母胎医学联合会临床指南.doc

母胎医学联合会（SMFM）临床指南黄体酮与早产的预防（译者：浙江省东阳市人民医院 卢希平）目的：寻找使用黄体酮预防早产的证据。方法：搜索美国国立图书馆（PubMed）1983年至2012年2月的英文文献，寻找与“Cohrance图书馆指南”及“美国预防专责小组建议”符合的高质量证据并进行分级，寻找具有随机对照试验和meta分析的I级证据，评估阴道使用黄体酮和17-a羟己酸孕酮防止单胎早产的有效性，为临床使用提供依据。结果：1.黄体酮的作用机制和安全性资料（II-III级证据）：黄体酮的作用机制和安全性不是本章的重点，仅做简单的讨论。黄体酮预防早产的确切作用机制尚未明确，可能主要与以下两方面有关：对抗引起早产的炎症和对抗早产时局部黄体酮作用的减弱。对于使用黄体酮的安全性，几项研究均未发现黄体酮对胎儿的长期影响，即使在妊娠前3个月使用。一项大样本的随机对照试验：有重复早产史者使用17-a羟己酸孕酮保胎后，随诊4年未发现体格检查、健康状态和个人社会行为能力与使用安慰剂组有显著差异。2.既往无早产史、不知道宫颈长度，单胎妊娠使用黄体酮预防早产的证据和建议（I级和III级证据）：羟己酸孕酮：168位女性现役军人，仅3%既往有早产史，使用孕酮前不知道宫颈长度，在16-20周开始每周肌注17-a羟己酸孕酮1000mg，早产的发生率和围产结局与使用安慰剂组相比无显著差异。经阴道使用黄体酮：目前无随机试验评估经阴道使用黄体酮在这些人群中预防早产的效果。总结：既往无早产史、不知道宫颈长度或宫颈长度正常时，孕酮预防单胎妊娠早产的证据不充分。3.既往无早产史，但宫颈短的单胎妊娠使用黄体酮预防早产的证据和建议（I、II、III级证据）：评估既往无早产史的孕妇使用黄体酮的有效性非常重要，因为大多数的早产发生在这些人群。17-a羟己酸孕酮：657例单胎初产妇经阴道超声宫颈长度30mm，在16-223/7周开始每周肌注17-a羟己酸孕酮250mg至妊娠36周以上，小于35周的早产率13.5%（安慰剂组16.1%，P=0.35），小于37周的早产率25.1%（安慰剂组24.2%，P=0.80）。早产率与安慰剂组相比均无显著差异。这项随机对照试验被临时终止，因为研究者认为即使再扩大样本也不可能产生显著差异。79例单胎妊娠（其中66%既往无早产史），16-24周时经阴道超声宫颈长度25mm，注射17-a羟己酸孕酮与宫颈环扎具有相似的早产率、婴儿发病率和死亡率。经阴道超声宫颈长度15mm时，宫颈环扎比注射17-a羟己酸孕酮降低35周和37周的早产发生率更有效。这项随机对照试验被提前终止，因为作者认为再给研究组使用黄体酮是不切实际的、不道德的和无理由的。经阴道使用黄体酮：250位妇女来自英国、智利和希腊，90%的单胎妊娠20-25周时经阴道超声宫颈长度15mm（其中85%既往无早产史），从妊娠24周开始每晚经阴道使用黄体酮栓剂200mg至妊娠34周，能显著降低34周的自发早产率，但对新生儿发病率无显著影响。再进一步细化分组，既往无早产史的孕妇经阴道使用黄体酮能显著降低34周的早产率（RR0.54,95%CI0.34-0.88）。该研究中使用阴道超声筛查宫颈长度15mm的发生率为1.7%。458例单胎妊娠，妊娠19-23 6/7周时经阴道超声宫颈长度10-20mm，84%既往无早产史，从妊娠20-23 6/7周开始每日经阴道使用黄体酮凝胶90mg至妊娠36 6/7周，能显著降低33周的早产率和新生儿发病率及死亡率。28周和35周的早产发生率、呼吸窘迫综合症的发生率也显著下降。再进一步分组细化分析既往无早产史的孕妇，经阴道使用黄体酮对降低33周的早产率也有显著效果。在该研究中，筛查人群中宫颈长度10-20mm的发生率为2.3%。纳入研究者来自10个国家44个中心（46%来自美国），种族分布1/3为白种人，1/3为美国黑人，1/3为亚洲人。该研究未对宫颈长度10mm的孕妇进行研究。在另一项对既往无早产史的554例单胎妊娠Meta分析中（25周时经阴道超声宫颈长度25mm），认为经阴道使用黄体酮能显著降低33周的早产率（，但新生儿的发病率和死亡率无显著下降（RR0.70，95%CI 0.42-1.16）。