注射用重组水蛭素项目书.doc

上海复星生物医药研究院基因工程药物研究中心 英文名称：Recombinant Hirudin for injection剂型： 冻干粉针剂适应症： 髋关节置换术后深静脉血栓的预防类型： 国家二类新药声明：本项目书旨在帮助对本项目有兴趣的少数机构投资者较为深入地了解本项目，并非一般的公开发行物。请有关人士严格控制扩散范围，并要求对本项目书内容保密！项 目 特 点投 资 小： 1000万市场潜力大：中国潜在适应群超过百万利 润 高：直接成本4元/支，销售价以国外定价1/31/4为国内参考价，则约为40元/支，一个疗程5天220支，花费8800元周 期 短：三年半获得新药证书，一个普通GMP车间，年产值约达2000万，生产销售一年后即可收回成本一、 项目简介1） 药物介绍水蛭素（hirudin）因最早从水蛭中分离得到而得名。天然水蛭素为单链多肽，肽链由65个氨基酸残基组成，相对分子量为7000道尔顿。分子N端有三个二硫键(Cys6Cys14，Cys16Cys28，Cys22Cys39)，使N端肽链绕迭成密集形核心环肽结构。C端富含酸性氨基酸残基，63位的酪氨酸被亚硫酸化。水蛭素存在十几种变异体，但有抗凝血酶活性的仅有HV1、HV2和HV3三种。本产品为基因工程重组水蛭素 ( Leu1-Thr2-63-desulfohirudin，Lepirudin)，由水蛭素HV1衍生而来，其中1位由亮氨酸替代缬氨酸，2位由苏氨酸替代缬氨酸，63位酪氨酸无亚硫酸根，但其构象和生物活性与天然水蛭素一致。比较实验表明，该重组水蛭素特别有利于在酵母中表达，以N末端Thr-Tyr或Ile-Tyr开始的同系水蛭素衍生物只能以低产率表达。此外，酵母表达Lepirudin 63位上酪氨酸未亚硫酸酯化，因为酵母本身无法对表达产物进行亚硫酸根修饰。水蛭素是迄今为止发现的最强有力的凝血酶抑制剂，还有很强的抗血栓作用，对多种实验性血栓模型有阻抑作用。水蛭素对于各种血栓疾病如静脉血栓、弥散性血管内凝血、脑凝血、血栓静脉炎及冠状动脉血栓都有预防和治疗效果，尤其是静脉血栓和弥漫性血管内凝血的治疗；也可用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成；改善体外血液循环和血液透析过程，在显微外科手术中常因为吻合处血管栓塞而导致失败，采用水蛭素可促进伤口愈合。 重组水蛭素目前已经开发成功的适应症为: 用于手术时防止深部静脉血栓的形成；及用于肝素引起的II型血小板缺少症（HITII）和相关的血栓栓塞。2） 立项依据1 风险小：97年起重组水蛭素就已在欧洲上市，因此该产品在中国研制并获得新药证书和生产已无风险。2 市场前景光明：临床疗效明显，副作用小，患者数量大。3 成本低：用基因工程方法生产，可实现规模化生产,成本低廉。4 和目前主要的抗凝药肝素相比，具有一定的优点。5 潜在适应症广。3） 研发进展A 研制进程：2000年 立项2000.32000.4 工程菌构建及鉴定2000.32001.9 生产工艺研究（包括发酵工艺、纯化工艺的研究及三批中试产品的生产、检定）2000.112001.1 药效学（白兔）实验2001.52001.7 长毒试验研究2001.8 完成一般药理研究2001.9.03 获生检所检定报告B 成果技术指标：我公司研制的水蛭素由HV1改造而来，只有N端前两个氨基酸不同，其中1位由亮氨酸替代缬氨酸，2位由苏氨酸替代缬氨酸，63位上酪氨酸未亚硫酸酯化。利用甲醇酵母表达系统表达，表达量g/L，经酶切、柱层析纯化后纯度95%以上，（HPLC、SDS-PAGE）得率不低于30%，比活性不低于1.00104ATU/mg，每支重组水蛭素活性不低于7.5104ATU。4） 适应症及用途1. 