制药工程专业毕业论文初稿(喹啉类).doc

Southwest university of science and technology 本科毕业设计 论文 4 氯 6 碘喹啉的合成 学院名称生命科学与工程学院 专业名称制药工程 学生姓名 学生姓号 指导教师 二 一 X 年 X 月 西南科技大学本科生毕业论文 I 4 氯 6 碘喹啉的合成 摘要 喹啉是一种杂环芳香性有机化合物 它具有强烈臭味 易溶于热水且能与醇 醚和二硫化碳等有机溶液混溶 难溶于冷水 是一种具有吸湿性的无色液体 它是 冶金 染料 聚合物以及农用化学品工业的重要中间体 也可以用作消毒剂 防腐 剂以及溶剂 其中 4 氯 6 碘喹啉是一个非常有应用前景的药物合成中间体 对它 的合成方法进行探索具有一定的研究价值 探索过程和结果能够为我们以后进行该 方面药物的合成研究提供重要帮助 本次实验的主要内容是以米氏酸为原料 期间 通过对文献报道的合成方法和反应条件进行优化和改进 最终成功地合成出 4 氯 6 碘喹啉 并积累出一定的量 该合成路线分为四步 第一步是将丙二酸和丙酮在乙 酸酐中缩合得到合成原料丙二酸环亚异丙酯 中文别名米氏酸 第二步由米氏酸与 原甲酸三乙酯通过取代反应生成 2 2 二甲基 1 3 二氧六环 5 亚甲基乙氧基 4 6 二酮 生成物进一步与对碘苯胺发生共轭加成 消除反应生成 5 4 碘苯基 氨基亚甲基 丙二酸环亚异丙酯化合物 A 第三步则是化合物 A 进一步闭环生成 4 羟基 6 碘喹啉 最后一步是 4 羟基 6 碘喹啉与三氯氧磷发生氯代反应合成出 4 氯 6 碘喹啉 最终产 物经核磁共振氢谱确认为目标结构产物 并且总产率比较理想 关键词 药物合成中间体 米氏酸 4 氯 6 碘喹啉 氯代 西南科技大学本科生毕业论文 II Synthesis of 4 chloro 6 iodoquinoline Abstract Quinoline a kind of heterocyclic aromatic organic compound with strong odor can easily dissolve in hot water alcohol ether and carbon disulfide etc organic solvent is a colorless liquid with moisture absorption It is an important intermediate in metallurgy dyes polymers and agricultural chemical industry always used as disinfectant preservative and solvent Among those compounds derived by quinoline 4 chloro 6 iodoquinoline is a promising drug intermediate there do have great value to explore it s synthesis method cause the exploring process and result will provide us guidance and crucial support for the further study This study is aimed at doing some development and optimization in the synthesis method and condition of 4 chloro 6 iodoquinoline based on the route reported before Use Meldrum s acid as raw material after 4 steps to get a certain amount of target products The first step is a condensation reaction of malonic acid and acetone in acetic anhydride to get Meldrum s acid Secondly the Meldrum s acid was substituted by triethyl orthoformate to get 2 2 dimethyl 1 3 dioxane 5 methylene ethoxy 4 6 diketone then the product will take an conjugate addition elimintion reaction with p iodine aniline to get compound A Thirdly 4 hydroxy 6 iodoquinoline will be get by a closed ring reaction finally react with phosphorus oxychloride to get the target product 4 chloro 6 iodoquinoline in a good yield The final product by 1H NMR confirmed as a desired structure of the product and the total yield is ideal Key words drug intermediate Meldrum s acid 4 chloro 6 iodoquinoline chloro substituted 目目 录录 摘 要 I Abstract II 西南科技大学本科生毕业论文 III 第 1 章 绪 论 1 1 1 前言 1 1 2 抗虐药物概述 2 1 2 1 疟原虫感染及抗虐药物简介 2 1 2 2 抗虐药物的分类 3 1 1 3 抗虐药物的现状及研究进展 6 1 3 米氏酸概述 7 1 3 1 米氏酸的化学结构及一般物化性质 7 1 3 2 米氏酸的结构特点及反应应用 7 1 3 3 新型米氏酸的合成和应用 8 1 4 喹啉类化合物概述 8 1 4 1 喹啉及其衍生物的化学性质 9 1 4 2 喹啉及其衍生物的应用 9 1 5 4 氯 6 碘喹啉概述 10 1 5 1 4 氯 6 碘喹啉的化学性质 10 1 5 2 4 氯 6 碘喹啉的合成 10 1 5 3 4 氯 6 碘喹啉的应用 10 1 6 本课题的研究目的和任务 11 第 2 章 实验部分 11 2 1 实验材料及仪器 11 2 1 1 实验试剂 11 2 1 2 实验仪器 12 2 2 实验方案 13 2 2 1 原料米氏酸的合成方案 13 2 2 2 目标产物 4 氯 6 碘喹啉的合成方案 14 2 3 本实验方法与步骤 15 第 3 章 结果与讨论 17 3 1 米氏酸的制备 17 西南科技大学本科生毕业论文 IV 3 1 1 实验数据与产率计算 17 3 1 2 实验分析 18 3 2 化合物 A 的制备 20 3 2 1 实验数据与产率计算 20 3 2 2 实验分析 20 3 3 4 羟基 6 碘喹啉的制备 21 3 3 1 实验数据记录 21 3 3 2 反应现象分析 21 3 4 4 氯 6 碘喹啉的制备 21 3 4 1 氯代反应分析 21 3 4 2 核磁图谱 22 结 论 22 致 谢 23 参考文献 24 西南科技大学本科生毕业论文 1 第 1 章 绪 论 1 1 前言 随着人类社会的不断进步和科技的飞速发展 人们对于维护自身身体健康的意 识也越来越强 从而促使从事医药行业的研究人员努力地去开发更多疗效更好的新 药 其中 化学方法合成新药是研究开发新药的重要途径之一 伴随着科学技术的 快速进步以及药物合成方法的迅速发展 大量具有新颖结构的喹啉类化合物被合成 出来 整个喹啉家族在短时间内增添了许多新成员 它们的出现为人类战胜疾病作 出了巨大贡献 研究表明 许多类型的杂环化合物都具有一定的生物活性 所以 药物合成中 间体的重点发展方向就放在杂环化合物 含氟化合物 手性化合物 生物化合物等 化合物的合成上 而喹啉类化合物就是其中较常见的一类杂环化合物 喹啉类化合 物的母体喹啉最早是由 F Runge 于 1834 年从煤焦油中分离得到的 从煤焦油中分 离出喹啉后不久 人们将抗疟药物奎宁 又叫金鸡纳碱 是从茜草科植物金鸡纳树 皮中提取分离出的一种生物碱 是早在 17 世纪就用来治疗发热和疟疾的有效药物 通过碱干馏的方法也得到了喹啉 1 喹啉类药物历史悠久 种类较多 许多具有药理活性和生物活性的喹啉类化合 物都是由天然药物提取而来 但是更多的具有显著杀虫药效的喹啉类杂环化合物是 