卵巢上皮癌复发后的相关因素与预后.doc

卵巢上皮癌复发后的相关因素与预后作者：侯玉梅单位：054001 河北省邢台市第一医院妇产科【摘要】目的观察综合治疗对提高复发性卵巢上皮癌患者生存率的作用。方法 对我院1997年11月至2005年5月收治的复发性卵巢上皮癌患者34例均行二次肿瘤细胞减灭术加全身化疗。化疗分为泰素组(Taxol+DDP)和非泰素组(DDP+CTX),二次肿瘤减灭术后残余肿瘤体积分为≤2 cm和>2 cm，治疗后观察其生存率。结果 全组患者随访612个月，生存时间中位数为24.2个月，二次肿瘤细胞减灭术后残余肿瘤直径≤2 cm和>2 cm生存时间中位数分别为31.4个月与15.4个月，术后化疗泰素组与非泰素组生存时间中位数分别为28个月与13.6个月，复发时间≥2年与<2年生存时间中位数分别为38个月和13个月。2组差异均有统计学意义(P0.05)。结论 复发性卵巢上皮癌的预后与二次肿瘤细胞减灭术后残余肿瘤的体积、术后化疗方案的选择及复发时间密切相关(P<0.05)。【关键词】 二次肿瘤细胞减灭术；残余肿瘤；化疗；泰素上皮性卵巢癌患者5年生存率在30%左右，也就是说有70%患者在5年内死亡，最主要的原因是由于耐药导致复发,术后残余瘤较大，其他补充治疗难以奏效，而最终死亡。如何提高复发性卵巢上皮癌的生存率是妇科肿瘤界共同关注的焦点之一。现就我院1997年11月至2005年5月收治的复发性卵巢上皮癌及某些预后因素分析报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料 1997年11月至2005年5月，我院共收治复发性卵巢上皮癌患者34例，年龄2568岁，平均年龄52岁。其中浆液性腺癌18例，粘液性腺癌9例，子宫内膜样癌4例，透明细胞癌1例，混合腺癌2例。复发时间在2年以上者18例，2年以内者16例，仅盆腔复发5例，腹盆腔复发29例，伴肝转移2例，脑转移1例，锁骨上淋巴结转移4例。1.2 病例选择 (1)首次标准治疗后复发的卵巢癌患者；(2)经组织学证实为上皮性卵巢癌；(3)治疗前患者的血、尿、便常规、肝肾功能及心功能基本正常。1.3 治疗方法 34例患者首次在我院或外院进行了治疗，其方法为手术加化疗，化疗412疗程，平均7疗程。1.3.1 手术治疗：34例患者复发后均在我院行二次肿瘤细胞减灭术，其中20例达到最佳肿瘤细胞减灭术，即残余肿瘤直径≤2 cm，其中肠切除5例，部分肝叶切除1例，部分膀胱切除1例。14例没有达到最佳肿瘤细胞减灭术即残余肿瘤直径>2 cm，主要原因由于癌瘤侵犯了重要脏器或腹膜后淋巴结转移固定或与大血管紧密粘连。其中脑转移、肝实质转移各1例，腹主动脉旁淋巴结转移固定4例。1.3.2 全身化疗：34例患者二次肿瘤细胞减灭术后均接受了全身化疗。化疗方案分为：泰素组：第1天(d1)泰素(Taxol)135 mg/m2，溶于5%葡萄糖500 ml中静脉滴注，第2天(d2)顺铂(DDP)75 mg/m2，溶于0.9%生理盐水5001 000 ml中静脉滴注，同时水化。非泰素组：顺铂(DDP)30 mg/m2(d1-3)，环磷酰胺(CTX)300 mg/m2(d1-3)，同时水化。2组均给予利尿剂、止吐剂。为预防泰素的过敏反应及毒性，泰素在治疗前12 h静脉注射地塞米松1020 mg，化疗前30 min静脉给予H2受体拮抗剂(西米替丁300 mg或法莫替丁20 mg)和苯海拉明50 mg，2组均间隔4周重复。泰素组15例中10例完成了8疗程，5例完成4疗程，平均7疗程。非泰素组19例中12例完成8疗程，5例完成6疗程，2例完成4疗程，平均7疗程。1.4 统计学分析 按生命表法和χ2检验，P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 生存时间 34例患者随诊642个月，按生命表法统计其生存率，3年总生存率为41.2%。2.1.1 全组患者综合治疗后生存率：依不同病理类型统计其生存时间，本组患者粘液性腺癌3年生存率为55.6%，较其他类型的3年生存率高，透明细胞癌混合腺癌预后最差，见表1。表1 综合治疗后的生存率（略）2.1.2 二次肿瘤细胞减灭术后残余肿瘤大小与生存率：卵巢上皮癌要求尽可能切除肉眼可见病灶，对复发患者亦如此，手术是否切净即残余肿瘤大小直接影响预后，本组20例基本切净即残余肿瘤直径≤2 cm，达到最佳二次肿瘤细胞减灭术，其3年生存期平均为31.4个月，2 cm为15.4个月，差异有统计学意义(P<0.05)。2.1.3 采用不同的化疗方案与生存时间：上皮性卵巢癌对许多抗癌药物有效，但多数患者显效后又复发，生存率低，需要二线药物作为补救治疗。本组患者均由以铂剂为主的化疗史，复发后选用泰素为主的全身化疗，其3年生存率按生存平均数统计28个月，仍以铂剂(本组资料为顺铂)为主的全身化疗，生存平均数仅为13.6个月，2组差异有统计学意义(P<0.05)。2.1.4 全组患者首次治疗后复发时间与生存率：上皮性卵巢癌从完成首次治疗到复发时间与生存率呈负相关，即无病生存期愈长，其预后越好，本组患者从完成首次治疗到复发时间≥2年者18例，生存平均数为38个月，而<2年者13例，差异有统计学意义(P<0.05)。2.2 二次手术后并发症 全组患者均有一次或二次以上腹部手术史。