（药物分析学专业论文）无溶剂条件下peg400及微波辐射技术在有机合成中的应用研究.pdf

摘要 摘要 本文研究了在无溶剂条件下相转移催化剂聚乙二醇4 0 0 催化及微波辐射促进下的有 机反应 合成了几类小分子杂环化合物 全文共分四章 第l 章 前言 第2 章 无溶剂条件p e g 4 0 0 k h 2 p 0 4 催化下 以醛 乙酰乙酸乙酯 脲或硫脲为原料 制备了一系列3 4 二氢嘧啶 2 酮衍生物 收率良好 7 1 9 3 为一种经济 温和 绿色的合成方法 第3 章 无溶剂条件p e g 4 0 0 n a o a c 催化下 以水杨醛与丙二腈或氰乙酸乙酯为原料 合成亚胺基香豆素类化合物 该方法具有收率高 安全环保 易操作的优点 具有广阔的应用前景 第4 章 无溶剂条件p e g 4 0 0 k h 2 p 0 4 催化下 有或无微波辐射 p 萘酚 苯甲醛 尿 素或氨基甲酸乙酯三组分合成1 2 二氢 1 芳基萘酚 1 2 一e 1 3 嗯嗪 3 一酮衍生 物的研究 收率良好 关键词无溶剂反应相转移催化剂聚乙二醇4 0 0 微波辐射亚胺基香豆素 3 4 二氢嘧啶 2 酮嗯嗪酮 a b s t r a c t a b s t r a c t s t u d i e so nt h eo 曙a 血cr e a c t i o l l sc a t a l y z e d b yp h a s e 仃a n s 危rc a t a l y s t p e g 4 0 0o r 耐c r o w a v ea s s i s t e du 1 1 d e rs o l v e n t 丘e ec o n d i t i o n s s e v e r a l 幽d so fh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s w e r es y n t h e s 己琵d 1 1 1 i sm e s i sc o n s i s t so ff o u rc h a p t e r s c h a p t e r1 p r e e c h 印t e r2 av 耐啊o f3 4 一d 埘办叩 恤1 1 i d i n 一2 1 h 一o n e sw e r es n 也e s 讫e di i l9 0 0 dy i e l d s 7 l 9 3 b ya l d e h y d e s e m y la c e t o a c e t a t e 晰t hu r e ao r 妇1 i o u r e ai i l t h ep r e s e n c eo f k h 2 p 0 4 p e g 4 0 0u n d e rs 0 1 v e n t 丘e ec o n d i t i o n s 1 1 1 i sa p p r o a c ho fd i r e c tr e a 嘶o ni l ln e a t 谢n l o u ts o l v e n ts h o w san e wd i l e c t i o ni n 留e e ns y n m e s i s c h a p t e r 3 1 1 1 e s y n 也e s i s o f 洫i 1 1 0 c o 衄锄血d 耐v a t i v e sv i as a l i c y l a l d e h y d ew i 也 m a l o n o i l i t r i l e0 re 也y lc y a n o a c e t a t ec a t a l y z e db yp e g 4 0 0a n dn a o a cu n d e rs o l v e n t 舌e e c o n 击t i o n si nm o d e r a t et 09 0 0 d 妒e l d s s i r l l p l e s a f e e n v i r o n m e n t a l 衔e n d l ya r e 蛔炉r t a n t f e a n l r e so f 吐l i sm e 曲o d c h 印t e r 4 n l r e e c o m p o n e n ts 灿e s i s o f 1 2 一d m y d r 0 1 叫 n a p h 也o 1 2 一e 1 3 o x a 2 i n e 3 o n ed e r i v a t i v e sb yb n a p h t l l o l b e n z a l d e h y d e u r e ao ru r e 也a n ei nm o d e r a t et 09 0 0 d y i e l d sc 砌y z e db yp e g 4 0 0 m p 0 4u 1 1 d e r s o v e n t 一舶ec o n d i t i o i l s 晰mo r 晰m o u t m i c r o w a v e a s s i s 伽 k e y w o r d ss o l v e n t er e a c t i o np h a s e 嘞f e rc a t a l y s tp e g 4 0 0 h i l i n o c o 唧捌h3 4 d i h y d r o p 灿l i d