通过化学方法获得的 氯喹即是典型代表 从化学角度看 对 quinine 的构效关系研 究认为 具有胺基侧链的异喹啉化合物是抗疟药的基本药效基团 氯喹分子中异喹 啉 4 位侧链是二乙基戊二胺 因而有两个碱性部位 可以成盐 2 对裂殖原虫有最 明显的速效杀虫作用 这类药物的作用机制为药物在进入疟原虫体后 将分子插入 疟原虫的 DNA 双螺旋链之间 形成稳定的复合物 从而通过抑制 DNA 的复制 RNA 的转录和蛋白质的合成来达到治疗疟疾的目的 而作为本篇论文中心的 4 氯 6 碘喹啉目前主要被作为医药 农药中间体来进行 合成实验 它是一类重要的药物中间体 可用来合成新型抗疟药物 也可用来合成 抗癌药物拉帕替尼等 治疗潜力巨大 因此越来越被人们所重视 西南科技大学本科生毕业论文 2 1 2 抗疟药物概述 1 2 1 疟原虫感染及抗虐药物简介 疟原虫属 Plasmodium 是一类单细胞 寄生性的原生动物 本属生物通称为 疟原虫 疟原虫的种类繁多 其中寄生于人类的有 4 种 包括恶性疟原虫 Plasmodium falciparum 间日疟原虫 Plasmodium vivax 三日疟原虫 Plasmodium malariae 和卵形疟原虫 Plasmodium ovale 它们分别会引起恶 性疟 间日虐 三日虐和卵形疟 而寄生于蚊虫体内的疟原虫会通过按蚊叮咬人类 进行传播 引发疟疾 疟原虫的基本结构包括核 胞质和胞膜 环状体以后各期尚 有消化分解血红蛋白后的最终产物 疟色素 四种人体疟原虫的基本结构相同 但 发育各期的形态又各有不同 除了疟原虫本身的形态特征不同之外 被寄生的红细 胞在形态上也可发生变化 寄生于人体的 4 种疟原虫生活史基本相同 需要人体和按蚊两个宿主 在人体 内先后寄生于肝细胞和红细胞内 进行裂体增殖 在红细胞内 除进行裂体增殖外 部分裂殖子形成配子体 开始有性生殖的初期发育 在蚊体内 完成配子生殖 继 而进行孢子增殖 疟原虫的增殖过程需要通过消耗能量进行代谢活动来完成 主要 是通过表膜的渗透或经胞口以吞饮方式来摄取营养 然后通过葡萄糖代谢 蛋白质 代谢和脂类代谢等代谢来维持活动 疟原虫的主要致病阶段是红细胞内的裂体增殖期 具体来讲 分为潜伏期 发 作期 再燃和复发期 严重的会引起贫血 脾肿大等疾病 其中 凶险型疟疾绝大 多数由恶性疟原虫所致 临床表现复杂 常见的有脑型和超高热型 多表现为持续 高烧 全身衰竭 意识障碍 呼吸窘迫 多发性惊厥 昏迷 肺水肿 异常出血 黄疸 肾功能衰竭 血红蛋白尿和恶性贫血等 来势凶猛 难以控制 目前 恶性 疟原虫感染已经成为疟疾患者死亡的最主要的原因之一 抗疟药即能抑制或杀死疟原虫的用于治疗疟疾的药物 抗虐药物的研究和利用 可以分为以下几个阶段 抗疟药的研究始于 1820 年人们从金鸡纳树皮中提取的奎 宁 Quinine 它是历史上少有的为人类解除痛苦的药物之一 1945 年 Woodward 和 Doering 全合成出奎宁 是现代有机合成化学中的一个重要的里程碑 新型抗 疟药青蒿素及其衍生物是我国科学家于 1971 年从菊科植物黄花蒿 Aremisia annua Linn 提取的新型结构的倍半萜内酯化合物 是世界抗疟药史上的又一个重要的里 西南科技大学本科生毕业论文 3 程碑 随后 氯喹等化学合成抗疟药物逐渐被开发出来 更多的药物被用来治疗疟 疾 1 2 2 抗虐药物的分类 用于预防和治疗疟疾的药物按其结构可以分为喹啉类 青蒿素类和嘧啶类 喹 啉类抗疟药物按其结构可进一步分为 4 喹啉甲醇类 4 氨基喹啉类和 8 氨基喹啉类 根据主要作用阶段的不同 抗虐药物又可以分为控制症状型抗疟药 控制复发型抗 疟药和病因性预防型抗疟药 喹啉类抗疟药物 4 喹啉甲醇类 主要对红细胞内期的疟原虫感染有效 包 括硫酸奎宁 图1 1 优奎宁 图1 2 硫酸奎宁能与疟原虫的DNA结合 形成的复 合物能抑制DNA的复制和RNA的转录 从而抑制虐原虫的蛋白合成 另外 它还能降 低疟原虫氧耗量 抵制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢 临床上用于氯喹和耐 多种药物虫株所致的恶性疟 也可用于治疗间日疟 优奎宁是奎宁的前药 它在保 留抗疟作用的同时去除了奎宁本有的苦味 适于儿童患者服用 其抗疟原理与硫酸 奎宁类似 N O H3C H HO N H CH2 H2SO4 2H2O 图图 1 1 硫酸奎宁的化学结构硫酸奎宁的化学结构 西南科技大学本科生毕业论文 4 图图 1 2 优奎宁的化学结构优奎宁的化学结构 4 氨基喹啉类抗虐药物 主要用于治疗间日虐原虫的感染 其中 最具代表性的 为磷酸氯喹 图1 3 氯喹主要作用于红内期裂殖体 经48 72小时 血中裂殖体被 杀灭 本品对间日疟的红外期无效 故不能根治间日疟 但是恶性疟则可根治 氯 喹对红前期无效 对配子体也无直接作用 故不能作病因预防及中断传播之用 磷 酸氯喹能杀灭红细胞前期疟原虫和配子体 可控制疟疾的复发和传播 但毒性较大 磷酸氯喹还能有效地控制疟疾症状 作用快而持久 效力强 是治疗疟疾症状发作 的有效药物 经磷酸氯喹作用 疟原虫的核碎裂 细胞质出现空泡 疟色素聚成团 块 但磷酸氯喹并不能直接杀死疟原虫 只能干扰它的繁殖 本品与核蛋白有较强 的结合力 通过其喹啉环上带负电的7 氯基与DNA鸟嘌呤上的2 氨基接近 使氯喹插 入到DNA的双螺旋两股之间 与DNA形成复合物 从而阻止DNA的复制与RNA的转录 磷酸氯喹还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA与RNA 由于核酸的合成减少 而干扰疟原 虫的繁殖 临床上用于治疗对氯喹敏感的恶性疟 间日疟及三日疟 并可用于疟疾 症状的抑制性预防 也可用于治疗肠外阿米巴病 结缔组织病 光敏感性疾病等 图图 1 3 磷酸氯喹的化学结构磷酸氯喹的化学结构 西南科技大学本科生毕业论文 5 8 氨基喹啉类药物 磷酸伯氨喹 图 1 4 在体内转变为具有较强氧化性能的喹啉 醌衍生物 能将红细胞内的还原型谷胱甘肽 GSH 转变为氧化型谷胱甘肽 GSSH 当后者还原时 需要消耗还原型辅酶 NADPH 由于疟原虫红外期在肝实质细胞内 发育本已消耗辅酶 NADP 而伯氨喹的作用又干扰辅酶 的还原过程 使辅酶 减少 严重地破坏疟原虫的糖代谢及氧化过程 伯氨喹作为防止疟疾复发和传播的 抗疟药物 对良性疟红外期裂殖子中的各型疟原虫配子体有较强的杀灭作用 因而 用于控制良性疟的复发 由于伯氨喹可杀灭热体血液中的各型疟原虫的配子体 因 此具有阻断疟疾的传播作用 临床用于防治间日疟 三日疟的复发和传播 以及防 止恶性疟的传播 图图 1 4 磷酸伯氨喹的化学结构磷酸伯氨喹的化学结构 青蒿素类抗疟药物 青蒿素具有十分优良的抗疟作用 是一种高效 速效的抗 疟药 包括对氯喹有耐药性的恶性疟原虫感染也有效 青蒿素的结构与活性关系研 究表明 内过氧化物对活性存在是必需的 脱氧青蒿素 双氧桥被还原为单氧 完 全失去抗疟活性 虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必需的 但只有内过氧化物 还不能产生足够的抗疟活性 青蒿素 图 1 5 抗疟活性的存在归于内过氧化物 缩 酮 乙缩醛 内酯的结构 经进一步的研究认为 疏水基团的存在和过氧化桥的位置 对其活性至关重要 青蒿素的抗疟机制与自由基的调节有关 血红蛋白消化的结果 是使在寄生虫中的血红蛋白累积 血红蛋白中铁离子与青蒿素反应 通过内氧化物 的均裂产生自由基 通过自由基重排得到碳自由基 而碳自由基可对特殊的疟原虫 蛋白进行共价键的结合和损害 本品主要对间日疟 恶性疟 抢救脑型疟效果良好 但复发率稍高 其口服活性低 溶解性小 将青蒿素 C 10 羰基还原得到双氢青蒿素 dihydroartemisinin 其抗鼠疟效果比青蒿素强 1 倍 为青蒿素在体内的还原代 谢物 双氢青蒿素经醚化得到的蒿甲醚和蒿乙醚临床作用毒性比青蒿素小 西南科技大学本科生毕业论文 6 图图 1 51 5 青蒿素的化学结构青蒿素的化学结构 嘧啶类抗虐药物 此类药物对多数疟原虫均有较强的抑制作用 包括乙胺嘧啶 图1 6 和硝喹 图1 7 这类药物的发现源于人类的猜想 人们依据2 4 二氨 基嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶 设想这类衍生物也可能有抗疟活性 发现 乙胺嘧啶 Pyrimethamine 及硝喹 Nitroquine 均对疟疾具有较好的预防和治疗 作用 乙胺嘧啶为二氢叶酸还原酶抑制剂 通过抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶 干 扰疟原虫的叶酸正常代射 使核酸合成减少 从而抑制疟原虫的细胞核分裂 使疟 原虫的繁殖受到抑制 乙胺嘧啶临床使用通常对恶性疟及问日疟原虫红细胞前期有 效 常用作病因性预防药 其作用特点是持久 服药一次其作用可维持一周以上 为了杀灭耐乙胺嘧啶虫株 近年来国外将乙胺嘧啶和二氢叶酸合成酶抑制剂磺胺多 辛一起组成复合制剂 起到双重抑制作用 此外 乙胺嘧啶也能抑制疟原虫在蚊体 内的发育 故可阻断传播 临床上用于预防疟疾和休止期抗复发治疗 乙胺嘧啶治 疗时 通常口服毒性很低 应用安全 但长期大量应用会出现叶酸缺乏症状 如恶 心 呕吐 腹痛 腹泻等 偶可出现巨幼细胞性贫血 白细胞缺乏症等 只能通过 定期检查如血常规等发现后 及早停药 待其自行恢复 西南科技大学本科生毕业论文 7 图图1 6 硝喹的化学结构硝喹的化学结构 图图1 7 乙胺嘧啶的化学结构乙胺嘧啶的化学结构 控制症状型抗疟药包括 氯喹 奎宁 青蒿素和蒿甲醚和木芴醇系甲氟喹类 控制复发型抗疟药即为8 氨基喹啉类药物伯氨喹 病因性预防型抗疟药则指嘧啶类 抗虐药物乙胺嘧啶 1 2 3 抗虐药物的现状及研究进展 疟疾是当今世界公共卫生问题中最突出的问题之一 是世界上危害最大 流行 最广的寄生虫病 目前为止 全世界用于临床的抗疟药物主要分为以下几类 喹 啉类 包括氯喹 甲氟喹 伯氨喹等 青蒿素类衍生物 包括青蒿素 双氢青蒿 素 蒿甲醚 青蒿琥酯 叶酸代谢抑制药 包括乙胺嘧啶 甲氧苄氨嘧啶 磺胺 类 氯胍 抗菌药类 包括氯洁霉素 阿托伐醌 四环素 此外 还有芳甲醇类 如本芴醇 杂环氨酚类 如咯萘啶 等 这两种药均在70年代就被我国科学工作者 研究出来 近年来 面对耐药疟原虫的不断出现 对于新型抗疟药物的研究始终没 有太大的进展 也没有新型结构的抗疟药物问世 仅仅是有几种复方制剂获得了注 册 其中包括 蒿甲醚及本芴醇复方制剂 阿托伐醌及氯胍复方制剂 氯丙胍及氨 苯砜复方制剂等 虽然近年来并没有新结构的抗疟药物上市 但科学家们一直致力 于寻找新结构药物 如葛兰素威康公司获得的新化合物5 3 三氟甲基 苯氧基伯氨 喹 tafenoquine 具有广谱的抗疟活性 3 由此可见 新型抗疟药物的研究成果十分 单一 那么研究和开发高效低毒的新型抗疟药物就成了我们目前亟需解决的问题 1 3 米氏酸概述 1 3 1 米氏酸的化学结构及一般物化性质 米氏酸 Meldrum s acid 图 1 8 中文名称为 丙二酸环 亚 异丙酯 中文 别名 2 2 二甲基 1 3 二氧六环 4 6 二酮或 2 2 二甲基 1 3 二恶唑烷 4 6 二酮 英文名称 2 2 Dimethyl 1 3 dioxane 4 6 dione 分子式 C6H8O4 分子量 144 13 熔点为 92 C 95 C 米氏酸一种白色针状晶体 易溶于有机溶剂和碱性水 溶液 是由苏格兰人米尔壮 Meldrum 于 1908 年合成 4 的 米尔壮根据这个晶体 可以溶解在碳酸氢钠溶液里的特性断定里面含有羧基即米氏酸为酸性化合物 但是 过了 40 年 这个结构被戴维森 Davidson 和博哈德 Bernhard 证明是错误的 5 西南科技大学本科生毕业论文 8 一个正确的并二内酯的结构被提了出来 同时 米氏酸呈酸性的原因被正确地归因 于活泼亚甲基的电离 又过了 40 年 克莱伦斯 Clarence 和波义尔 Boyle 根 据 X 光晶体衍射结果指出这个 酸 的稳定构象是船式构象 并将原因归结为酯官 能团为了维持平面结构的结果 6 阿内特随即指出这个酸在互变异构平衡溶液里烯 醇式含量微乎其微 7 OO O O 图图 1 8 米氏酸的化学结构米氏酸的化学结构 1 3 2 米氏酸的结构特点及反应应用 由于米氏酸是具有强酸性 pKa 4 97 和刚性的环状结构 以及其 C 5 位易发生 亲电进攻 C 4 和 C 6 位易发生亲核进攻导致开环反应 在有机合成中用途广泛 另 外 5 酰基米氏酸易于醇解而生成 酮酯 8 5 烯基米氏酸作为强亲电试剂可以高 选择性地发生 Diels Alder 反应 另外 米氏酸在一定条件下可生成活泼的反应中 间体如米氏酸碳负离子 米氏酸卡宾和各式烯酮等 因而在温和的条件下就可以进 行亲核取代 加成和重排等多种类型的反应 米氏酸的这些用途使它成为合成很多 重要杂环化合物的重要中间体 5 烯基米氏酸可经在有机合成中应用非常广泛的真 空闪蒸分解 FVP 法 