免疫因素与反复性自然流产的关系.doc

免疫因素与反复性自然流产的关系 【关键词】 免疫因素【摘要】 本文对引起反复性自然流产（RSA）的主要原因各种免疫因素进行回顾，分析人白细胞抗原（HCA）、心磷脂、抗精子抗体、抗核抗体、滋养层细胞抗原以及T淋巴细胞凋亡与RSA的关系。关键词 反复性自然流产 免疫 反复性自然流产（recurrent or repetitive spontaneous abortion，RSA）或习惯性流产（habitual abortion）是指自然流产连续发生3次以上（包括3次）。传统观念认为，本病的发生率为1%左右，但近年来流行病学调查结果显示实际发病率达到3%5%。 目前认为，引起RSA因素至少有下述7项，即:（1）免疫因素;（2）内分泌因素;（3）女性子宫畸形或病变（如子宫肌瘤）因素;（4）遗传因素;（5）感染因素;（6）男方因素;（7）原因不明性RSA（unexplained recurrent spontaneous abortion）。其中，免疫因素被认为是最主要的原因（约占RSA发病率的40%）。因此，在RSA的基础和临床治疗的研究工作中，一直受到人们的重视 114 。 本文就免疫学相关内容与RSA的关系作一综述。1 人白细胞抗原与RSA 人白细胞抗原（human leukocyte antign，HLA），即主要组织相容性抗原（major histocompatibility antign，MHA）是由一群密切连锁的基因群表达的抗原。这个基因群名叫主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）。小鼠的MHC称作H-Z，大鼠则命名为RT-1，其它不同动物也有不同的命名。人的MHC，即产生HLA的基因，是人类最复杂的基因群体。它位于6号染色体短臂（6p21.31），全长3.6Mb，共有224个基因座位，可分为3个区，即HLA-、HLA-、HLA-基因区。每区再分为若干个基因座。其中HLA-区分为HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DM及HLA-DO等。人们发现有一致死基因可能与HLA-DR基因连锁。当DR基因为纯合子（DR为成对基因）时，致死基因也成为纯合子，能高效表达致死因子，引起早期流产。这是RSA的基因结构基础。另一方面，正常妊娠时，HLA-DR能表达一种抗体性蛋白因子。这种因子能强烈地攻击着床的胚胎。但是，因为夫妇双方的HLA-DR抗原相容性低，孕妇又能产生一种抗HLA-DR抗体的抗体，该抗体能阻止HLA-DR抗体对胚胎的攻击作用，所以称为封闭性抗体（blocking antibody）。研究表明，RSA夫妇往往HLA-DR的抗原相容性高，不易产生抗HLA-DR抗体的抗体，封闭不了DR抗体对胚胎免疫应答性攻击作用，导致流产。2 心磷脂与RSA 心磷脂是一种红细胞膜双层脂类分子内侧的膜磷脂。在心肌、子宫细胞的细胞内侧，含量较丰富。该分子能诱导机体产生抗体 15，16 。但在正常情况下，因其位置较隐蔽，逃逸了免疫系统的应答，机体基本上没有该抗体产生。RSA的妇女子宫细胞膜上的心磷脂，不知何故会暴露到细胞表面，使免疫系统“一目了然”地看到了它们，很快就会产生一种抗这种分子的抗体，称为抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）。ACA是一种强烈的凝血活性物质，也可直接影响纤维蛋白溶酶原激活剂的释放和蛋白激酶C的活化。最终导致胎盘血管内血栓，胚盘组织梗死。胎儿的氧和营养物质供应短缺，胎儿死亡，流产发生。有10%20%的RSA孕妇血中ACA为阳性。3 抗精子抗体与RSA 有一半左右的RSA妇女抗精子抗体为阳性。男性不育者体内也能产生这种抗体，即自身免疫性抗精子抗体。这种抗体还有一个特点是会随着流产次数的增加而同步增加，给治疗带来很大困难。当这种抗体存在时，精子到达输卵管时便会与其结合或者与受精卵结合。不管哪一种，胚胎发育的后续过程便难以继续。抗精子抗体还能损伤滋养层细胞，也可以激活巨噬细胞。被抗精子抗体激活的巨噬细胞会主动攻击配子的胚胎，再也不能“和平共处” 17，18 。4 抗核抗体与RSA 细胞核是细胞的指挥中心。正常人绝大部分是不会产生或只产生微量的抗核内组份的抗体。少数人因为具有遗传易感体质的原因，则会产生高出常人水平数倍的抗核抗体（antinuclear antibody，ANA），引起临床疾病。典型代表如Syslemic Lupus Erythematosus（SLE），患有该病的人，SRA的发病率非常高。当然，反过来说，并不是SRA的妇女都表现SLA症状。 抗核抗体可以直接损害胎盘组织，具体表现形式是胚胎的自身免疫性炎症，抵抗力下降，难以维持胎儿的正常发育。强的松等肾上腺皮质激素类药物对此病有治疗效果。