两项研究对单胎妊娠宫颈长度筛查进行成本效益分析，认为筛查后确定宫颈长度短的患者，再经阴道使用黄体酮保胎，具有良好的效益。另一项研究认为，如果对单胎妊娠的宫颈长度进行普遍筛查，与不进行筛查相比，预计在美国每年能减少95920例37周的早产，可以节省费用130亿美元。另一项研究对既往无早产史的单胎妊娠孕妇进行成本效益分析。如果在18-24周对这些孕妇进行经阴道超声宫颈长度普查，如果宫颈长度15mm使用阴道用黄体酮保胎，能节省1.2千万美元的费用。在附录中，作者提及如果对宫颈长度16-25mm的孕妇经阴道使用黄体酮保胎，能获得同样的效果。总结：单胎妊娠孕妇，既往无自发性早产史，经阴道超声检查发现短宫颈，经阴道使用黄体酮能降低早产率、新生儿发病率和死亡率。如果24周时经阴道超声宫颈长度20mm，经阴道使用黄体酮能预防早产。前面两项研究使用了不同剂型和剂量的黄体酮，宫颈长度15mm时经阴道使用200mg黄体酮栓剂，宫颈长度10-20mm经阴道使用90mg黄体酮凝胶。因为没进行比较，哪种剂型和剂量更优越，目前证据仍不充分。宫颈长度、剂量、可行性和其他因素可能会影响剂型和剂量选择。对既往无早产史的单胎妊娠患者是否应使用经阴道超声进行宫颈长度的普查，需要几个方面的仔细考虑：1.经阴道超声确认短宫颈的孕妇阴道使用黄体酮预防早产有效，但目前没有资料认为对短宫颈的孕妇进行经阴道超声普查有效（与不进行经阴道超声普查相比）。唯一支持短宫颈筛查的证据是基于成本效益分析。2.已经确定为短宫颈的妇女不需要经阴道超声宫颈筛查。但是腹部超声检查会有57%的假阴性率。如果单纯行腹部超声检查将会产生更低的成本效益。对短宫颈的筛查最好使用经阴道B超。3.在实际工作中行普遍筛查可能不能产生与对照实验中一样的结果。由于筛查人群、逻辑的差异，纳入和管理标准的不同，会产生非预料中的结果。目前仍没有研究把美国传统意义上认为短宫颈（25mm）的所有女性都纳入。有些研究未包括宫颈长度为15-25mm的妇女，有些研究未包括宫颈长度10mm或宫颈长度在20-25mm的妇女。没有研究纳入宫颈长度20mm的女性，所以支持“经阴道使用黄体酮是有效”的证据仍很局限。不同的黄体酮剂型和剂量也应考虑在内（如90mg的黄体酮凝胶和200mg的黄体酮栓剂），目前仍没有资料证明这两种剂型可以互换。没有资料证明一种剂型在宫颈长度在10-20mm范围有效时，用在宫颈长度10mm时仍然有效。4.如果经阴道超声普查宫颈被采用，有正确的技巧和质量保证才能达到效果。5.在某些地区进行筛查可行性差。既往无自发性早产史的孕妇在18-24周进行经阴道超声宫颈长度普查，将改变胎儿监护方法，上述这些均应考虑在内，而且应完善有效筛查的标准。许多专家推荐使用阴超进行宫颈长度普查，可能是基于以下事实：1.单胎妊娠经阴道超声筛查确认为短宫颈时，经阴道使用黄体酮是低风险的，对预防早产有效，给新生儿带来益处。此为I级水平证据。2.这种策略是有效的，且能很大程度提高社会健康水平，成本效益高，能节省费用。3.经阴道超声宫颈筛查是安全的、可接受的、可再生的、精确的，有被广泛推广的潜能。医生用阴道超声进行宫颈长度普查应严格遵循以下指南：1.经阴道超声宫颈长度检查应有正确的技巧才能产生精确的结果，需有质量控制和监护，应有临床使用的正确培训。2.随机试验和成本效益分析研究绝大多数建立在18-24周单胎妊娠进行经阴道超声宫颈长度筛查，经阴道使用黄体酮，用90mg凝胶或200mg栓剂，在24周经阴道超声宫颈长度20mm时进行干预。临床医生不能扩大人群、不能扩大妊娠阶段，不能扩大短宫颈的定义至20mm。目前也无证据表明其他剂型的孕酮（如注射用17P）有效，即使在特定的宫颈长度区域。既往有早产史，不知道宫颈长度或宫颈长度正常时用黄体酮预防早产的证据和建议（I、II、III级证据）：17-a羟己酸孕酮：43例孕妇（90%为单胎妊娠），既往有早产史或1次自发性流产史，产前检查一开始即每周注射17-a羟己酸孕酮250mg，能显著降低37周的早产率和围产期死亡率。