脱去一分子丙酮和一分子 CO2 得到亚甲基乙烯酮类 再脱一 分子 CO 得到亚甲基碳烯类化合物 利用该法可以合成多种杂环化合物 但由于热 裂解反应所需温度过高 300 具有一定的局限性 2006 年 Almqvist 9 所在 实验小组用 5 酰基米氏酸和底物 130 反应得到喹啉化合物 131 图 1 9 查阅外文 文献库 发现邻苯二酚 对苯二酚在米氏酸作为亲核试剂的水溶液中进行的酶促氧化 反应是通过运用漆酶作为催化剂进行的 该反应现已被深入研究 10 OO O O R1OH C6H6H O C O R1 西南科技大学本科生毕业论文 9 O C O R1 130 N S CO2CH3 N S O R1 CO2Me 图图 1 9 喹啉化合物喹啉化合物 131 的合成反应的合成反应 1 3 3 新型米氏酸的合成和应用 由于米氏酸在温和条件下可以进行加成和重排等多种类型的反应 故可以根据 米氏酸的这些特殊的反应性能 改进米氏酸的结构以形成新型的具有复杂结构的米 氏酸 新型米氏酸的合成方法主要包括 5 号位的取代反应 开环反应 碱性条件 下与醛和酮合成 5 一烷叉基和苯叉基米氏酸的反应 5 环乙基米氏酸的合成反应和 5 酰基米氏酸的合成反应 合成的新型米氏酸可以参与多种缩合反应 并且对缩合 反应的进度没有影响 1 4 喹啉类化合物概述 1 4 1 喹啉及其衍生物的化学性质 喹啉是萘状含氮杂环化合物 即在1 位上N原子替代了CH 因此又被称为氮杂 萘 也可以看成是纯碳苯环和杂环吡啶的稠和 故也可以称为苯并吡啶 在化学性 质上近似于吡啶和萘 喹啉是高屈光无色液体 具有特殊刺激性味道 中等毒性 在生产与运输过程中 应该避免皮肤污染以及注意呼吸道防护等 因为喹啉的化学 性质很多 所以可以和其它的原料反应 生成许多种不同的喹啉衍生物 在实际的 实验结果中 喹啉的3 5和8位都易于亲电反应的发生 而2位和4位则是亲核反应的 强活性位 11 喹啉环上的显著反应包括 喹啉环氮上的加成反应 喹啉环氮上的加成反应 有许多 如酰卤酰基化得 N 酰基喹啉盐 与卤代烃成季铵盐 与氰化钾反应得到 N 酰基 2 氰基二氢喹啉等 喹啉环碳与亲电试剂的反应 喹啉环与亲电试剂的反 应多在强酸性环境中进行 根据反应条件不同 得到的产物有所不同 如用硝酸 乙 酐硝化 则得到单一的 3 硝基喹啉 用路易酸作催化剂溴化时 主要得到的是 5 和 西南科技大学本科生毕业论文 10 8 位产物 其它溴化反应 特别是发生在 3 位上的反应则比较复杂 12 13 喹啉环 碳与亲核试剂的反应 喹啉可与有机锂 有机镁化合物反应 先生成 2 位取代的二 氢喹啉 然后氧化为 2 位取代物 喹啉氢化反应 喹啉易被氢化 如在浓硫酸中 以铂为催化剂进行氢化 则可得到 5 6 7 8 四氢喹啉 若延长反应时间则可以得 到十氢喹啉 14 喹啉氧化反应 喹啉不易被氧化 如喹啉在碱性高锰酸钾或者沸 腾的浓硫酸中 用臭氧或二氧化硒氧化喹啉才能得到吡啶 2 3 二羧酸 喹啉自由 基反应 喹啉的自由基反应目前研究得较少 原因主要是产物比较复杂 且不易分 离 1 4 2 喹啉及其衍生物的应用 医药方面的应用 合成抗疟药物 如补疟喹 磷酸伯胺喹 磷酸氯喹和胺酚 喹啉等 合成局麻药盐酸地布卡因 合成解热镇痛药物辛可芬 合成抗阿米巴病药 喹碘仿 氯碘喹啉 双碘喹啉等 美国新开发的强抗菌剂 Utibid 就是一种喹啉酮化 合物 15 农药方面的应用 2000 年 三氟甲基取代的喹啉酮衍生物被报道对稗草 的防治效果为 100 化学助剂方面的应用 一些喹啉及其衍生物的 N 氧化物能 作为配位体和许多金属离子形成络合物 作为重要的分析化学试剂使用 在分析化 学上有良好的应用前景 抗氧化剂方面的应用 抗氧喹和乙氧基喹都是优良的饲 料用抗氧化剂 16 1 5 4 氯 6 碘喹啉概述 1 5 1 4 氯 6 碘喹啉的化学性质 4 氯 6 碘喹啉 图1 10 中文名称 4 氯 6 碘喹啉 英文名称 4 chloro 6 iodoquinoline 分子式 C9H5ClIN 分子量 289 5 密度 NA 具有与喹啉母环 相似的化学性质 西南科技大学本科生毕业论文 11 图图1 10 4 氯氯 6 碘喹啉的化学结构碘喹啉的化学结构 1 5 2 4 氯 6 碘喹啉的合成 4 氯 6 碘喹啉主要是以4 羟基 6 碘喹唑啉作为底物 在催化剂作用下滴加 BTC 并用TLC 薄层色谱跟踪至反应物点消失即反应完全 主要是实验方法为 在 三口烧瓶加入1 36 g 5 mmol 的4 羟基 6 碘喹唑啉 0 07g 1 mmol DMF 和10 mL 二 氯甲烷 搅拌5 min 后缓慢滴加溶于二氯甲烷的三光气0 53 g 1 80 mmol 滴加完后 继续搅拌10 20min 升温回流2 5 h 冷却后 倒入10 mL 冰水 有机层依次用碳酸 氢钠水溶液 水洗 合并有机相 干燥 减压回收溶剂即得产物1 16 g 收率80 产物为黄色固体 1 5 3 4 氯 6 碘喹啉的应用 4 氯 6 碘喹啉是一类重要的药物中间体 可用来合成抗癌药物拉帕替尼 17 拉 帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 主要用于联合卡培他 滨治疗 ErbB 2 过度表达的 既往接受过包括蒽环类 紫杉醇 曲妥珠单抗 赫赛汀 治疗的晚期或转移性乳腺癌 因此 4 氯 6 碘喹啉的合成是非常重要的 另外 作 为已知的具备多功能生物活性的多取代喹啉化合物 我们使用 4 氯 6 碘喹啉作为 模型来研究选择性交叉耦合反应 18 1 6 本课题的研究目的和任务 喹啉类衍生物是一类重要的杂环化合物 被广泛地应用于药物筛选 化学分析 染料工业等领域 因此 自从上世纪初化学家们第一次发现喹啉的合成方法以来 如何用化学方法来合成喹啉类衍生物一直是有机合成化学家们研究的热点 4 氯 6 碘喹啉是非常有应用前景的药物 农药合成中间体 对它的合成方法特 别是分离纯化过程进行探索有一定的研究价值 对以后进行该方面药物合成研究有 重要帮助 在有机合成中 对于喹啉及其喹啉衍生物的合成方法的研究一直受到我们非常 多的关注 20 世纪 80 年代以来在传统的合成路线基础上 新型的的喹啉衍生物的 化学合成方法得到了广泛的发展 在节能环保 原子经济和绿色化学的国际大环境 西南科技大学本科生毕业论文 12 下 短时 高效 环保的合成方法成为今后有机合成的重要评价指标和工作方向 针对这一情况 本课题的主要任务是 合成出 4 氯 6 碘喹啉并积累一定的量用作后 续研究 在此药物合成中间体研究成果的基础上 对某些合成的操作或路径作出适 当的改良 确定各产物原料易得 成本较低 收率较高 具有良好工业前景的合成 路线 探索其最佳工艺条件 第 2 章 实验部分 2 1 实验材料及仪器 2 1 1 实验试剂 实验所用试剂如表 2 1 所示 表表 2 1 实验所用试剂实验所用试剂 名称名称规格规格生产厂家生产厂家 丙二酸AR科龙化工试剂厂 丙酮AR科龙化工试剂厂 醋酸酐AR科龙化工试剂厂 浓硫酸含量 95 98 AR科龙化工试剂厂 原甲酸三乙酯AR科龙化工试剂厂 对碘苯胺AR科龙化工试剂厂 DMFAR科龙化工试剂厂 二苯醚AR科龙化工试剂厂 三氯氧磷AR科龙化工试剂厂 石油醚AR科龙化工试剂厂 乙酸乙酯AR科龙化工试剂厂 无水乙醇含量 99 7 AR科龙化工试剂厂 氯化钠AR科龙化工试剂厂 无水硫酸钠含量 99 0 AR科龙化工试剂厂 西南科技大学本科生毕业论文 13 去离子水 生命学院提供 2 1 2 实验仪器 实验所用部分仪器型号如表 2 2 所示 表表 2 2 实验所用仪器实验所用仪器 2 2 实验方案 2 2 1 原料米氏酸的合成方案 通过查找文献得到三种方法 方法一 浓硫酸 乙酸酐法 本方法包含两种方案 19 方案 将丙二酮 4 16g 40mmol 溶于乙酸酐 4 8ml 50mmol 中 在搅拌的冰水冷却下加入浓硫酸 0 16ml 3 2mmol 20min 后滴加丙酮 4 0ml 53 6mmol 室温下搅拌反应 7h 后将 反应混合物置于冰箱中过夜 过滤得粗产物 用无水乙醇重结晶 得产物 3 57g 产 率 62 1 方案 将丙二酸 5 20g 50mmol 丙酮 4 25ml 57mmol 和浓硫酸 0 15ml 3mmol 于 10 N2 保护下加入反应瓶 搅拌反应 1 5h 后 开始滴加乙 酸酐 6ml 62 5mmol 滴加过程中白色絮状物逐渐变为浅黄色浆状物 25min 滴加 完毕后继续反映 18h 反应结束后 加入冰水过滤洗涤 真空干燥后得到白色固体 5 35g 粗品收率为 74 3 无水乙醇重结晶后 精制收率为 68 3 图 1 11 序号仪器名称型号厂家 1集热式恒温加热磁力搅拌器DF 101S巩义市予华仪器有限责任公司 