诊断。治疗 系统性红斑狼疮的治疗应强调早期、个体化方案及联合用药的原则。一般应根据患者有无器官受累及病情活动选择不同的治疗方案。对重症患者应积极用药，病情控制后给予维持治疗。多数患者经正规系统治疗可控制病情，甚至完全缓解，少数病例则需要联合用药或冲击治疗等方法。主要治疗药物、方法及其选择分别归纳于表8-3-5。表5 系统性红斑狼疮的治疗药物和方法非甾类抗炎药抗凝治疗双氯芬酸、西乐葆及万络等 小剂量阿斯匹林、华法令抗疟药性激素氯喹、羟氯喹 丹那唑 、DHAT糖皮质激素抗T细胞治疗强的松龙、甲基强的松龙 T细胞疫苗免疫抑制剂抗细胞表面分子治疗环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素A、 抗CTLA4抗体，抗CD20抗体甲氨喋呤、骁悉（MMF） 抗TCR-Vb抗体丙种球蛋白免疫净化血浆置换及免疫吸附植物药干细胞移植辨证施治一、一般治疗1、 心理治疗：首先应使患者了解，经正规治疗大多数患者可完全缓解，树立患者的信心。有抑郁症症状者可根据抑郁症类型选用阿米替林、百忧解及黛安神等治疗。2、 适当休息：重症活动期患者应卧床休息。缓解期及轻症患者可适当运动或从事非体力性工作。3、 一般药物：对无内脏受累的轻型系统性红斑狼疮患者可采用对症及较温和的治疗。如关节肌肉疼痛可予双氯芬酸等非甾类抗炎药。羟氯喹对皮肤红斑及关节炎的疗效较好。皮肤红斑也可外用含糖皮质激素的软膏。对这些治疗无效的患者可考虑以小量激素（强的松15mg/日）治疗。二、糖皮质激素 糖皮质激素（Glucocorticoid，简称激素）是治疗系统性红斑狼疮的有效药物，但是，应用不当可引起明显的不良反应。激素的常用剂量为0.5-1mg/kg/d，在少数病例可用至1.5mg/kg/d。病情缓解后将激素逐渐减量。一般每两周减量5-10%，减至30mg/d时，应减慢至每两周减2.5mg/d，甚至更少，并以最小量维持治疗。 对狼疮脑病、狼疮心脏炎及狼疮肺泡毛细血管炎等重症患者可考虑给激素冲击治疗，一般可根据病情予以甲基强的松龙400-1000mg/d，连续3天。然后改换口服激素，用法如上所述。三、免疫抑制剂 对出现内脏损害及激素疗效不佳的患者应及早给予免疫抑制剂。临床研究证明，正确应用免疫抑制剂有利于控制病情，减少激素用量，并可显著改善预后。常用的免疫抑制剂如下：1、 环磷酰胺：环磷酰胺（Cyclophosphamide, CTX）是最常用的免疫抑制剂之一。用法有两种：（1）冲击疗法：一般10-20mg/kg，加入200ml生理盐水中缓慢静滴。根据病情每2-4周一次，连续3-6个月。病情缓解后改为每4-8周一次，至病情活动停止后一年。（2）口服：环磷酰胺1-2mg/kg/日，口服，直至病情缓解后半年。该药的不良反应较常见，如恶心、脱发、白细胞减低、停经及肝损害等。因此，用药期间应定期检查血象及肝功能。2、 硫唑嘌呤：硫唑嘌呤（Azathioprine）对系统性红斑狼疮有肯定的治疗作用。可用于内脏损害较轻的患者。用法为1-2mg/日口服，用至病情缓解后半年左右。该药的副作用有白细胞减少，肝功能异常，恶心及停经等。一般停药后可恢复。3、 环孢菌素A：对上述药物疗效不佳者可选用环孢菌素A（Cyclosprin A），用法为12.5mg/kg/d，连续3-6个月，病情改善后可逐渐减量，一般应维持到病情缓解后半年。该药的不良反应主要是肾肝损害及血管病变，可引起高血压。用药期间应定期化验血、尿常规及肝功能。4、 吗替麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil, MMF，骁悉）。该药对控制系统性红斑狼疮，尤其对有活动性肾损害有较好的疗效。用法为1.5g/d，