抗凝和溶栓治疗的实验室监测.doc

抗凝和溶栓治疗的实验室监测更多相关新闻时间:2009-6-10 14:46:32,点击:92（一）抗凝治疗的监测 1肝素，并发出血率平均为7-10% 1）APTT首选指标；肝素用量2.0时，出血发生率为22%；若2.0 时，出血率为4%。（二）溶栓治疗的监测 溶栓治疗的主要并发症是出血。据统计，轻度出血的发生率为530%，重度出血为12%，致命性脑出血的发生率为0.21.1%，常用以下试验作为监测的指标。 1）Fib、TT、和FDP监测：持续应用溶栓药物，如链激酶（SK），尿激酶（UK）和组织性纤溶酶原激活剂（t-PA）等，可置机体处于高纤溶状态，当Fib低于1.5g/L，TT超过正常对照3倍，FDP超过400ug/L时，其临床出现并发症增加3倍。因此，目前多数作者认为，维持Fib在1.21.5g/L，TT在正常对照值的1.52.5倍，FDP在300400ug/L时最为合适。 2）凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）监测：Gulba(1991)报道，在溶栓开始治疗的120分钟内，血浆TAT小于6ug/L。在鉴别血管持续开通和未通溶栓治疗的敏感性和特异性分别为62.5%和93.8%，故TAT也可以作为观察溶栓治疗疗效的指标。用以溶栓治疗的实验室监测指标试验 参考值 允许范围 用途 优球蛋白溶解时间 120分钟 3060分钟 纤溶酶活性筛选 凝血酶时间 1 618秒 大于参考值5倍100秒 反映Fbg减少、FDP增多指标 纤维蛋白原定量 24克升 051克升 血浆纤维蛋白 10毫克升 2000克升 纤维蛋白和纤维蛋白原降解降解产物(FDP) （溶栓后2小时） 产物，是纤溶亢进指标 血浆D二聚体 0.5毫克升 1630毫克升6小时 血栓被溶解的直接证据252.7毫克升24小时 为纤维蛋白降解产物纤溶酶原(PLG)活性 80120% 2小时 5048小时恢复正常 纤溶酶前体 2-抗纤溶酶（2AP）活性 80120 2小时 50% 天然存在pl抑制剂，纤溶酶形成指标 抗凝与深栓治疗的实验室监测及其应用评价蔡晓红 王鸿利 王学锋临床上治疗血栓病的药物主要分为以下几类：（1）抗凝剂；（2）溶栓剂；（3）抗血小板药物既有达到防止血栓形成，又不至于引起出血等并发症，选择相应指标并及时进行实验室监测具有重要意义。现就其有关近况予以综述。抗凝治疗的监测抗凝剂主要有肝素（普通肝素和低分子量肝素）、口服抗凝剂、重组水蛭素（hirudin，-HIR）等，其作用是降低凝血因子的血浆浓度或阻止凝血因子的激活，从而降低血液的凝固性或高凝状态，以预防血栓的形成或阻止血栓的发展。1普通肝素：普通肝素既非肝分肝素（unfraction heparin，Ufh），是通过增强抗凝血antithrombin，AT）活性来发挥抗凝作用。监测的目的是为了调整剂量而防止出血。主要监测指标如下：（1）活化的部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）：本试验简单、敏感、快速和实用，是目前各国在普通肝素监测中的使用最广的指标。自1972年Basu等进行血栓预防的研究，明确了肝素治疗时APTT范围（APTT达到正常对照值的1.52.5倍）以来，这一标准在科研和临床实践中被证明是有并效的，并被广泛沿用至今。一般小剂量肝素可以不作监测，中等剂量肝素和大剂量肝素必须监测，使APTT达到上述范围。近年，一项OASIS-2试验的结果显示，对无ST段升高的急性冠状动脉综合征的患者实施静脉滴注肝素治疗，并规律地监测APTT能够明显减少心绞痛事件的复发和出血的风险。将APTT有效治疗范围值为60100s是切实可行的1。（2）血浆肝素浓度的相关性并不令人满意。这表明APTT对肝素效应的特异性欠缺，受其他因素影响较大，肝素浓度测定可排除对APTT、凝血致活酶时间（thromboplastin time，TT）测定有影响的如血浆纤维蛋白原、凝血酶原和F水平的降低等因素，可以客观、准确、全面地反映体内血浆肝素的浓度。在APTT延长正常对照值的1.52.5倍的范围内,血浆肝素浓度一般为0.20.4U/ml(鱼精蛋白滴度法).血浆肝素浓度测定具有快速简便,特异和敏感的特点,在不适宜用APTT检测时,可以替代之作为肝素用量的监测指标.(3)其他监测指标:血小板计数(platelet,PLT):肝素诱导的免疫性或血栓性血小板减少(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)是肝素治疗最重要的并发症之一,常发生于应用肝素后214d,治疗者在监测肝素剂量的同时,需定期监测PLT,尤其是在疗程延长时,若治疗过程中,PLT低于治疗前的50%,应怀疑并发HIT;当PLT50109/L,需停用肝素或输注单采血小板悬液,将血小板数提高至80109/L以上.活化凝血时间(activated clotting time,ACT):特别适用于监测体外循环和血液透析时肝素的用量,参考值为74125s.转流期间,维持ACT在350450s,应用硫酸鱼精蛋白中和肝素后ACT恢复至80120s.凝血酶时间(TT):有报道,联合用APTT与TT比单独APTT能更有效地监测肝素水平,然而TT的一个不足之处是其敏感性随肝素浓度的增高而线性不佳.当凝血酶浓度为5U/ml时,TT对中等和小剂量肝素的反应良好,能使其维持在正常对照值2.02.5倍;但若肝素浓度超过1.0U/ml时,TT线性受影响,用TT监测则应加大凝血酶浓度(3035U/ml)或加入CaCl2溶液2.抗凝血酶活性(AT:A)测定:AT:A的正常血浆水平为80%120%,此时应用普通肝素有抗凝效果.当AT:A低于70%,肝素效果减低;当AT:A低于50%时,肝素几乎失去抗凝效果.因此,在应用肝素的全过程中,务必使AT:A维持在80%以上,若AT:A70%,则需要及时补充血浆或抗凝血酶制剂.2.低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH):对临床情况稳定,无并发症的患者,按体重给药时,不需要作监测.但是作静脉持续滴注或用于治疗肾功能不全者,孕妇,儿童和非正常体重者时,则需作实验室监测.现国内外用于监测的指标有：（1）抗因子Xa活性测定（因子Xa抑制试验）：原理是将过量的AT加入血浆，以形成LMWH-AT复合物，再加入已知过量的因子Xa，形成LMWH-AT-Xa复合物，剩余因子Xa用显色方法测定。本法快速，可靠，重复性好，被推荐作为监测LMWH的首选指标。推荐对每日2次LMWH治疗的患者，用药4h后检测，检测使用国际标准化试剂盒子，抗因子Xa水平适宜维持在0.51.1U/ml(国人以0.40.7U/ml为宜).(2)床边自测系统(point-of-care test,POCT):这一系统是通过传感器测得LMWH的“凝血时间”,这一参数与抗因子Xa活性高度相关,最近完成的一项ELECT试验3,证实了这种携式还有待论证.一般认为,常规凝血指标与LMWH剂量,疗效和血栓形成之间无明显相关性.然而最近Marmur等4研究ACT在LMWH监测中的变化时发现,随着LMWH剂量的加大,ACT也随之延长.在应用肝素组中也观察到此结果,一项类似的研究显示,在45例经皮冠动脉介入治疗患者中,36例单独给予1mg/kg LMWH治疗的患者,应用后平均ACT为212s平均升高(9228s);9例接受0.75mg/kgLMWH治疗的患者,平均ACT为207s平均升高(7420s).3.口服抗凝剂:口服抗凝剂治疗的安全窗狭窄,口服抗凝剂的个体剂量差异性大.为安全可靠地应用口服抗凝剂,应进行以下指标监测：（1）血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）：本试验简便、敏感、快速和实用，为道选指标，维持PT在正常对照的12倍为宜；PT比率（PTR）维持在1.52.0为佳.为命名PT标准化,现多采用国际标准化比率(internatiomal normalized ratio,INR)监测.西方发达国家已将INR监测应用于床边甚至患者的自我监测5,以缓解日益增多的患者人数带来的工作量.INR=PTRISI(ISI为国际敏感度指数).组织凝血活酶的国际敏感化指数(international sensitivity index,ISI)愈接近于1.0愈敏感,我国提出ISI2.0为佳.国人口服抗凝剂的INR一般在1.82.5.(2)其他指标:凝血酶原片段1+2(F1+2)也是监测口服抗凝剂治疗的良好指标,升高的F1+2在治疗后下降,与PT的延长程度一致,其比INR更为敏感和特异,但费用昂贵.目前也有使用血栓全体蛋白(thrombus precursor protein,TpP)监测口服抗弹簧剂治疗,认为TpP对血栓形成的,敏感性和特异性高于D-二聚体,F1+2,凝血酶-抗凝血酶复合物待其他血栓形成分子标志物6.4.直接凝血抑剂制:水郅素是迄今最强的凝血酶抑制剂.国外已有-HIR(hirudin)在临床上使用,国内也已开始研究. -HIR多用于肝素治疗后并发HIT的患者,一般APTT延长至正常对照的1.52.5为佳,但近年有学者认为使用高浓度的-HIR,特别在是监测HIR-PEG复合物时,APTT的线性偏移较大7.新近研究的蛇静脉酶凝结时间法8(the ecarin clotting time,ECT)和凝血酶原诱导的凝结时间法(prothrombinase-induced clotting time,PiCT)9,在高低剂量时也有较好的线性和重复性,对于临床的及时监测和长期使用的实验室监测均适用,可望为水蛭素在临床上的应用提供安全和有效地保证.