葛根芩连颗粒制作(综述+实验设计).doc

葛 根 芩 连 颗 粒 的 制 备文献综述 摘要 ：本文以张仲景伤寒论中所载经典方葛根芩连汤为研究对象，对方中各味药材饮片传统用法，现代工艺对该复方汤剂进行颗粒类剂型改造.质量鉴定.颗粒制剂发展前景等问题进行深入探讨。关键词：葛根芩连汤 伤寒论 颗粒 剂型 质量鉴定 发展前景 现状1. 处方来源、处方组成与剂量、方解、临床应用、现有剂型1.1 来源葛根芩连汤是经典古方之一，来源于东汉末年张仲景所著伤寒论第34条：“太阳病，桂枝证，医反下之，利遂不止，脉促者，表未解也，喘而汗出，葛根黄芩黄连汤主之。” 1 1.2 组成葛根芩连汤的组成为：“葛根半斤，甘草二两(炙)，黄芩三两，黄连三两。上四味，以水八升，先煮葛根，减二升，内诸药，煮取二升，去滓，分温再服。” 21.3 方解本方适用于表证未解，邪热入里证。多用治泄泻腹痛，便黄而粘，肛门灼热,系里热挟表热的下利,多因太阳病误用下法,不但表证未解,反因误下而伤及胃肠,致邪热乘机内陷大肠而成。证见发热或兼恶寒,面红目赤,口渴,喘而汗出,下利不止,粪质稠粘,色黄赤,气味臭恶,滞下不爽,肛门有灼热感,舌苔黄或黄腻,脉滑数。3病变的重心为大肠热盛，治疗以清解里热为主,辅以解表,故取葛根轻清升发,于升津中又有清凉透邪的作用琴、连苦寒清热,坚肠止利,甘草清热解毒,又能调和诸药,合为治疗肠热腹泻及湿热痢疾兼表证或不兼表证的有效良方。41.4 临床应用葛根芩连汤具有解热、抗菌、抗病毒、解痉、抑制胃肠运动、抗缺氧、抗心律失常、增强肌体免疫力等药理作用广泛用于治疗菌痢、肠伤寒、急慢性胃肠炎、小儿麻疹、婴幼儿腹泻、口腔溃疡等内、外、妇、儿、五官科疾病。5 1.5 现有的剂型 葛根芩连片、葛根芩连颗粒、葛根芩连口服液、葛根芩连微丸6、葛根芩连滴丸72. 药材的主要活性成分种类、性质及其理化鉴定2.1 主要活性成分:葛根素、黄芩苷、盐酸小檗碱2.2 理化鉴别:2.2.1 取本品2 g，研细，加甲醇10ml，超声处理15分钟，滤过，取滤液1ml,加甲醇稀释至5ml ，作为供试品溶液。另取黄连对照药材0.1g，加甲醇10ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品,加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验,吸取上述三种溶液各1l，分别点于同一硅胶薄层板上,以苯醋酸乙酯甲醇异丙醇浓氨试液(126:3:3:1)为展开剂，置氨蒸气预饱和15分钟的展开缸内,展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm) 下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。2.2.2 取本品 4g，研细，加醋酸乙酯25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取葛根素对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取供试品溶液5l、对照品溶液2l，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水（28:10:1）为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏15分钟，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。2.2.3 本品4g，研细，加甲醇30ml,加热回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，加盐酸调节PH值至33.5，用醋酸乙酯提取2次，每次10ml，合并提取液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取供试品溶液10l、对照品溶液5l,分别点于同一以含4%醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上,以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水（5:3:1:1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。8 3. 颗粒剂概念、特点、成型辅料与制备方法、质量评价指标3.1 概念:颗粒剂系指药材提取物与适宜的辅料或药材细粉制成具有一定粒度的颗粒状制剂，分为可溶颗粒、混悬颗粒和泡腾颗粒。93.2 制备方法【1】制软材:将药物与稀释剂(如淀粉、乳糖、蔗糖等)，必要时还加入崩解剂(如淀粉、纤维素衍生物等)充分混匀，加入适量的水或其他粘合剂混合制软材。混合可用各种类型的混合机进行。由于制粒后不能再添加崩解剂，所以选用粘合剂时要注意的是，粘合剂不应影响颗粒的崩解。可根据经验“手握成团，轻压即散”为准。【2】挤出制粒:药物经提取，调整相对密度至1.2,喷雾干燥,得到细粉。加入适量糊精, 用乙醇作润湿剂制软材, 挤出制粒, 挥去乙醇。80干燥,整粒,包装。【3】 干法制粒:药物经提取、 浓缩, 经喷雾干燥得到细粉,加入适量辅料,混合均匀, 用干压机(压力 50kg / cm2, 转速2 转/ min)制粒,经整粒,取20 60 目颗粒为成品,包装。【4】 喷雾干燥制粒:药材经提取, 浓缩至相对密度1. 2,用多功能干燥制粒/包衣机将药液喷雾至糊精粉末上直接形成颗粒, (风量: 15 30m/ s, 供液速度15 20rpm, 雾化压力 2. 5 2. 9Pa, ) 干燥, 整粒,包装。3.3 颗粒剂特点及成型辅料3.3.1 除另有规定外，药材应按各品种项下规定的方法进行提取、纯化、浓缩成规定相对密度的清膏，采用适宜的方法干燥，并制成细粉，加适量辅料或药材细粉，混匀并制成颗粒；也可将清膏加适量辅料或药材细粉，混匀并制成颗粒。3.3.2 控制辅料量，一般前者不超过干膏量的2 倍，后者不超过清膏量的5倍。 3.3.3 除另有规定外，挥发油应均匀喷入干燥颗粒中，密闭至规定时间或用环糊精包合后加入。 3.3.4 制备颗粒剂时可加入矫味剂和芳香剂；为防潮、掩盖药物的不良气味也可包薄膜衣。必要时，包衣颗粒剂应检查残留溶剂。 3.4 质量评价指标1.6.1 【粒度】 除另有规定外，照粒度测定法（附录 B 第二法，双筛分法）测定，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和，不得过 15%。 1.6.2 【水分】 照水分测定法（附录 H）测定，除另有规定外，不得过 6.0%。 1.6.3 【溶化性】 取供试品 1 袋（多剂量包装取 10g） ，加热水 200ml，搅拌 5分钟，立即观察，应全部溶化或呈混悬状。可溶颗粒应全部溶化，允许有轻微浑浊；混悬颗粒应能混悬均匀。 泡腾颗粒取供试品 3 袋，分别置盛有 200ml 水的烧杯中，水温为 1525，应能迅速产生气体而呈泡腾状，5 分钟内颗粒应完全分散或溶解在水中。颗粒剂按上述方法检查，均不得有焦屑等。 1.6.4 【装量差异】 单剂量包装的颗粒剂，照下述方法检查应符合规定。 检查法取供试品 10 袋，分别称定每袋内容物的重量，每袋装量与标示装量相比较，按表中的规定，超出装量差异限度的不得多于 2 袋，并不得有 1 袋超出限度 1 倍。 标示装量装量差异限度 1 g 及 1g 以下 10% 1g 以上至 1.5g 8% 1.5g 以上至 6g 7% 6g 以上 5% 1.6.5 【装量】 多剂量包装的颗粒剂，照最低装量检查法（附录 C）检查，应符合规定。 1.6.6 【微生物限度】 照微生物限度检查法（附录 C）检查，应符合规定。10 【参考文献】1 熊曼琪伤寒论M北京：人民卫生出版社，2000：1 2 黄泰康 施诚中药方剂现代研究大典M北京；科学技术出版社，1996：13 陈丽红,唐于平,王强.CHINESE JOURNAL OF EXPERIMENTAL TRADITIONAL MEDICAL FORMULAEJ,2010，16(14):4-84 吴素香，姜宁华.葛根芩连分散片的制备和葛根素的体外溶出度考察J.医院药学杂志，2007，27，(5)： 639-6425 福如,姚祖培 葛根芩连方便汤的制备与临床应用J 交通医学2001 年第15卷第2期6 钱金粉，张霄翔，姚日生等.葛根芩连滴丸制备工艺研究J.安徽医药，2005，l9(7)：494-4957 张兆旺 中药药剂学M 北京: 中国医药出版社 2007：340345 8 李青坡,游剑,杨蕾等.挤出滚圆法制备葛根芩连微丸J.中草药，2005，36(10)：1473-14768 陈丽红，王强葛根芩连汤不同配伍对黄芩苷、小檗碱含量的影响J西北药学杂志，2005，20(4)：1479 王燕 中药饮片颗粒化J 山东中医杂志 2000年12月第19卷第12期10国家药典委员会中国药典，一部M北京：化学工业出版社，2005:626-627葛根芩连颗粒制备实验设计：一、实验目的1、 训练和提高学生运用综合专业知识分析问题和解决问题的实际能力。2、 掌握中药颗粒剂的制备方法。 3、 熟悉中药颗粒剂的质量要求。二、实验仪器与试剂【仪器】不锈钢锅 电磁炉漏斗玻璃棒渗漉筒 烧瓶铁架台 纱布 量杯【试剂】葛根饮片 黄芩粉 黄连粉 炙甘草 蔗糖 糊精粉 95%酒精三、制备工艺与流程【处方来源】把伤寒论中的葛根芩连汤剂改为葛根芩连颗粒剂(等比减量)【处方与分析】1 葛根 40g 药物 黄芩 15g 药物 黄连 15g 药物 炙甘草 10g 药物 蔗糖 适量 矫味剂 糊精粉 适量 赋形剂、黏合剂【工艺流程】1、 取黄芩、黄连，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，分别用50乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉收集漉液，回收乙醇，并适当浓缩；2、 葛根加水先煎30分钟，再加入黄芩、黄连药渣及甘草继续煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液适当浓缩成清膏剂3、 合并上述浓缩液，继续浓缩成稠膏，加入蔗糖粉适量，拌合成软材，挤压过筛（14目）制成颗粒，80度干燥，整粒，按每袋装10克，密封，即得。2四、产品的质量检查【性状】本品为棕色或棕黄色颗粒；气微，味甜、微苦 【规格】10g/袋【功能主治】 内科泄泻类药。主治泄泻腹痛，便黄而粘，肛门灼热【用法用量】密封贮藏，开水冲服，1袋/次，小儿减半，3次/日；或遵医嘱3【检查】1. 外观性状 外观颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、结块、潮解等现象。2. 融化性 取供试品一袋，加水200ml搅拌5分钟，可溶性颗粒应立即融化。3. 水分 水分不得超过6 %4. 粒度 取供试品30g，称重，至规定药筛中，保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边轻叩3分钟。不得通过一号筛和通过五号筛粉末总量不得超过15%。5. 装量差异 取供试品10袋，分别称定每袋内容物的重量，每袋装量与称示量相比较，超出装量差异限度的袋数不得多于2袋，并不得超出限度1倍。6. 微生物限量 取供试品10g，加pH7.0无菌氯化钠蛋白胨缓冲液100ml，用匀浆仪或其他适宜的方法混匀，做为1：10的供试液。必要时加适量的无菌吐温80，并置水浴中适当加温，使供试品分散均匀。4【鉴别】1. 取本品2 g，研细，加甲醇10ml，超声处理15分钟，滤过,取滤液1ml,加甲醇稀释至5ml ，作为供试品溶液。另取黄连对照药材0.1g，加甲醇10ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品,加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验,吸取上述三种溶液各1l，分别点于同一硅胶薄层板上,以苯醋酸乙酯甲醇异丙醇浓氨试液(126:3:3:1)为展开剂，置氨蒸气预饱和15分钟的展开缸内,展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm) 下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。2. 取本品 4g，研细，加醋酸乙酯25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取葛根素对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取供试品溶液5l、对照品溶液2l，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水（28:10:1）为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏15分钟，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。3. 本品4g，研细，加甲醇30ml,加热回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，加盐酸调节PH值至33.5，用醋酸乙酯提取2次，每次10ml，合并提取液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取供试品溶液10l、对照品溶液5l,分别点于同一以含4%醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上,以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水（5:3:1:1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色