463例单胎妊娠孕妇，既往在20-36 6/7周有自发性早产史，从16-20 6/7周开始每周肌注17-a羟己酸孕酮250mg，能显著降低35周、37周和32周的早产率。基于这个临床试验，所有既往在20-36 6/7周有自发性早产史的孕妇都已被推荐使用17-a羟己酸孕酮，每年在美国使用17-a羟己酸孕酮预防早产的人数达9870例。17-a羟己酸孕酮最佳使用起始时间为21周，有效使用起始时间为27周，且不能在32周前终止。不然，会增加早产发生率。经阴道使用黄体酮：142例单胎妊娠，大多数既往有早产史（90%），从妊娠24周开始每晚经阴道使用黄体酮100mg至妊娠34周，能显著降低37周和34周的早产率，且能减少收缩频率。659例单胎妊娠，既往20-35 0/7周有自发性早产史，妊娠18-22 6/7周开始每天上午使用阴道用黄体酮凝胶90mg至妊娠370/7周，37，36,33或29周的早产率及新生儿发病率、死亡率与对照组相比均无显著差异。黄体酮对宫颈长度的影响：既往有早产史的单胎妊娠，17-a羟己酸孕酮对短宫颈的发育无明显影响。另一方面，经阴道使用孕酮能显著降低既往有早产史的单胎孕妇短宫颈的发生率。口服黄体酮：既往20-366/7周有自发性早产史的148例单胎妊娠孕妇，口服黄体酮100mg每日2次能显著降低37周的早产率和新生儿入重症监护室的概率。33例既往20-366/7周有自发性早产史的单胎孕妇，口服黄体酮400mg每天有降低37周早产率倾向（早产率26%，安慰剂对照组早产率57%；P=0.15），且无呼吸机使用率（安慰剂对照组呼吸机使用率21%，P=0.07）。总结：单胎妊娠既往有自发性早产史，不知道宫颈长度，使用黄体酮预防早产有效。虽然所得资料有限，不能比较不同剂型黄体酮之间效果的差异。但依据2项大型对照试验，注射17-a羟己酸孕酮比阴道用黄体酮效果更佳。因此，对于既往20-366/7周有自发性早产史的单胎孕妇推荐从16-20周开始每周肌注17-a羟己酸孕酮250mg直至妊娠36周。如果没有17-a羟己酸孕酮，其他的黄体酮制剂也可以考虑使用。既往有早产史和短宫颈的单胎孕妇使用黄体酮预防早产的证据和建议（I、II、III级水平证据）：17-a羟己酸孕酮：没有随机对照试验评估17-a羟己酸孕酮和安慰剂在单胎妊娠、既往有早产史、短宫颈孕妇中的治疗作用。17-a羟己酸孕酮仅被文献中作为宫颈环扎的替代物被报道。在一项宫颈环扎试验的二次分析中报道：单胎妊娠既往有自发性流产史、23周时经阴道超声宫颈长度25mm，17-a羟己酸孕酮能显著降低不接受环扎孕妇24周早产率和围产儿死亡率。特别注明17-a羟己酸孕酮预防宫颈长度15-24.9mm的孕妇早产有益，但如果宫颈长度15mm注射17-a羟己酸孕酮无意义。总的说来，孕妇宫颈长度25mm，如果不予17-a羟己酸孕酮治疗，也不接受宫颈环扎，有34%的风险发生32周的早产。如果接受宫颈环扎，发生32周的早产的风险为25%；如果接受17-a羟己酸孕酮治疗，发生32周的早产的风险为21%；如果接受宫颈环扎+17-a羟己酸孕酮治疗，发生32周的早产的风险为17%。但是这三种治疗结局无统计学差异，建议有待进一步研究评估宫颈环扎+17-a羟己酸孕酮的联合作用效果。另一项随机试验研究发现17-a羟己酸孕酮和宫颈环扎对预防宫颈长度25mm的早产具有相似作用，但是宫颈长度15mm时宫颈环扎比注射17-a羟己酸孕酮更有效。阴道用黄体酮：一项随机试验的二次分析：46例单胎妊娠既往有35周自发性早产史，18-22 6/7周经阴道超声宫颈长度28mm，18-23 6/7周开始每天阴道用黄体酮凝胶90mg至妊娠37周，能显著降低32周的早产率和新生儿重症监护率。71例单胎妊娠既往有早产史，从妊娠24周开始每天阴道用黄体酮栓剂100mg至妊娠34周，能显著降低37周和34周的早产率。一项meta分析：169例单胎妊娠既往有早产史，绝大多数25周时经阴道超声宫颈长度25mm，经阴道使用孕酮能显著降低33周的早产率和新生儿发病率和死亡率。5项临床试验合并的结果：504例单胎妊娠，既往有妊娠34周自发性早产史，妊娠24周时