除了监测HIR,这2种方法也适合于atgatroban,melagatran等其他凝血本科抑制剂,PiCT法还可用于监测肝素9.溶栓治疗的监测溶栓药物主要有链激素(streptokinase,SK),尿激酶(urokinase,UK)和重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue-plasminogen activator,rt-PA)等.溶栓治疗易发生出血,一般轻度出血为5%30%,重度出血为1%2%,必须对是否会发生出血及有无溶栓效果进行监测.1.抗凝和纤溶系统的指标:持续应用溶栓剂使机体处于高纤溶状态,可使血浆纤维蛋白原(fibrogen,Fg)含量降低,凝血酶时间(TT)延长,纤维蛋白(原)降解产物(FDPs)和D-二聚体(D-dimer,D-D)升高,目前认为Fg较治疗前降至1.21.5g/L,TT为正常对照的1.52.5倍,FDPs在300400mg/L最为适宜.Fg为溶栓治疗可能发生出血的首选指标,其含量300mg/L),上述2个指标为溶栓治疗有效的直接证据,D-D测定的特异性更高,Lowe等10认为D-D是动态观察纤溶活性的最有价值的指标.纤溶酶原(plasminogen,PLG),2-抗纤溶酶(2-antiplasmin, 2-AP)和纤溶酶-抗纤溶酶复合物(plasmin-antiplasmin complexes,PAP)也可以作为监测指标.PLG是溶是溶栓药和作用底物,故PLG的血浆水平降低;PAP是2-AP灭活PLG的产物,故PAP血浆水平升高.3.溶栓后再栓塞的观察:有研究表明,目前常用的溶栓剂(如SK,UK,rt-PA,alteplase等)皆可通过活化纤溶酶从而激稍大凝血酶,使机体凝血活性增强,成为溶栓失败或再梗塞的原因之一.一项研究表明11,溶栓后1h纤维蛋白肽A(fibrin peptide A,FPA)和凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)升高的水平与死亡率升高及90min时TIMI的分级(0级,1级或2级)相关.F1+2升高的水平与90min时TIMI分级(0级或1级)相关.晚期(1224h)F1+2TAT,B142的升高,可预测复发的心肌缺血.Granger-I12的一个亚组研究表明,溶栓治疗后,反映凝血酶活性的纤维蛋白肽A(FPA)升高,并与APTT一样与肝素水平相关,反映凝血酶生成的F1+2与30d后死亡率或再次梗塞显著相关,为了避免再梗塞的发生,多数文献报道在溶栓治疗后给予小剂量(平均5IUkg-1h-1)的肝素抗凝较为适宜,在给予口服抗张剂进行溶栓后治疗的患者,只要使1NR控制在治疗范围,发生再梗塞的可能性也较没有进行抗凝治疗者有所下降.抗血小板治疗的监测近年,鉴于阿司匹林抵抗(aspirin resistance-AR)的存在,对ASA有效监测是当前SAS治疗中确保药物有效的一个重要问题.血小板聚集试验(platelet aggregation test,PAgT),出血时间(bleeding time,BT)和血小板计数是目前进行AR研究的主要检测方法.PAgT应以花生四烯酸而不能以二磷酸腺苷为诱导剂.但是手工聚集试验和BT测定很难作到统一标准化.随着监测手段的简便化,快速化与电子化,一种血小板功能分析计PFA-100被广泛用于包括ASA在内的多种抗血小板药物的临床检测.以PFA-100确定AR的标准,是在AS治疗后胶原和/或肾上腺素闭合时间仍正常(193s).最近有学者用阳离子没食子酸丙酯(cationic propyl gallate,CPG)作为诱导剂测定血小板聚集功能13,认为此法监测ASA结果可靠,敏感度好,特异性高.口服噻氯匹啶(ticlopidine)500mg/d的患者,在开始用药的12周内,需每周检测ADP诱导PAgT,BT和血小板计数各1次,待进入稳定期后改为每24周检测1次,使血小板最大聚集率降至正常对照的20%30%,BT延长为治疗前1.5倍,血小板计数降至正常的40%为宜.最近一种新的抗血小板GP IIb/a抑制剂阿昔单抗(abciximab)应用于临床治疗血栓病得到广泛关注,由于abciximab会抑制血小板数量以及功能,甚至引起血小板极度减低(20109/L)并引起出血14.因此同样需要对血小样反功能和数量进行监测.目前常用的浊度法检测ADP诱导的血小板聚集(turbidimetric aggregometry)和GP IIb/a受体结合法(the receptor binding assay)被认为是GP IIb/a抑制剂抗血小板治疗中监测血小板功能的“金标准”15.国外已有针对GP