且二次肿瘤细胞减灭手术复杂，难度大，脏器损伤的可能性大，但本组病人均由有丰富经验的妇瘤专业人员操作，无手术死亡、手术大出血及术后感染等并发症，只有肠损伤并修补3例。2.3 二线化疗药物的不良反应 泰素的主要副作用为骨髓抑制、周围神经毒性、心脏毒性、脱发和偶见的过敏反应，经用粒细胞刺激因子(GSF)防治骨髓抑制和投药前先用地塞米松和西米替丁，防治过敏反应，定期做神经系统和心电图检查，做好预防和对症治疗。本组病例中出现白细胞≤2.0×109/L者2例，手足麻木者4例，无1例出现过敏反应。骨髓抑制和神经毒性是其主要的剂量限制毒性。3 讨论3.1 影响复发性卵巢上皮癌患者预后的因素3.1.1 复发性卵巢上皮癌的预后与残存肿瘤的体积(残存肿瘤直径)大小密切相关：本组资料显示，二次肿瘤细胞减灭术后残余肿瘤直径≤2 cm的生存时间比残瘤直径>2 cm生存时间明显延长(P<0.05)。行二次细胞减灭术的合理性在于：去除大块肿瘤组织后，剩余肿瘤组织中有较高比例细胞进入细胞增殖周期，进入周期的细胞对化疗更敏感，宜产生疗效；大的肿瘤团块血供较差，对化疗耐药，去除大的肿瘤团块可改善血供，提高化疗敏感性；去除大量肿瘤组织肿瘤体积大小成指数性下降，逆转肿瘤的自然过程，以延长患者的生存时间。Eisenkop等1报道106例复发性卵巢上皮癌患者二次缩瘤术中完全切净的患者，复发后的生存时间明显高于残瘤直径>2 cm者。从细胞动力学和临床结果来看，二次缩瘤手术后残瘤大小仍是影响术后生存的重要因素，术后残瘤直径≤2 cm者生存时间明显延长，残瘤越小和手术完全切除肿瘤者，更能从二次手术中获得生存好处。3.1.2 二次肿瘤细胞减灭术后生存时间与化疗方案选择相关：本组资料表明，二次肿瘤细胞减灭术后选用泰素加顺铂方案比用顺铂加环磷酰胺生存时间明显延长(P<0.05)。泰素是早在20世纪70年代Wain首先从美国西部紫杉中分离提取出来的天然药物，具有影响纺锤丝形成、从而抑制有丝分裂的毒性作用。近来研究发现，其生物碱酯在癌细胞分裂时能与细胞微管蛋白结合，使细胞的有丝分裂分裂阻断，从而抑制肿瘤生长2。此外泰素还有免疫调节功能和抗血管生成作用，对肿瘤细胞具有杀伤和抑制作用。泰素因其独特的化学结构和作用机理与铂无交叉耐药，有具有类似铂剂药效，其不仅对铂敏感肿瘤有效，对铂耐药肿瘤仍然有效，临床实验证实了泰素与顺铂联合治疗无毒性相加作用，也显示出治疗优势，泰素自问世以来倍受关注，美国国立研究院认为：在首次治疗未用过泰素的复发卵巢癌中，泰素为最好的挽救药物3。Zanotti等4报道TP方案用于复发性卵巢上皮癌38例，总有效率53%(其中CR 14例,PR 6例)中位生存时间12个月，药物反应率和生存率在铂类敏感和耐药病例中是相似的。目前我国临床观察总缓解率达40%5。很多学者主张，泰素加顺铂联合是较为理想的卵巢癌一线化疗药，大剂量泰素(250 mg/m2)，治疗复发性和耐药性卵巢癌同时应用粒细胞集落刺激因子(GCSF)，保护骨髓功能，可明显提高反应率。3.1.3 二次肿瘤细胞减灭术后生存时间与经首次治疗到复发间隔时间密切相关：本组资料从完成首次治疗到复发时间≥2年者，二次缩瘤术后平均生存期为38个月，而<2年者，平均生存期仅为13个月(P<0.05)，差异有统计学意义。初次治疗之后的临床缓解时间越长，二次肿瘤细胞减灭术生存时间越长，此情况可能与肿瘤对以铂类为基础化疗敏感性和肿瘤生长的内在侵袭性有关6。所以，从首次治疗到复发时间长短也是一个重要的预后因素。3.2 二次肿瘤细胞减灭术后并发症及二线化疗不良反应 二次肿瘤细胞减灭术无严重手术并发症，无手术后死亡，二线化疗可耐受。总之，复发性卵巢上皮癌患者应进行以二次肿瘤细胞减灭术为主的综合治疗，复发后应强调早期治疗、个体化治疗，并以保证患者生存质量为前提，以二线化疗药联合为主，配合手术、放疗、生物治疗等，很多病例仍能取得长期缓解，达到减少痛苦、延长生命的目的。【参考文献】 1 Eisenkop SM,Friedman RL,Spirtos N.Secondary cytoreductive surgery in the treatment of patients with recurrent epithelial ovarian cancinoma.Cancer,2000,88:144153.2 Horwitz SB. Mexhanism of action of Taxol.Trends Biochem Sci,1992,13:134136.3 National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement.Ovarian Cancer:screening,treatment,and followup.Gyncol,1994,55:11.4 Zanotti KM,Belinson JL,Kennedy AW, et al.Treatment of relapsed carcinoma of the ovary with single agent paclitaxel following exposure to paclitaxel and platinum employed as initial therapy.Gyncool Onool,2000,79: