抗白介素17A单克隆抗体secukinumabin治疗强直性脊柱炎.doc

抗白介素17A单克隆抗体secukinumabin治疗强直性脊柱炎：一项随机，双盲，安慰剂对照试验Dominique Baeten, Xenofon Baraliakos, Jrgen Braun, Joachim Sieper, Paul Emery, Dsire van der Heijde, Iain McInnes, Jacob M van Laar,Robert Landew, Paul Wordsworth, Jrgen Wollenhaupt, Herbert Kellner, Jacqueline Paramarta, Jiawei Wei, Arndt Brachat, Stephan Bek,Didier Laurent, Yali Li, Ying A Wang, Arthur P Bertolino, Sandro Gsteiger, Andrew M Wright, Wolfgang Hueber摘要背景 强直性脊柱炎是在由脊髓慢性免疫介导的疾病性炎症，脊髓炎的特征是渐进性脊髓强直，和外周关节炎。白细胞介素17（IL-17）被认为是一个关键所在，炎症细胞因子在强直性脊柱炎的发展是脊柱关节炎的典型形式。我们在积极治评估的抗-白细胞介素-17a单克隆抗体secukinumab对强直性脊柱炎患者的疗效和安全性。方法采用 我们在欧洲的八个中心做了一项随机双盲的概念验证研究（四在德国，两在荷兰，和两个在英国）。18岁65年的患者随机分配（以4:1的比率）或静脉secukinumab（210毫克/公斤）或安慰剂，时间为3周。随机化与计算机生成的大量的的随机列表没有分层过程。根据改进的国际社会的脊柱评估标准为20%的反应（ASAS20）在6周（贝叶斯分析）时的患者百分比是我们主要的疗效终点。安全评估了28周。本研究注册数。临床试验，编号nct00809159。结果 对37例中度至重度强直性脊柱炎进行筛选，30例随机分配接受静脉secukinumab（n = 24）或安慰剂（n = 6）。该?NAL E?性分析包括23例接收secukinumab和六例接受安慰剂，安全分析包括30例。第6周，ASAS20反应估计是59% secukinumab与安慰剂组为24%（998%的可能性，secukinumab优于安慰剂）。治疗组的secukinumab发生一个严重的不良事件（皮下脓肿的金黄色葡萄球菌引起的）。说明secukinumab能很好的迅速降低活动性强直性脊柱炎的临床生物标志。这是第一次有针对性的治疗，我们知道那是一种替代肿瘤坏死因子的抑制作用,在2期临床试验时能达到其主要目的。诺华资金背景简介强直性脊柱炎是一种慢性免疫性炎症性疾病，世界范围内的患病率估计在百分之0.2-0.5。它的特点是脊髓炎症，进行性脊柱强直由于新骨形成，外周关节炎和附着点发生炎症，人类白细胞抗原基因关联（HLA）B27导致些关节表现和家族聚集性。在年轻的成年人的发病早期，表现为脊髓慢性炎症和椎管外炎症，进行性结构损伤可导致不可逆的功能退化，和增加社会经济负担。非甾体类抗炎药（NSAIDs）和物理治疗是治疗的强直性脊柱炎基石。传统的疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）对本病的症状是不是有效的?建议足够的患者对NSAIDs响应与肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂治疗。然而，在大约40%的病人不容忍或对TNF阻滞剂没有批准的替代疗法。因此，要有一个未满足需要的对于新的行动模式的药物。白介素17A（IL-17A）已成为一种新的强直性脊柱炎患者的治疗目标。