i n 2 1h o n e so x a z i n o n ed e r i v a t i v e s i i 河北大学 学位论文独创性声明 本人郑重声明 所呈交的学位论文 是本人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果 尽我所知 除了文中特别加以标注和致谢的地方外 论文中不包含其他 人已经发表或撰写的研究成果 也不包含为获得河北大学或其他教育机构的学位或证书 所使用过的材料 与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示了致谢 作者签名 学位论文使用授权声明 本人完全了解河北大学有关保留 使用学位论文的规定 即 学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版 允许论文被查阅和借阅 学校可以公布 论文的全部或部分内容 可以采用影印 缩印或其他复制手段保存论文 本学位论文属于 1 保密口 在 年月 日解密后适用本授权声明 2 不保密彳 请在以上相应方格内打 保护知识产权声明 本人为申请河北大学学位所提交的题目为 毛翱畚件f 陆锏 微嵌辐身寸技术 在璃却蜮中够证f 悄完 的学位论文 是我个人在导师舷庆 指导并与导师合作下取 得的研究成果 研究工作及取得的研究成果是在河北大学所提供的研究经费及导师的研 究经费资助下完成的 本人完全了解并严格遵守中华人民共和国为保护知识产权所制定 的各项法律 行政法规以及河北大学的相关规定 本人声明如下 本论文的成果归河北大学所有 未经征得指导教师和河北大学的书 面同意和授权 本人保证不以任何形式公开和传播科研成果和科研工作内容 如果违反 本声明 本人愿意承担相应法律责任 声明人 二年丝出丝 一日期 进吐月且日 作者签名 导师签名 日期 迦q 趁年笸月 f j 一日 日期 鲨星年 月业日 第1 章前言 第1 章前言 1 1 无溶剂反应 有机化学特别是有机合成化学是一门发展得比较完备的学科 在人类文明史上 它 对提高人类的生活质量做出了巨大的贡献 然而 不可否认 传统的合成化学方法以及 依其建立起来的传统合成化学工业 对整个人类赖以生存的生态环境造成了严重的污染 和破坏 2 0 世纪9 0 年代初 化学家提出了 绿色化学 的概念 用化学的技术和方法 去减少或取消那些对人体健康 社区安全 生态环境有害的原料 催化剂 溶剂和试剂 产物及副产物等的使用和生产 绿色化学的核心问题是研究新反应体系 包括研究新合 成方法和路线 寻找新的化学原料 探索新的反应条件 设计和研制绿色产品等 依照绿色化学理论 产生了实现绿色化学的方法 技术与途径 1 开发 原子经济 反应 2 提高烃类氧化反应的选择性 3 选用更 绿色化 的起始原料和试剂 4 采 用无毒 无害的高效催化剂 5 采用无毒 无害的溶剂 6 反应方式的改变 7 采用 高效合成方法 8 利用可再生的生物质资源 9 固态反应 干反应 固态化学反应是 一种在无溶剂作用 非传统的化学环境下进行的反应 有时它比溶液反应更为有效 选 择性更好 这种干反应可在固态时进行 也可在熔融下进行 有时需要利用微波 超声 波或可见光等非传统的反应条件 近年来 为实现可持续发展 实现对环境友好的有机合成成为化学工作者迫切需要 研究的课题 在传统的专用化学品合成中 使用的反应介质 分离和配方中使用的溶剂 绝大部分是挥发性的有机溶剂 因为有机溶剂能很好地溶解有机反应物 使反应物分子 在溶液中均匀分散稳定地进行能量交换 但同时有机溶剂的毒性 挥发性 难以回收又 使其成为对环境有害的因素 这些有机溶剂在使用过程中有的会引起地面臭氧的形成 有的会造成水源污染 严重破坏生态环境 限制这类溶剂的使用是绿色化学重要的研究 方向 在溶剂中进行的反应 由于反应物分子都被溶剂化 严重阻碍分子的有效碰撞 反应速率大为降低 无溶剂条件下 反应物彼此可以直接接触 反应速度和条件完全取 决于物质本身的性质 不因溶剂的限制而受限制 从而使反应速度加快 产率提高 反 应选择性均较溶液中有显著的优势 无溶剂化反应可在固态或液态 熔融状态或常态 进行 没有废弃物产生 另外 由于不用经过分离溶剂这一步骤 减少了反应完成后的 1 河北大学理学硕士学位论文 分离纯化工作量 无溶剂条件下的有机合成反应可以使反应成本降低 提高经济效益 甲基丙烯酸酯的本体聚合就是无溶剂聚合的工业化过程的重要例子 所以 摒弃有机合 成中的挥发性有机溶剂 采用无溶剂反应成为绿色化学的一个极其重要的目标 无溶剂 反应由于更加简单 节省能量 防止了废弃物 危害和毒性 容易实施和操作等特点引 起大家极大的兴趣 1 一 无溶剂反应主要分为固相反应 3 4 固一液反应和液一液反应 无溶剂反应一般在相 转移催化剂 5 1 微波促进作用或离子交换树脂下进行 相转移催化作用下的无溶剂反应 由于操作方便 无须特殊的设备 减少对环境的污染等 有利于在工业生产中应用 无 溶剂反应可应用于酯化反应 醚化反应 氰化反应 烷基化反应 缩合反应 加成反应 氧化反应等多种类型的有机反应 常用的相转移催化剂一般为季铵盐类 冠醚类或聚乙 二醇类 p e g s 6 7 等 由于其容易获得 价格便宜 没有像冠醚的毒性问题 也没有季 铵盐的分解问题 已被人们广泛地应用于许多无溶剂反应中 1 2 相转移催化剂简介 