肝素引起的血小板减少症II型（Heparin-induced thrombocytopenia Type II, HIT II 型）：1997年德国HMR公司的重组水蛭素Refludan (Lepirudin)在欧洲获准上市，98年5月获得美国FDA批准，用于肝素诱导的血小板减少性疾病病人的抗凝治疗，以预防进一步发生的血小板减少性并发症，疗效显著；2. 预防选择性髋关节或膝关节置换术（elective hip and knee replacement surgery）后深静脉血栓（deep vein thrombosis, DVT）形成：1997年，瑞士Novatis公司的重组水蛭素Revasc（Desirudin）在欧洲上市，用于手术时预防深部静脉血栓的形成。3. 上述两个产品试用于预防术后静脉血栓、经皮冠脉成形术、冠脉溶栓、不稳定型心绞痛或无Q波心肌梗塞的III期临床已完成。4. 此外，水蛭素还在其他如血管形成术、透析、肺动脉血栓导致肺动脉高压等适应症正在进行临床试验。5. 研究表明，水蛭素在肿瘤治疗中也能发挥作用，它能防止肿瘤细胞的转移，已证明有效的肿瘤有纤维肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤和白血病细胞等。水蛭素配合化学治疗和放射治疗，可促进肿瘤中的血流从而增强疗效。此外，水蛭素还可用于凝血酶的研究及疾病的诊断。5） 国外临床试验及应用结果观察水蛭素治疗肝素诱导的血小板减少症（HIT）的效果是建立于两个前瞻性的、历史对照临床试验（HIT-1试验和HIT-2试验）的数据之上的。试验结果显示，水蛭素治疗组表现为血小板恢复，有效抗凝或两者兼具，和历史对照相比，水蛭素治疗大大地降低了HIT后遗症的发生率。对于预防选择性髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓形成，有关方面进行了重组水蛭素与固定低剂量的普通肝素，及与采用LMWH或剂量调整的肝素或剂量调整的口服抗凝药的对比试验。获得的数据表明，重组水蛭素与LMWH在安全性方面无差别，但在预防髋关节手术病人的静脉血栓栓塞中，重组水蛭素优于LMWH。二、 市场分析1） 国外现状1997年德国HMR公司的重组水蛭素Refludan率先在欧洲获准上市。HMR公司的年报反应出，98年及99年，Refludan分别取得了全球销量900万美元及1400万美元的良好业绩，年增长率达到43%，按照HMR公司的预计，对Refludan即将获批的新适应症：治疗不稳定性心绞痛的潜在销售额可达5亿德国马克。99年底HMR公司和Phone-Poulenc公司合并后组成Aventis公司，目前Refludan的销售权归属Aventis公司。另一生产厂家瑞士Novatis公司，亦于1997年在欧洲上市了其重组水蛭素产品Revasc。98年 ，Phone-Poulenc公司向它卖下了Revasc的全球销售权。目前尚未查得相关的销售数据，但据美国有关方面统计，目前凝血酶直接抑制剂仅在美国的销售额即达到1500万美元。2） 国内现状水蛭素未进口，国内无行政保护。目前，有几家单位正在研制重组水蛭素，尚无一家获得临床批件，可查的公开报道中，包括复星有四家，其中两家开发的为一类新药，相对开发周期长，而我公司作为二类新药开发，开发周期短，进度相对较快，并已于今年10月向国家SDA递交了申报材料。3） 该药适应症市场分析肝素诱导的血小板减少症：接受肝素治疗5天以上的病人中有0.55%病人发生血小板减少症，美国2.8亿人口中每年有1200万左右的病人使用肝素，其中有约36万的病人产生HIT，约12万病人会导致血栓综合症，死亡人数高达36000左右；中国人口近13亿，而如血液透析、预防深部静脉血栓及不稳定心绞痛等抗凝治疗都要用到肝素，按如上比例，我国适合使用水蛭素的人群至少有28万人次。预防选择性髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓形成：据中国初步调查，类风湿关节炎发生率为0.3，骨关节炎为3。按13亿人口估算，上述两类关节炎病人分别有390万和3900万。按比例推算，中国可有110万至160万骨关节炎病人需要做人工关节手术，这当中还未包括骨折病人。人工关节置换术在欧美十分提倡，1997年在仅2.6亿人口的美国实施全髋全膝置换术就达55万例。随着人的寿命的延长、社会的老龄化，骨性关节炎的发病率有逐年上升的趋势，其中有很大一部分患者的治疗要依赖于人工关节置换，我国虽然目前还未达到美国这么高的手术率，但随着人们对生活质量要求的不断提高，关节置换术的数量将逐年增加。而手术后深静脉血栓形成的发病率相当高，相比而言，欧美国家较高，我国的发病率近年有升高趋势。1996年，Nevelsteen等报道，未采取预防措施的大手术术后深静脉血栓形成并发率分别为：骨科50、外科25。根据英国19911992年的统计资料，髋关节置换术导致肺梗塞后的死亡率达到 42，因此术前预防就更显重要了。据此，有关此项的潜在病人近百万。不稳定型心绞痛：心绞痛发病率的人口资料主要是根据前瞻性流行病学的研究，并采用对研究组进行反复查而得到。对七国研究组(Seven Countries Studies cohorts)的十年随访发现，作为冠心病表现的不稳定型心绞痛，其40-50岁男性的平均年发病率为：日本、希腊、克罗地亚为0.1%，意大利、塞尔维亚、荷兰和美国为0.2%- 0.4%，芬兰为0.6%-1.1%，男性高于女性并随着年龄增高。而我国人口日趋老龄化，仅60岁以上人口就达到1.31亿。以此推算中国不稳定型心绞痛患者就超过一百万。此外，总体来说，世界抗血栓药物的市场有不断上升的趋势。据世界卫生组织（WHO）统计，全世界每年大约有1200万人死于心脑血管病，而随着人口平均寿命的延长，生活环境和膳食习惯变化，心脑血管病的发病率和死亡率正在逐年增高。Datamonitor的一项新的市场研究报告指出，世界抗血栓药物市场将从1998年的67亿美元增加至2005年的93亿美元，增长37%。作为抗凝的特效药，水蛭素的市场前景可见一斑。国外目前使用Lepirudin的一周费用为$3,617.25，目前国内尚无此产品上市，即使进口该药物，我国大多数病人仍难以承担，但该药的适应群却相当的大，所以国产的重组水蛭素是很有前景的。若考虑正在临床试验阶段的新适应症如血管形成术、透析、肺动脉血栓导致肺动脉高压等，市场前景就更为广阔。4） 目前国内主要抗凝防栓药与重组水蛭素的比较比较项目肝素低分子肝素重组水蛭素治疗机理与抗凝血酶III结合抑制Xa因子的活性与凝血酶直接结合使结合凝血酶失活不能，只能灭活流动相凝血酶不能，只能灭活流动相凝血酶结合凝血酶及流动相凝血酶均能灭活抑制纤维蛋白降解产物不能不能能引起血小板减少会有此可能不会实验室监测要求高要求高要求低与血浆蛋白结合结合，抗凝效果难预测结合，抗凝效果难预测不结合，抗凝效果可预测AB 药物治疗同rhIL-11的比较三、 开发进度及投入预算获新药证书前的开发进度及投入预算如下图所示：向国家药监局递交申报临床资料(受理号:CSL01053) 临床批件审批（时间：半年以内） 获得临床批件费用：300万（自行组织临床试验）时间：23年临床II期试验准备注册材料审评费用：约万时间：半年以内 上报国家药品监督管理局审评获新药证书 转让 组织生产从开始做临床试验到获得新药证书，历时约三年半。四、 风险及对策技术风险：低，该品国外已经上市,工艺并不复杂,此方面的风险几乎没有。 产品竞争风险：目前市场上存在的主要竞争对手是肝素及低分子肝素，如上分析，水蛭素相对肝素类产品而言更安全，产品本身具有优势。市场风险：由于目前不止一家在研，因此难以避免几家竞争瓜分市场的局面。但类似问题在国内司空见惯，即使一类新药亦很难避免，且此现象并非仅存于医药界。随着国家制度的完善，情况比起以往已有好转，但这仍是每个行业必须面对的问题。真正可能成为全国独家的新药寥寥无几，且投资回报时间长、投资量大、风险高。而利用生物技术开发新药是当前最活跃和发展迅猛的领域，这不仅由于医药生物技术拥有巨大的市场和高利润的回报，更主要