首先遗传协会在IL-23受体保护的多态性（IL23R）上显示了一系列强有力的疾病的基因，包括rs11209026（精氨酸381谷氨酰胺）。功能分析表明，精氨酸381谷氨酰胺多态性损害IL-23依赖IL-17产生Th17细胞，这表明遗传下来的IL-23/IL-17对强直性脊柱炎可以提供保护。第二，细胞内的HLA-B27的错误折叠导致的未折叠蛋白反应，使异常IL-23产生，强直性脊柱炎的巨噬细胞产生IL-23水平增加，一些循环CD4 + IL-17 +细胞扩大强直脊柱炎；这包括KIR3DL2表达T细胞响应细胞表面的同源二聚体HLA-B27和IL-17产生/T细胞，第四，在发炎的组织表明强直性脊柱炎的特殊的先天免疫细胞产生IL-17增加。10、11第五，脊柱关节炎在HLA-B27转基因大鼠和实验强直的附着点炎（BXSBNZB）F1小鼠Th17细胞和IL-17的表达上调的扩张有关。12此外，IL-23过度表达诱导了脊髓关节炎样疾病在b10.RIII小鼠的相关受体，通过RART（CD3 +）CD4（+）CD8（-）- T细胞），产生IL-17和IL-2，13。最后，抗IL-12 / IL-23和抗-IL-17剂试验显示有重要意义的临床上一个与强直性脊柱炎密切相关的疾病银屑病。14-19因此我们进行了概念研究证明评估secukinumab在一个完全的人类单克隆抗体IL-17A在抗活动性强直性脊柱炎患者的疗效和安全性，方法研究设计我们做了一个为期28周的多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究在，2009年3月，和2011年5月，在欧洲的八个中心（四在德国，两个在荷兰，和两个在英国；附录）。为期4周的筛选期后，患者被随机分配（以4:1的比率）在第1天和第22天收到secukinumab或安慰剂。随机化是由诺华药品供应管理使用经过验证的系统生成。这是审查和批准，批准锁定后的诺华保证组的生物统计学质量。随机抽样是不分层的过程中使用计算机生成的块随机清单。直到数据库锁定数据只有经授权的人员访问。非盲的药剂师或指定的人（例如，研究护士）在每个站点配置接收处理卡。在参与研究的网站一个合格的病人要进入研究，非盲的药剂师或指定专人完成电子邮件随机化要求诺华公司。指定随机化数为24h内请求返回的药剂师。每个新的患者入选后，药剂师返回的电子邮件确认病人的随机数和患者接受研究药物管理第一日期。安全评估进行了28周的疗效，以6周为主要终点。所有6周内的分析被指定为中期分析。所有中心收到来自独立伦理委员会或制度审查委员会的批准，并研究与赫尔辛基宣言的原则做。签署的主要药理学研究获得了每位患者的知情同意之前，任何相关的程序进行了研究。完整的研究协议可从赞助商处获得。患者该研究包括30例患者，1865岁，确诊修改后的纽约标准定义的强直性脊柱炎，分数4至20的强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI），和一个总的背部疼痛和40个或更多的夜间疼痛评分，视觉模拟评分（0100毫米），不考虑其最大耐受剂量的药。主要排除标准包括全脊柱强直，对银屑病关节炎伴随履行标准，和严重的急性或亚急性前葡萄膜炎的存在。与历史或当前的稳定的牛皮癣或炎症性肠病患者被允许参加。患有活动性肺结核患者，乙型或丙型肝炎病毒，艾滋病毒，或任何积极的全身性感染在2周前的基线被排除在外。潜伏性结核患者完成治疗被认为是治疗前进入研究。有恶性肿瘤病史患者（除基底细胞癌或适当的治疗的宫颈原位癌）或值得注意的心脏，肾脏，神经，精神病，内分泌，代谢，或肝脏疾病也被排除在外。以前使用DMARDs，环孢素，硫唑嘌呤，或TNF阻滞剂被允许。然而，最大的与以前的抗TNF治疗的十例患者的允许，考虑到，在这些患者中secukinumab响应率可以降低的可能性，从而将平均效能读出。