有机合成中经常遇到固一液 液一液等非均相反应 这类反应即使在强烈的机械搅 拌和苛刻的反应条件下 如高温加热 反应速度仍然很慢 产率也不高 相转移催化技 术的出现 为不具有共同溶剂的反应物之间的顺利反应创造了条件 使反应得以在较温 和的条件下顺利进行 相转移催化 p h a l s et r a i l s f e rca t a l y s i s p t c 反应这个术语是在2 0 世纪6 0 年代末由 s 伽妇最早提出来的 他在研究四烷基季铵基正离子在制各r n 过程中所起的作用时 提出了相转移催化反应机理 3 9 后成为被广泛地看作是在水和有机溶剂的混合介质中 进行有机合成的通用技术 经典的相转移催化作用是在上述两相体系中加入少量相转移 催化剂 相转移催化剂可穿过两相之间的界面把反应物 通常为阴离子 从水相转移到有 机相中 使之与底物反应 并把反应中另一种负离子带入水相 随后 催化剂不断地来 回运送负离子 直至反应完成 1 0 1 以卤代烷与氰化钠的反应为例 相转移催化反应的过 程大致如下 1 水相反应n a c n q x o n a x q c n q 为相转移催化剂 2 q c n 进 入有机相 3 有机相反应i 龇c n r c n q x 4 q x 返回水相 相转移催化剂在 反应中并未损耗 只是起传递离子的作用 因此用量很少 作用机理如下所示 2 第1 章前言 i q c n i 卜q x r c n 有机相 n a x q 十c n 卜 一 q x n a c n 水相 p t c 应同时具有亲油基和亲水基或另一种亲油基 使它可以溶于两相或三相 常用 的p t c 主要包括以下几种类型 1 冠醚 冠醚具有独特的结构 性能从而成为一类重要的p t c 这类p t c 具有分子内 的空腔结构 p t c 与反应物分子形成包合物超分子结构并将客体分子带入另一相中释 放 从而使两相之间的反应得以发生 冠醚作为主体分子 可以与适当尺寸的碱金属 碱土金属以及a g 愈l c d 2 h 矿 h n h 4 以及r n h 3 等离子形成稳定酌主客体 配合物 这种配合物是由阳离子与冠醚环上的带有负电性的氧原子作用而形成的 故而 许多盐类在冠醚存在下可以溶解在原先并不溶解的溶剂中 1 1 但是 冠醚存在着制备困 难 价格昂贵和较大毒性等缺点 使其应用受到限制 2 籀盐 i o d o n i u ms a h s 这是一类使用范围广的催化剂 常常用于负离子为反应物的相 转移催化反应 其中常用的是季铵盐和季鳞盐 另外 还有季砷盐 季锑盐 季铋盐 和季锍盐等 但是它们的制备困难 价格昂贵 只用于实验研究工作 1 2 1 而且这类催化 剂在加热条件下不稳定 容易分解 且对人体有毒性 3 杯芳烃 杯芳烃 c a l i a r e n e 是由酚单体通过亚甲基在酚羟基邻位连接而成的大环化 合物 是继冠醚和环糊精之后的第3 代主体分子 它具有由苯环单元组成 大小可调节的 疏水空穴 能配合识别离子型客体 热稳定性 化学稳定性好 能满足p t c 的基本要求 1 3 1 4 1 但此类化合物不易购买 合成困难 收率不高 亦使应用受到限制 4 反相p t c i n v e r s ep h a s et r a n s f e rc 砌y s t i p t c 这类p t c 实际上是一种胶体 它 是溶于水相中的一种表面活性剂 这种表面活性剂是一种两性表面活性剂 在水中它的 浓度超过临界胶束浓度时 表面活性剂聚集形成水包油型胶体 体内可以溶解亲油型物 质 但只有有限的几种反向p t c 为人们所知 如环糊精及其衍生物 水溶性的金属混合 物和毗啶的氮氧化物 5 三相催化剂 啊p h a l s ec a t a l y s t 三相系统分为固一固一液体系 液一液一固体系 以高分子或硅胶固载的季铵盐 季鳞盐 冠醚 聚乙二醇等三相p t c 是应用最广泛的三 相p t c 反应完成后 催化剂只需简单过滤就可回收使用 解决了产物的分离问题 但 3 洞北大学理学硕士学位论文 是这类催化剂制各较为繁锁 成本亦较高 6 其它 离子液体是最近几年刚刚兴起的新型相转移催化剂 离子液体作为相转移催 化剂是正电子放射性示踪剂合成发展的方向和必由之路 有待进一步发展 此外 手 性相转移催化剂作为一手性因素在不对称合成反应中得到了相应的发展 但应用还不是 很广泛 聚乙二醇类化合物 p o l y e 廿1 y l e n eg 1 y c o l s p e g s 可以看作是开链的冠醚 是环氧乙烷 与乙二醇反应生成的聚合物 其结构式为h o c h 2 c h 2 0 c h 2 n c h 2 0 h 或 h o c h 2 c h 2 n o h n 大于或等于4 是平均分子量2 0 0 8 0 0 0 和8 0 0 0 以上乙二醇高聚 物的总称 由于该类聚合物具有优异的生物相容性 在体内能溶于组织液中 能被机体 迅速排除体外而不产生任何毒副作用 且具有得到f d a 认证的生物相容性而不会对环 境产生危害 因此 作为相转移催化剂 目前已获得广泛应用 聚乙二醇类p t c 与冠 醚 环糊精等p t c 的作用相类似 都可以与客体分子形成超分子结构 不同之处在于冠 醚等具有固定的空腔大小 与之相匹配的离子才能参与配位 而聚乙二醇类p t c 是 柔 性 长链分子 可以折叠 弯曲成合适的形状结构与不同大小的离子络合 从而聚乙二 醇类p t c 具有了更广泛的适用性 催化机理如下图所示 1 5 h o c h 2 c h 2 0 i h m n i 寻 当 n 订 常用的催化剂有p e g 4 0 0 p e g 6 0 0 p e g 单醚 p e g 双醚以及p e g 单醚单脂等 在有机合成中主要应用于如下几类反应 1 亲核取代反应 2 c 烃基化反应 3 n 一 烃基化反应 4 o 烃基化反应 5 缩合反应 醇醛缩合反应 安息香缩合反应 6 环 加成反应 7 还原反应 8 w 6 1 脚0 s h n e r 黄鸣龙反应 9 氧化反应 1 0 有机金属 化合物的合成 1 6 1 对于不同盐类参与的反应 p e g 4 0 0 1 0 0 0 是常用的催化剂 研究表明 p e g 4 0 0 由于其分子量适中 尤其是两个极性末端羟基的相对比例高 更适合于催化n 矿 k 的 盐参与的反应 由于水溶性较强 通常在反应完成后用水即可洗去催化剂和盐类副产物 使产物的处理过程大大简化 4 第1 苹前言 目前 相转移催化方法已成为有机合成反应中最引人注目的新技术之一 如各种类 型的取代反应 加成反应 氧化还原反应 w i t c i n g 反应 m i c h a e i 反应 d a r z e n s 反应 卡宾的制备和应用等 由于采用了相转移催化新技术 使这些反应的应用范围更加广泛 有的已经在工业上得到了推广 相转移催化反应为不具有共同溶剂的反应物的反应 非 均相反应 提供了便利条件 并可使反应的选择性增强 溶剂可选择范围更广 因而通 常可选择价格便宜 易于回收的有机溶剂 可节省常用方法中所需的极性非质子性溶剂 收率高 工艺操作简单 后处理方便 能耗较低等 鉴于以上优点 相转移催化反应在 有机合成中的应用得到了迅速发展 已被广泛应用在气一液 液一液 固一液 固一固 等多种类型的有机合成及化学工业生产中 2 0 1 并占有越来越重要的地位 1 3 无溶剂反应中微波辐射技术的应用 微波作为一种传输介质和加热能源已被广泛应用于各学科领域 早在1 9 6 9 年 美国 科学家 d e 幽 仃就利用家用微波炉加热进行了丙烯酸酯 丙烯酸和a 甲基丙烯酸的乳 液聚合 意外地发现与常规加热相比 微波加热会使聚合速度明显加快 这是微波用于 有机合成化学的最早记载 1 9 8 6 年g e d y 及其同事研究了在微波炉中进行的酯化反应才 使得微波作为一种新技术在有机合成中应用 这是微波有机合成化学开始的标志 与传 统加热相比 微波加热可使反应速率大大加快 可以提高几倍 几十倍甚至上千倍 同 时由于微波为强电磁波 产生的微波等离子体中常可存在热力学方法得不到的高能态原 子 分子和离子 因而可使一些热力学上不可能发生的反应得以发生 近年来 微波在 有机合成中的应用不断扩大 充分显示出了此新技术的广阔前景 2 l 微波辐射在无溶剂 反应中的应用 集微波效应 催化效应和绿色化学为一体 给有机合成化学的发展带来 了新的飞跃 微波加热具有快速 洁净 收率高等特点 如有溶剂存在 由于微波辐射能使溶剂 在极短时间内达到很高的温度而汽化形成高压 极易发生爆炸 给实验带来了不安全性 从而需要价格昂贵的实验专用微波反应器 限制了微波辐射技术在有机合成中的广泛应 用 然而在无溶剂反应条件下 可利用普通微波炉在敞口容器中进行 操作装置简便且 有效避免了有机溶剂易燃 易爆所潜在的危险 由于不受溶剂的影响 反应可在较宽的 温度范围内进行 另外 不用经过分离溶剂这一步骤 减少了反应完成后的分离纯化工 作量 使反应成本降低 提高了经济效益 为实现绿色化学提供了一种方法和手段 5 洞北大学理学硕士学位论文 微波促进的无溶剂有机反应已用于0 烷基化反应 n 烷基化反应 c 烷基化反应 缩合反应 氧化反应 还原反应 重排反应等 1 o 烷基化反应 微波促进的无溶剂o 一烷基化反应常在季铵盐相转移催化剂的存在下进行 如乙酸 酯的合成 在6 0 0 w 家用微波炉中 乙酸钾在1 0 的季铵盐相转移催化剂的存在下与烷 基化试剂反应 可在1 2 n 妇内完成 产率在9 0 以上 2 3 1 c h 3 c o o k r x 2 n 烷基化反应 c h j c o o r k x 典型的例子是邻苯二甲酰亚胺与卤代烃的反应 2 4 反应中加入了相转移催化剂四 丁基溴化铵 t b a b 微波反应4 m i n 产率7 3 r 3 活泼亚甲基的c 烷基化反应 在相转移催化及碳酸钾存在下 具有活泼亚甲基的羧酸酯可在微波照射下 与卤代 烃反应 生成烷基化产物 三羰基丁酸乙酯与氯苄微波辐射3 m i n 产率达到了8 1 2 5 1 r 尸住 r t x 竺竺 竺呈兰丛 v r t x 堂竺与 o o e t 4 缩合反应 庚醛与苯甲醛缩合 可获得荣莉醛 此反应在常温下进行需3 d 时间 产率为7 0 在家用微波炉中进行 6 0 0 w 只需1 m 洫 产率8 2 2 5 p 孙c n o 姗c c 号 o r m w 2 0 6 0 s r 1 用中性氧化铝作介质的氧化铝二醋酸碘苯体系 在微波辐射下 可使醇定量地氧化 成酮 2 7 将高碘酸钠吸附在湿的s i 0 2 上 可将硫醚有选择性地氧化成亚砜 2 8 o s i 0 2 n a l 0 4 l i r s r 二 二 r 一s r m w 6 还原反应 使用硼氢化钠氧化铝体系 在微波促进下 可在2 i 血内将酮还原为醇 产率 6 2 多扣9 3 2 9 1 r o 凸一r ij 型业 r c r i 丽羔衰 r o h i 舀一r 7 重排反应 微波促进下的重排反应有b e c m a i l n 重排等 3 0 1 据报导 在无溶剂的条件下 以二 氧化硅为载体 在微波照射下 由环己酮合成己内酰胺 仅需1 0 m 洫 产率8 6 3 1 1 在 微波条件下 苯乙酮肟重排为n 苯基乙酰胺 产率9 5 在通常条件下 重排的产率 很低 只有1 7 o h i m w p h c c h 3 二二二j 卜c h l c o n p h 由于微波辐射促进的无溶剂反应具有反应速度快 操作方便 产物易纯化分离 产 率高和反应装置简单等优点 故已日益引起世界各国化学工作者的重视 3 2 微波辐射技 术与相转移催化剂的联合使用 既可改善反应条件 又能提高产率 其优点已在多种反 应中得到证实 微波辐射下无溶剂有机合成为合成化学的发展带来了新的飞跃 为解决 环境污染问题提供了现实而有效的途径 有着非常广阔的应用前景 1 4 本论文研究的目的及意义 传统的化学工艺由于在化学反应和分离过程中使用大量有毒有害 易挥发的有机溶 7 河北大学理学硕士学位论文 剂 不仅直接影响到实验人员的身体健康 而且还造成化学试剂的浪费和对环境的污染 同时 溶剂的回收和再提纯步骤复杂 能耗较大 限制了传统有机溶剂的重复利用 增 加了成本的使用 因此 尽量减少和消除有机溶剂的使用是绿色化学的内涵 也是我们 研究无溶剂反应的目的所在 我们研究聚乙二醇在无溶剂有机反应中应用的主要目的 1 聚乙二醇作为相转移催 化剂 避免了冠醚的毒性问题 也没有季铵盐的分解问题溶剂挥发带来的环境污染 2 无溶剂反应因避免了大量有毒有害 易挥发的有机溶剂的使用 不仅减少了污染 简化 了反应操作和后处理过程 缩短了反应时间 降低了生产成本 而且往往具有收率高 选择性强等优点 微波加热具有快速 洁净 收率高等特点 微波下的无溶剂反应 避免了有机溶剂 易燃 易爆所潜在的危险 增强了安全性 可利用普通微波炉在敞口容器中进行 操作 装置简便且有效 由于不受溶剂的影响 反应可在较宽的温度范围内进行 另外 不用 经过分离溶剂这一步骤 减少了反应完成后的分离纯化工作量 使反应成本降低 提高 了经济效益 为实现绿色化学提供了一种方法和手段 总之 无溶剂有机反应避免了溶剂挥发产生的污染 实现了环境友好 p e g 4 0 0 催 化和微波辐射条件下的无溶剂反应由于操作方便 无须特殊的设备 有较大研究空间和 广阔的应用前景 更为重要的是 它符合了 绿色化学 的基本要求 力求从根本上消 除污染 保护了环境 实现了可持续发展 减少不必要的原料的浪费 并逐步趋向零排 放 推动绿色化学的发展 本论文介绍的就是在无溶剂条件下 研究p e g 4 0 0 作为相转移催化剂及微波辐射技 术在有机反应中的应用 本文共分三部分 内容如下 1 无溶剂条件p e g 4 0 0 k h 2 p 0 4 催化下 以醛 乙酰乙酸乙酯 脲或硫脲为原料 制备了一系列3 4 二氢嘧啶 2 酮衍生 物 收率良好 7 1 9 3 2 无溶剂条件p e g 4 0 0 n a o a c 催化下 以水杨醛与丙二腈或 氰乙酸乙酯为原料 合成亚胺基香豆素类化合物 3 无溶剂条件p e g 4 0 0 k h 2 p 0 4 催化 下 有或无微波辐射 p 萘酚 苯甲醛 尿素或氨基甲酸乙酯三组分合成l 2 一二氢 1 芳 基萘酚 1 2 e 1 3 嗯嗪 3 一酮衍生物的研究 收率良好 8 第2 章无溶剂条件p e g 4 0 0 k h 2 p 0 4 催化下3 4 一二氢嘧啶 2 一酮衍生物的合成研究 第2 章无溶剂条件p e g 4 0 0 k h 2 p 0 4 催化下 3 4 二氢嘧啶 2 酮衍生物的合成研究 2 1 引言 二氢嘧啶酮类衍生物是一类重要的化合物 具有广泛的生物活性 3 3 1 如抗病毒 抗 肿瘤 抗菌和消炎作用 还具有钙离子通道的调节 降血压 r 1 a 拮抗以及很强的抗 h g p 1 2 0 c d 4 作用等 3 4 7 因此 3 4 二氢嘧啶 2 酮衍生物成为生物活性有机杂环化 合物研究的热点之一 b i g 证e 1 1 i 在1 8 9 3 年首次报道了乙酰乙酸乙酯 芳香醛和脲三组分 在浓盐酸催化下进行缩合反应得到3 4 二氢嘧啶 2 酮衍生物 这一合成方法称为 b i g i i l e l l i 反应 3 8 经典b i g i l l e l l i 反应的最大优点是操作简便 一锅煮 即可得到最终 产物 但缺点是收率较低 2 0 一5 0 为了提高反应产率 人们作了大量的研究工作 通过 各种改进方法 使反应产率显著提高 有的可达9 0 以上 如用路易斯酸 3 9 4 1 1 固相合成 4 2 微波促进 4 3 醋酸锰 碘 4 5 1 溴化锂 4 6 1 硫酸氢钾 4 7 1 近年来有报道应用y b o t f 3 4 8 1 蒙脱土 4 9 1 离子液体 5 0 在无溶剂条件下有效的合成了均得到了高产率的3 4 二氢嘧啶 2 酮类化合物 但有些方法也存在试剂昂贵 催化剂难以回收利用的缺点 所 以 寻求一种更为经济温和绿色的合成方法有很大的重要性 由于其稳定性 低成本 环境友好和易于应用的特点 