除了抗核抗体对胎盘发生自身免疫性炎症外，其它几乎所有自身免疫性疾病（并非由抗核抗体引起），如系统性红斑狼疮、硬皮病、特发性血小板减少性紫癜等，均能明显增大RSA风险率。 前些年，人们还发现抗甲状腺抗体阳性的妇女，RSA发病率高达18%，其机制不明。5 滋养层细胞抗原与RSA 研究显示，合体滋养层细胞的表面不表达HLA，但存在一种独特的抗原，称滋养层抗原（TA）。由于该抗原的抗血清能与淋巴细胞发生交叉反应，故命名为滋养层淋巴细胞交叉反应抗原（trophoblast-lymphocyte cross reaction antigen，TLX）。TLX（实为抗TA的血清蛋白）在功能上能诱导母体产生封闭抗体。该抗体可与TA结合，使其不能刺激母体形成免疫反应过程。RSA妇女，往往其TLX与配偶相似，难以启动封闭性抗体形成机制，结果是母体排斥胎儿，出现流产 19 。 6 T淋巴细胞凋亡与RSA 最近有报道指出，当外周血T淋巴细胞在含有细胞外基质蛋白，如胶原酶IV（C-IV）或纤联蛋白（fibronectin）中培养时，RSA妇女T淋巴细胞的凋亡率明显比对照组低。因为这些T淋巴细胞是培养在含有细胞外基质蛋白的基础上进行凋亡的，所以称之为细胞外基质依赖性T淋巴细胞凋亡（extracellular matrix protein dependent apoptosis of T-cell） 20 。这个实验提示，治疗某些RSA患者，可通过提高T淋巴细胞的凋亡率来起作用。 综上所述，免疫因素与RSA的关系是十分复杂的。临床上应在弄清具体是哪一种（或一种以上）因素的基础上，再开展针对性治疗，才能取得较好的效果。参考文献 1 Varla-Leftherioti M.J Reprod Immunol，2004，64（1-2）:19-27.2 Hviid TV Hylenius S.Lindhard A，et al.Tissue Antigan，2004，62（1）:66-69. 3 Pandey MK，Thakur S，Agrawal S.Arch Gynecol Obstet，2004，269（3）:161-172. 4 Szpakowski A，Malinowski A，Cieslask J，et al.Ginekol Pol，2003，74（4）:288-296. 5 Jablonowska B，Palfi M，Matthiesen L，et al.Am J Reprod Immunol，2002，48（5）:312-318. 6 Hviid TV，Hylenius S，Hoegh AM，et al.Tissue Antigan，2002，60（2）:122-132. 7 Li S，Ji B，Chu R.Zhonghua Yan Ke Za Zhi，2001，37（4）:263-266.8 Lokki ML，Laitinen T.Front Bioci，2001，1:6:E19-23（Review）. 9 Pfeiiffer KA，Fimmers R，Engeles G，et al.Am J Reprod Immunol，2000，7（4）:373-378. 10 Ramhorst R Agriello E.Zittermann S et al.Am J Reprod Immunol，2000，44（3）:129-135. 11 Zhang K，Zhang X，Chu R.Zhonghua Yan Ke Za Zhi，1997，33（6）:453-456. 12 Prigoshin N，Tambutti ML，Redal MA，et al.J Immunol Mehtods，2000，13:233;131-140. 13 Prigoshin N，Tambutti ML，Redal MA，et al.J Reprod Immunol，1999，44（1-2）:41-54. 14 Fan L，Zhang X，Xu L，et al.Transplant Proc，1999，31（4）:1854-1856. 15 Heilmann LV，Tempelhoff GF，Kuse S.Clin Appl Thromb Hemost，2001，120（10）:493-502. 16 Trplett DA.Thromb Haemost，1995，74（1）:329-337（Review）. 17 Berschinger HJ，Asa CS，Call PP，et al.J Reprod Fertil Suppl，2001，57:275-283. 18 Wang J，Liu Z，Lu X，et al.Zhonghua Yi Xue Yi chuan Xue Za Zhi，2000，17（4）:259-261. 19 Bellingard V，Hedon，Beliao