的阿达木单抗和英夫利昔单抗和依那西普certolizumab和2个月3个月冲洗周期都必须在基线。患者被允许继续以下任何的药物如果用量保持稳定至少4周前的基线访问和在研究：柳氮磺胺吡啶（到3G的一天），氨甲喋呤（高达25毫克一周），强的松或强的松等值（最多一天10毫克），和NSAIDs。患者被允许访问和在研究继续以下任何的药物如果用量保持稳定或至少4个星期前的基线：柳氮磺胺吡啶（3克每天），氨甲喋呤（高达25毫克一周），强的松或强的松等值（最多一天10毫克），和NSAIDs。研究药物和剂量10毫克/公斤静脉secukinumab剂量是基于以前的药代动力学和制药公司在类风湿性关节炎secukinumab动态体验。两个注射10毫克/公斤静脉给药间隔3周进行诱导反应的高系统性风险的治疗方案，因为4周的毒理学覆盖研究开始时可用不允许一个较长的治疗期。结果主要疗效终点是根据评估改善脊柱国际社会准则和20%的反应患者的百分比（ASAS20）在6周。次要疗效终点包括asas40（40%响应根据改进以及标准）和asas5 / 6的反应（五的六个领域：疼痛，改善病人的整体评估，功能，炎症，脊柱活动度，C反应蛋白急性时相反应没有这第六个领域中的恶化），BASDAI，并与强直性脊柱炎（ASQoL）衡量生活质量的评估。这些评估进行了筛选，基线，8，15，29天，和6，8，10，12，16，20，24，和28周。生物端点，分别测量secukinumab治疗的患者，包括红细胞沉降率和血清C-反应蛋白（CRP）。此外，S100蛋白的A8，A9和A12分析，在secukinumab患者采用复用的液相色谱质谱多反应监测。在治疗组和安慰剂治疗的患者进行了短头反转恢复序列和T-加权评估在基线，6周和28周secukinumab骨髓水肿的MRI全脊柱矢状面。MRI研究是由一个独立的读者分析，都知道采用柏林评分治疗分配和年代学的图像。为了进一步评估针对IL-17A的相关性，遗传13的多态性，或伴有强直性脊柱炎和IL-17直接相关的测试响应secukinumab协会（附录）。所有的基因分型是由诺华：单核苷酸多态性（SNP）的TaqMan HLA基因分型，并采用序列特异性寡核苷酸探针。使用Affymetrix DNA微阵列测定全血中ERAP1转录水平（圣克拉拉，CA，USA）不良事件和生命体征评估每一个安全评估的访问。实验室测量进行了筛选；基线；2，8，15，23，和29天6，8，10，12，16，20，24，和28周。随机化和盲目的细节在附录中提供了。统计分析主要终点是使用贝叶斯分析方法，如前所述。28为安慰剂ASAS20反应率，八次强直性脊柱炎（N = 533）试验的数据都包括在内。29在这些试验中所包含的信息转化为信息的先验分布的Meta分析预测方法的Neuenschwander和他的同事描述方法。这种方法占审判之间的异质性，因为从以往的试验数据进行了加权在本试验中收集的数据进行比较。由此产生的先验分布为安慰剂反应率相当于43例（附录）。为secukinumab反应率，使用的是一个无信息先验预定义的标准申报的概念正需证明后验概率至少为95%，secukinumab ASAS20反应速率大于安慰剂。20例secukinumab的数据和已经服用安慰剂的患者，研究表明，90%的概率得到证明的概念，假设在secukinumab安慰剂和60% 25%真实的反应率（附录）。二、探索的终点分析非贝叶斯和综述采用描述性统计。（事后）分析MRI总分及蛋白质生物标志物进行比较的基线和治疗后的尺寸变化（Wilcoxon符号秩检验）患者谁退出研究的被认为是在所有的计划和评估非反应，不论中止的原因。与儿子的基线和治疗后测量之间，以及ASAS反应者和无反应者之间，采用Mann-Whitney检验遗传数据的探索性分析（13聚态射的证明与强直性脊柱炎或目标IL-17A基因区相关）做的同意以安全kinumab亚组患者（n = 22；附录）。