聚乙二醇作为相转移催化剂 已广泛的应用于多种有机反应 研究表明 包含7 9 个单位的聚乙二醇能更有效的催化 k 十或n a 十参与的有机反应 特别是由于其液体性质和两个末端羟基 p e g 4 0 0 6 0 0 更适 合于液一液相或固一液相无溶剂有机反应 在对以聚乙二醇为相转移催化剂无溶剂条件下 的反应进行研究的基础上 5 l 在此我们报道了无溶剂条件下p e g 4 0 0 和k h 2 p 0 4 催化 b i g i l l e l l i 反应的研究 合成了3 4 二氢嘧啶 2 酮衍生物 反应如图1 r r c h o l 2 e 2 n 人n h 产挚 x 印 s x 图1 9 4 0 2 e t 河北大学理学硕士学位论文 2 2 实验部分 2 2 1 试剂与仪器 试剂 所有的原料均为分析纯 仪器 x t 4 双目体视显微熔点测定仪 北京电子光学设备厂 b m c k e ra d v a n c 型 核磁共振 4 0 0 m h z d m s 0 作溶剂 t m s 作内标 2 2 2 实验方法与步骤 在装有电动搅拌 温度计 冷凝管及干燥管的5 0 血三口圆底烧瓶中 加入醛 1 0 1 m 0 1 乙酰乙酸乙酯2 o 1 m 0 1 脲或硫脲3 o 1 m 1 k h 2 p 0 4 o o l m o l 1 3 6 9 p e g 4 0 0 o 0 0 5 m o l 2 曲 混合物在1 1 0 的温度下连续搅拌一定的时间 t l c 跟踪反应 反应 完成后继续加热半小时 然后加入冰水得到固体产物 产物用无水乙醇重结晶得到黄色 产品4 a 产率8 4 m p 2 0 4 2 0 7 化合物的结构是通过熔点与文献值相对照而确定 的 并对部分产物结构进行了1 玎心很的谱图鉴定 2 3 结果与讨论 以p e g 4 0 0 和k h 2 p 0 4 1 0 m 0 1 为催化剂 苯甲醛 乙酰乙酸乙酯 脲 或硫脲 为原料 1 1 0 温度下考查了不同的溶剂对反应的影响 甲苯7 1 6 二氯甲烷3 8 4 四氢呋喃6 2 乙腈4 5 8 无溶剂8 4 实验结果表明 与有溶剂的反应相比 在 无溶剂条件下能够获得更好的收率 用p e g 4 0 0 为催化剂能使该缩合反应在无溶剂条件 下顺利进行 p e g 4 0 0 的合适的用量为3 5m 0 1 较大的量用于产生熔点较高产物的反 应 用较少量的p e g 4 0 0 反应时间会较长而且获得的收率较低 而当用更多量的p e g 4 0 0 有部分产品会在水洗过程中丢失 用p e g 4 0 0 和k h 2 p 0 4 作催化剂 改进了b i 西n e l l i 反应 大大缩短了反应时间 操 作简便 合成的2 3 种3 4 二氢嘧啶 2 一酮衍生物较经典的b i g i n e l l i 反应收率有较大的提 高 结果见表1 比如用经典的合成方法得到产物4 b 4 e 4 f 的产率分别为6 7 5 8 和6 l 采用本文的合成方法的到的收率分别为9 0 8 5 和8 9 从表l 中所列的 4 s 与4 s 的实验结果可以看出催化剂的存在对反应有很大的影响 对于芳香醛 乙酰 乙酸乙酯 脲三组分的缩合反应 无论芳香环上取代基是供电子基或是吸电子基都能得 到很好的收率 只是当芳环上的取代基为 n 0 2 基团时相对于 o c h 3 基团需要较长的反 1 0 表l 无溶剂条件下合成3 4 二氢嘧啶 2 一酮衍生物 e n t r y r x 0 1 f o u 望垒 f 兰i i i i 2 0 4 2 0 7 2 0 2 2 0 3 1 5 1 4 a c 6 h 5 o l 5 8 4 2 u 弘z u7 川p 川j o 2 5 8 6 c 2 0 4 2 0 7 2 0 2 2 0 3 1 5 4 b 4 o h c 6 h 4 0 3 9 0 2 2 8 2 31 2 2 7 2 2 9 训 4 c 2 o h c 6 h 4 o3 5 8 3 2 0 1 2 0 3 2 0 2 2 1 4 d2 n 0 2 c 肌 o 4 5 8 5 2 0 7 2 0 92 0 8 2 1 4 e4 n 0 2 c 龇 o 4 8 8 2 0 7 2 0 82 0 7 2 4 f4 o c h 3 c 驰 o 1 59 0 2 0 7 2 0 92 0 5 2 4 变牝l c 6 h 4 o 48 7 2 1 4 2 1 6 2 1 4 2 1 5 州 4 h4 删e 2 c 6 h 4 o 4 5 8 4 2 5 l 2 5 2 2 5 7 2 5 8 州 4 i 2 c 1 c 6 h 4 o 4 5 8 2 2 1 5 2 1 7 2 1 5 2 1 7 4 j 3 o h c 6 h 4 o3 8 5 1 6 6 1 6 8 1 6 7 1 7 0 l l 训 4 k2 o c h 3 c 6 h 4 o 2 8 8 2 5 8 2 5 9 2 5 9 2 6 0 4 ic 6 h 5 c h h o 3 8 4 2 3 卜2 3 3 2 3 m 2 3 2 4 m 3 n 0 2 c 6 h 4 o 4 5 8l 2 2 5 2 2 8 2 2 7 2 2 9 卅 4 n 4 0 h 3 旬m e c 6 h 3 o 1 58 5 2 3 4 2 3 7 4 0 3 4 o m e 2 c 6 h 3 o 1 5 9 3 1 7 5 1 7 7 17 5 17 7 p 句 4 p 4 f c 6 h 4 o 4 8 4 1 8 2 1 8 3 1 8 2 1 8 4 4 q n c 3 h 7 o 6 5 7 1 1 5 5 1 5 7 1 5 4 1 4 r c h 3 2 c h 2 o 6 7 5 1 7 4 7 6 1 7 2 1 7 4 4 s c 6 h 5 s 3 58 2 2 0 5 2 0 7 2 0 9 2 1 1 l i u l 4 s s7 7 8 d 2 0 5 2 0 7 2 0 9 2 l l u j 4 t3 o h c 6 h 4 s 4 5 8 0 1 8 3 1 8 4 18 3 1 8 4 i 4 u3 n 0 2 c 她 s 4 5 8 1 2 0 2 2 0 4 2 0 3 2 0 5 u 4 v4 o m e c 6 h 4 s 3 8 51 5 2 1 5 4 1 5 3 1 5 5 w 可 主器雨 瑟瓦百五高f 1 焉夏曩爱磊瓦曩函面夏磊腮 3 o 1 m 0 1 k h p o 1 0 p e g 4 0 0 5 m 0 1 h 分离产率 c 无p e g 4 0 0 8 无催化剂 河北大学理学硕士学位论文 应时间 并且取代基团处于邻位时得到产物的收率略低于对位取代基 推测可能的原因 是由于空间位阻的影响 此外 该方法也能够很好的催化脂肪醛的缩合反应 芳香醛 乙酰乙酸乙酯 硫脲在此实验方法下反应得到了同样具有很好生物活性的3 4 二氢嘧啶 2 硫代酮类的衍生物 5 一e t h o x y c a r b o n y l 4 一 4 h y d r o x y p h e n y l 一6 一m e t h y l 一3 4 d i h y d r o p y r i m i d i n 2 1 h 2 一o n e 4 b 删t ec d r g t a l s o h 1 h 蝴 d m s o 一嘲 萨9 3 4 s 1 h o h 9 1o s 1h n h 7 6 4 s l h n h 7 0 6 6 6 8 m 4 h a r h 5 0 l s 1 h c h 3 9 7 q 卢7 o h z 2 h 一o c h 2 c h 3 2 2 3 s 3 h c h 3 1 0 6 化户6 9 8 h z 3 h 一o c h 2 c h 3 5 一e t h o 工y c a r b o n y l 一4 一 4 一n i t r o 巧p h e n y i 一6 一m e t h y l 3 4 d i h y d r o p y r i m i d i n 2 1 h 2 o n e 4 e 删t e 唧湖s 皿o h 1 h 姗晾 d m s o 一 汹i 3 6 s 1 h n h 7 8 5 s 1h n h 8 2 2 7 4 5 帆4 h 脚 5 2 6 s 1 h c h 3 9 7 q 乒7 0 h z 2 h o c h 2 c h 3 2 2 5 s 3 h c h 3 1 0 8 化 j 兰7 o h z 3 h o c h 2 c h 3 5 一e t h o x y c a r b o n y l 4 3 n i t m 码 p h e n y i 6 一m e t h y i 3 4 一d i h y d r o p y 曲i d i n 2 ih 一2 一o n e 4 m w h i t ec 巧s t a l s 皿t o h 1 h 猢 d m s o 瑚 艿 9 3 7 s 1 h n h 7 9 0 s 1 h n h 8 1 7 6 3 驰1 h a r h 5 2 9 s 1 h c h 3 9 8 q 声6 9 h z 2 h 一o c h 2 c h 3 2 2 6 s 3 h c h 3 1 0 8 化 卢6 9 h z 3 h o c h 2 c h 3 5 一e t h o x y c a r b o n y l 4 4 h y d r o x y 3 一m e t h o x y p h e n y l 一6 一m e t h y l 3 4 一d i h y d r o p y r i m i d i n 2 1 h 2 一o n e 4 n w m t ec 巧s t a l sa e t o h 1 h 猢 m s o 一勘 萨9 15 s lh o h 8 9 3 s 1 h n h 7 6 6 s 1 h n h 5 0 5 也户2 8 h z 1 岣 3 9 8 q 芦7 2 h z 2 h o c h 2 c h 3 3 7 2 s 3 h c h 3 2 21 s 3 h c h 3 1 1 1 心户7 2 h z 3 h o c h 2 c h 3 5 e t h o x y c a r b o n y l 4 p h e i l y l 6 一m e t h y l 一3 4 d i h y d i o p y r i m i d i n 2 1 h 2 一t h i o n e 4 s 删t ec 巧s t a l sa 豇o h 1 h 猢 d m s o 彘 乒1o 3 3 s 1 h 9 6 4 s 1 h m 7 3 5 7 1 9 m 5 h 川h 5 1 6 d 声3 5 h z 1 h c h 4 o o q 卢7 o h z 2 h o c h 2 c h 3 2 2 8 s 3 h c h 3 1 0 9 化 卢7 o h z 3 h 一o c h 2 c h 3 5 一e t h o 珂c a r b o n y l 一4 一 4 h y d r o x y p h e n y l 一6 m e t h y l 3 4 d i h y d r o p y r i m i d i i l 一2 1 i 2 一t h i o n e 4 w w 1 1 i t ec r y s t 2 l l s o h 1 h 划淞 d m s o d 6 乒9 3 7 s l h o h 1 0 5 0 s 1 h n h 9 6 7 s 1 h n h 8 2 2 7 5 4 i 玛4 h a r h 5 2 7 s 1 h c h 4 0 0 q 辟7 1h z 2 h 一o c h 2 c h 3 2 3 4 s 3 h c h 3 1 2 4 也 芦7 1h z 3 h 一o c h 2 c h 3 1 2 第2 章无溶剂条件p e g 4 0 0 k h 2 p 0 4 催化下3 4 一二氢嘧啶 2 一酮衍生物的合成研究 2 4 结论 总之 本文报道了无溶剂下p e g 4 0 0 和k h 2 p 0 4 催化合成了3 4 二氢嘧啶 2 酮衍生 物 使产率达到7 1 9 3 时间从1 8 h 缩短到6 h 并且该方法具有安全 经济 操作简 单 不污染环境等特点 因而具有广阔的应用前景 1 3 河北大学理学硕士学位论文 第3 章无溶剂条件p e g 4 0 0 n a o a c 催化下 亚胺基香豆素的合成 3 1 引言 无论是天然的还是合成的香豆素衍生物 都是一类重要的有机化合物 被用作抗生 素 5 2 5 3 1 抗炎 5 4 1 抗真菌 5 5 1 抗凝血剂 5 6 和肿瘤抑制剂 5 7 5 引 鉴于其具有很强的荧光 性 被广泛地用于增光剂 荧光发散剂和激光染色剂 另外 还被用作食品和化妆品的 添加剂 其2 氨基的衍生物 亚胺基香豆素 是一类重要的小分子酪氨酸蛋白激酶 p t k 抑制剂 最近研究发现相当一部分p t k 抑制剂具有抗肿瘤活性 对治疗细胞过度增殖 类疾病有着重要的意义f 5 9 删 合成亚胺基香豆素的一般的方法有k n o e v e n a g e l 反应 p e c k m 姗反应 p e 妇反应 晰缸培反应 6 1 删 在这些方法中最广泛应用的就是 k 五o e v e n a g e l 反应 以水杨醛和活泼亚甲基化合物合成亚胺基香豆素 常用的催化剂有 六氢吡啶 6 5 鲫 舢p 0 4 灿2 0 3 m 醋酸铵 等 但这些方法存在着产率不高 催化剂需 要经过繁琐的制备过程等缺点 我们尝试了在无溶剂p e g 4 0 0 催化下k n o e v e n a g e l 反应 合成亚胺基香豆素 结果证实我们找到了一种更为简单 经济实用的方法 近年来 随着绿色化学的发展 无溶剂条件下的有机反应越来越受到人们的关注 6 9 聚乙二醇 p e g s 可以被看做是一个开链冠醚的结构 由于其有良好的稳定性 廉价 环保 易得 被广泛的用于有机反应中的相转移催化剂 7 仉7 3 1 含7 9 个单元结构的p e g s 被有效的应用于有k 盐 n a 盐参与的有机反应的催化 7 4 另外 p e g 4 0 0 6 0 0 因其液 体性质且含有末端羟基 更适合于无溶剂条件下固 液有机反应的催化 这里 我们研 究了无溶剂条件p e g 4 0 0 n a o a c 催化下 以水杨醛和活泼亚甲基化合物 丙二腈和氰乙 酸乙酯 为原料成功的合成了一系列的亚胺基香豆素的衍生物 反应如图1 r 1 c h o 竺鲨 o h 23 肛c n c 0 2 e t 图l 1 4 n h 第3 章无溶剂条件p e g 4 0 0 n a o a c 催化下哑胺基香豆素的合成研究 3 2 实验部分 3 2 1 试剂与仪器 试剂 所有的原料均为分析纯 g f 2 5 4 展开剂 石油醚 乙酸乙酯 5 1 仪器 x t 4 双目体视显微熔点测定仪 北京电子光学设备厂 3 2 2 实验方法及步骤 水杨醛与丙二腈的反应 在装有磁力搅拌 温度计 冷凝管 k o h 干燥管的三颈 圆底烧瓶中 加入水杨醛 1 0 m m 0 1 丙二腈 1 0 1 1 1 m 0 1 n a o a c 0 5 m 瑚0 1 p e g 4 0 0 o 2 9 在9 0 1 0 0 下搅拌反应 t l c 跟踪反应的进程 反应完成后 冷却至 室温 有固体产生 抽滤 水洗 干燥 重结晶后得到产品 化合物的确定是通过熔点 与文献值相对照而确定的 1 皿呵胀数据参照文献值 水杨醛与氰乙酸乙酯的反应 在装有磁力搅拌 温度计 冷凝管 k o h 干燥管的 三颈圆底烧瓶中 加入水杨醛 1 0 i 姗0 1 氰乙酸乙酯 1 0 i l u n 0 1 n a o a c 0 5 l 砌0 1 p e g 4 0 0 o 2 妙 在9 0 1 0 0 下搅拌反应 t l c 跟踪反应的进程 反应完成后 冷却至 室温 有固体产生 抽滤 水洗 干燥 重结晶后得到产品 化合物的确定是通过熔点 与文献值相对照而确定的 1 删r 数据参照文献值 3 3 结果和讨论 反应