多态性与ASAS20和6周采用Logistic回归模型与BASDAI使用线性回归模型asas40响应协会单独测试，与未成年人的拷贝数（不常见）等位基因进行个体作为预测和基线BASDAI评分作为协变量。置换测试做了考虑小样本的大小和多态性的多重比较，与基因型的随机置换的250000倍。对资金来源的作用学术咨询委员会，参与研究的设计和解释数据，连同从诺华生物医学研究所的作者。相应的作者已经全面进入研究的最终阶段，所有数据已经决定提交出版。结果37例活动性强直性脊柱炎患者进行筛选，30例进入本研究，随机分配接受静脉注射210毫克/公斤secukinumab（n = 24）或安慰剂（n = 6）在1天和22天（图1）。基线人口统计学类似两组之间（表1）。22的24（92%）secukinumab治疗的患者和三的六（50%）安慰剂治疗的患者达到6周。的25例患者仍在研究6周时，15的secukinumab组和安慰剂组三完成了研究长达28周。患者停用该研究被认为是无应答者为E?性分析。DIS的延续的主要原因是不能令人满意的治疗效果，同意撤出，和不良events.add-itionally，计量误差的LED在安全kinumab组被排除的疗效分析，而没有从安全分析1例（为预定义的协议）。因此，疗效分析包括23 secukinumab患者和六例安慰剂组患者。主要疗效终点，ASAS20反应在6周时，遇到了14名（61%）在secukinumab组23例（17%），在安慰剂组六例。计算反应率分别为59% secukinumab组与安慰剂组为24%。所观察到的安慰剂反应率是相似的从八COM比喻试验的荟萃分析的结果（265%）。贝叶斯分析（表2）表明，secukinumab诱导更高的反应率的概率比安慰剂组为998%次要疗效终点，ASAS20，asas40，和asas5 / 6的响应率，与BASDAI评分达到28周总结在附录所示为secukinumab治疗2例?图。所有只要措施和BASDAI响应率在6周。随着负荷剂量方案一致，有减少的响应率28周。在生活质量的临床改善，德?定义为改变ASQoL两个或两个以上的点，在11的21（52%）患者在secukinumab组和六个（33%）患者在安慰剂组在29天。附加ASQoL数据附录平均血清CRP水平从14.4 mgL下降（SD 17.60）在基线至6.1毫克/升（9.23）在6周（P = 0.03；图3a）。同样，平均红细胞沉降率从35.5毫米/小时（SD 24.81）下降在基线至22.4毫米/小时（16.27）,在6周secukinumab治疗后（P = 0.11；附录）。平均的炎症标志物蛋白S100A8从1818下降7毫微克/毫升的水平（SD 71685）在基线至12862毫微克/毫升（478.37）在6周（P = 001；?图3b）。指的是在?是性生物标志物蛋白S100A9从2012.6毫微克/毫升的水平降低（SD 83546）在基线至15133毫微克/毫升（445.28）在6周（P = 0.01；图3c）。此外，ASAS20反应在6周与S100A8基线水平明显相关（r = 0.55）和A9 （0.39）和变化的基线和6周之间的水平（0.S100A8和A9 43）（028）。更强的相关性被认为与6周asas40响应（分别是R = 0.40，0，0.59，52，和0.64，），这表明临床改善的同时，减少炎症参数（附录）。通过MRI从轴向炎症性病变的直接可视化的结果（图4）与患者的临床效果和结果的措施一致的蛋白质。MRI的平均分数从9.2（SD 887）在基线下降至6.6（6.56）在第6周（P = 0.10）和5.7（6.20）在第28周（P = 0.16）在secukinumab组（发生Dix）。平均MRI评分在安慰剂组是不变的：第6周基线20.6（SD 20.18），21.0（24.56）和在第28周19.0（19.33）。为遗传标记，非同义SNP的ERAP1基因，rs30187，导致显着降低?内肽酶活性在体外和保护与强直性脊柱炎关联，27,31had与secukinumab治疗的患者在6周asas40非常显着的关联（P = 8标称14?和实证P = 10 0004置换试验后校正多重比较法）。SNP rs30187与asas40响应的关联是一致的（图5A）。分析还产生了显着的P值时，限制患者HLA-B27阳性组（n17，P00022在6周rs30187和asas40关系）。一个类似，但较弱的关联与ASAS20是SNP rs30187看到（图5B），但只有轻微的协会与BASDAI变化（图5c，附录）。支持的概念，这些SNPs的生物效应，对rs30187或rs27434 ERAP1的风险等位基因携带者通常表现出更高水平的ERAP1基因的表达，而纯非携带者大多表现出较低的转录水平（附录）。此外，与BASDAI随时间变化的关联是rs11209032 IL23R多态性和rs2201841看到。然而，没有观察到协会的IL23R多态性与asas40（附录）。所有随机患者的数据进行安全性分析（表3）。由于本研究无动力统计比较secukinumab（n = 24）和安慰剂组（n = 6），只提供描述性分析。数字，至少有一个不良事件发生率相似secukinumab患者（23例 96% ）和安慰剂（6 100% ）。最常见的不良事件是在secukinumab鼻咽炎和头痛（表3）。secukinumab比安慰剂感染发生率高（表3）。一个严重的不良事件是在secukinumab组：在9周的病人需要抗生素治疗由医院才手术造成的金黄色葡萄球菌脚脓肿，但病人是DIS继续研究。有几个白细胞和中性粒细胞减少的情况下进行分级；所有的常用术语标准1级，没有明显的时间与感染的关系。没有证据表明发现抗药物抗体或免疫原性的临床症状的形成。Panel: Research in context系统综述我们检索了PubMed数据库，使用术语“强直性脊柱炎”，“生物疗法”，和“17”，英文文章发表，到四月，2013。IL-17已提出对强直性脊柱炎的关键炎症因子，313脊柱关节炎的典型形式。IL-17受体阻滞剂secukinumab（抗-IL-17A），ixekizumab（抗-IL-17A），和brodalumab（抗-IL-17RA）已经在2期临床试验在银屑病，一个脊柱关节病相关的炎症性皮肤病。一个对临床疗效的趋势是最近报道的银屑病关节炎secukinumab，一个不同但相关的脊柱关节炎。本报告介绍了第一次临床试验中的安全性和IL-17在强直性脊柱炎的封锁效能评价。解释secukinumab诱导治疗显?斜面在活动性疾病的临床相关的还原活性强直性脊柱炎早开始后的6周治疗。IL-17封锁可能是?RST的治疗替代TNF封锁NSAID抗强直脊柱炎。探讨secukinumab是快速消炎药的反应不足和患者的体征和症状的活动性强直性脊柱炎的显著下降有关在secukinumab组， 60%病人在6周达到ASAS20反应终点，结果表明99.8%的可能性，secukinumab比安慰剂更有效（表2，图2?）。在二次临床疗效好的变化，包括生活质量的措施和进一步支持的临床疗效。secukinumab治疗与急性期的快速和显着减少相关参数。由于CRP和S100蛋白只有弱相关，S100蛋白可能有附加值作为炎症标志物。也有脊髓炎性病变的MRI评分下降。对secukinumab临床反应也显?ERAP1基因多态性与显著相关，表明对多态性在IL23R协会的趋势。虽然这些数据表明这两个基因可能与secukinumab更好的临床反应相关，未来的实验需要澄清这些疾病的风险等位基因的抗-IL-17治疗的反应的潜在作用。然而，我们的研究结果表明，通路相关的遗传危险因素和治疗的途径在免疫介导的炎症性疾病的靶向的临床反应之间的强烈关联。更大和更广泛的分析，ERAP1和IL23R单核苷酸多态性的生物标志物值预测的临床反应是必要的。综上所述，这些数据表明IL-17阻断对临床和炎症的生物标志，因此可能是强直性脊柱炎有效的治疗方法。抗原处理和呈现层面相关的生物标志物，以及对IL-23/IL-17轴，可以预测的结果是有用的。据我们所知，本研究是为临床疗效?非TNF阻滞剂的靶向治疗强直性脊柱炎的证据第一（面板）。与阿贝西普，IL-6封锁最近的试验，和小分子apremilast，未能表现出显?斜面在强直性脊柱炎的临床疗效。利妥昔单抗联合甲基强的松龙了一定的临床疗效在一个小型开放study.32 ustekinumab，完全的人单克隆抗体的IL-12和IL-23共享的p40亚单位，是目前的2期临床试验（ClinicalT nct01330901）。其他几个化合物（包括人员，Janus激酶3抑制剂没有列在临床试验。政府）已进入临床试验，到目前为止没有或混合的结果。IL-17封锁是目前正在探讨作为免疫介导的炎症性疾病的各种治疗策略。随机对照试验报告了这种方法在银屑病一致的临床疗效，疾病，有一定的IL23R基因关联与克罗恩病和强直性脊椎情况。然而，克罗恩病，抗-IL-17A阻滞与secukinumab并不优于安慰剂，和两个试验与IL-17R拮抗剂（AMG 827）停（ClinicalT号码nct01199302 andnct01150890），表明IL-17抑制的临床结果可能的条件下，遗传风险因素对IL-23/IL-17轴之间的相关变化。因此，有充分的理由来设计和下采取的一个概念证明试验的可行性和安全性与活动性强直性脊柱炎患者secukinumab潜在功效。为了使现有的信息对安慰剂反应率的最佳使用（基于在强直性脊柱炎生物制剂八次试验），这些历史数据集成到主要终点的分析，利用贝叶斯方法，允许我们减少所需数量的服用安慰剂的患者。治疗的患者的数量（N = 24）是类似的概念包括在其他随机试验的TNF阻滞剂治疗强直性脊柱炎的证据的数量（N = 35）和脊柱关节炎（n = 20）。2，对银屑病和类风湿性关节炎的先前的数据的基础上，建立主要终点是6周（后仅两个部门的药物或安慰剂）。一组炎症，影像学，药理学来进行证实与生物证据的临床数据的研究。研究限制包括承担足够的统计比较次要疗效终点不限于安慰剂的样本大小。招标和关节肿胀计数和附着点炎评分作为次要终点，但被发现在频率较低，我们无法评估潜在的处理?等secukinumab。探索生物标志物的分析研究是基于小样本的大小；因此，观察到的差异的可能性不能排除偶然发生的。小样本的大小也可以解释在不同的时间点不同的结合强度，并评估之间的。的MRI分析，较高的基线炎症反应在安慰剂组报告可以解释看到secukinumab治疗效果是一个混杂因素。然而，最近在接受抗TNF治疗的研究表明，较高的基线MRI agentshave成绩不确定治疗无应答者，而是确定这些患者谁是更好的响应抗炎治疗的候选人，我们的研究结果支持一个假设。一个混杂的背景影响药物对转录的亲?LES不能排除。事后分析亚组患者根据以往的TNF抑制剂暴露了但是由于患者数量不足损害（不包括在本文中）从我们的初步试验的安全性是类似于那些在更大的2期研究报告与secukinumab其他迹象，对不良事件的类型和频率。然而，我们的研究队列的小组里没有明确关于secukinumab安全的结论。大的和长期的研究需要确认我们的发现。贡献者DB贡献的研究设计，数据收集，数据分析，数据解释，写作和审查的手稿。XB的贡献与解释，MRI读数据的解释，并回顾了手稿。JS，dvdh，IM，jmvl，RL，香港，JP，和DL的贡献数据采集，数据的解释，以及审稿。体育为数据采集，数据的解释，以及