2旋转蒸发仪R 210瑞士步琦有限公司 3电子天平UTP 313上海花潮电器有限公司 4电热恒温鼓风干燥箱DHG 9145A上海其欣科学仪器有限公司 5循环水式多用真空泵SHB III郑州长城科工贸易有限公司 6低温冷却液循环泵CCA 20上海科升仪器有限公司 7冰箱 西南科技大学本科生毕业论文 14 OH OH R R1 O O R2R3 O Ac2O H2SO4 O O O O R R1 R2 R3 图图 1 111 11 浓硫酸 乙酸酐法合成米氏酸浓硫酸 乙酸酐法合成米氏酸 方法二 三氟乙酸酐法 20 对于芳氧基取代的丙二酸 McNab 等改用三氟乙酸酐 代替乙酸酐进行合成 图 1 12 PhO OH OH O O R2R3 O CF3CO2 2O H2SO4 PhO O O O O R2 R3 图图 1 121 12 三氟乙酸酐法合成米氏酸三氟乙酸酐法合成米氏酸 方法三 二乙烯酮氧化法 21 此方法是在 100 条件下用臭氧氧化二乙烯酮制得丙 二酸酐 进而在路易斯酸催化下与羰基化合物反应得到丙二酸亚异丙酯衍生物 图 1 13 O3 O O O R2R3 O O O R3 R2 O O 图图 1 131 13 二乙烯酮氧化法合成米氏酸二乙烯酮氧化法合成米氏酸 通过对比 采用方法一合成米氏酸简单易行 且实验室可提供方法一所需的全 部试剂和仪器 因此我选择通过方法一进行实验 根据上述已有的文献所做的报道 摸索反应条件 初步建立合成方法 西南科技大学本科生毕业论文 15 2 2 2 目标产物 4 氯 6 碘喹啉的合成方案 第一步将米氏酸 226g 1 58mol 和原甲酸三乙酯 262ml 1 58mol 的混合 物加热至 90 反应 1 5 小时之后冷却至 70 在其中加入 4 碘苯胺 300g 1 37mol 后加入甲醇 500ml 一旦加入完成 将反应物在 70 下搅拌 由机械搅拌器连续搅拌一小时 另外 之前将其用甲醇 1 5L 稀释 将悬浮液过 滤 把滤饼打破并用甲醇 2 1 升 洗涤 并在真空中干燥过夜 得到 5 4 碘 苯基 氨基 亚甲基 2 2 二甲基 1 3 二恶烷 4 6 二酮化合物 为褐色固体 389g 75 注意 第 1 阶段 t 1 5h T 90 第 2 阶段 T 70 第 3 阶 段 t 1h T 70 第二步即在反应温度为 240 时将二苯醚 1 3L 8 0mol 溶液中加入 5 4 碘苯基 氨基 亚甲基 2 2 二甲基 1 3 二恶烷 4 6 二酮 120g 322mmol 部 分混合物加热反应 1 5 小时 之后冷却至室温并倾入 1 5L 正己烷所得悬浮液 然后 过滤 将滤饼破碎 并用正己烷 2 500ml 将固体在真空下干燥 得到化合物 4 羟基 6 碘喹啉 为棕色固体 80g 82 注意 加入二苯醚后 t 1 5h T 240 第三步是 6 碘 4 喹啉 100g 369mmol 的混合物在悬浮于三氯氧磷 340 毫 升 3 7 摩尔 1h 后将其浓缩 将所得残余物置于冰水浴中 并小心地用碳酸钠饱 和 将所得棕色悬浮液过滤 并将固体用水 2 500 毫升 漂洗 并在真空下将 4 氯 6 碘喹啉干燥 得到棕色固体 103g 92 将棕色固体 4 5g 溶解在 50ml 三氯氧磷溶液中加热至回流 2 小时 除去在真空下蒸发的过量的三氯氧磷残余物 用氨水调 PH 至 7 并用 EtOAc 萃取 将有机层浓缩并将得到的 7 1g 固体通过层析 纯化 用己烷 乙酸乙酯在硅胶柱上纯化得到 4 氯 6 碘喹啉 为黄色固体 66 收率 2 3 本实验方法与步骤 第一步 O OH O OH O O OO OO O O 西南科技大学本科生毕业论文 16 1 冰水浴下加 1 175 倍醋酸酐 摩尔比不能过大 影响产率 和约 1 725 倍丙酮 倍数对象为原料 此为摩尔比 2 至 5 10 搅拌 加原料丙二酸 3 缓慢滴加少量浓硫酸 温度约 15 20 可降低温度下限 静置 5 10min 期 间析出白色物质至溶液呈乳白色最佳 4 5 0 下 冰冻 3h 期间可能析出晶体 5 保持温度 0 5 下加水 有晶体析出 温度稳定在 5 左右最佳 若用冰水浴 可用冰水不断淋洗烧瓶 有助降温 6 在 0 5 下冰冻 1h 7 抽滤 得白色粉末或白色晶状物质 当水较多时 析出白色晶状物质 所得产 物米氏酸易变质 需烘干后密封保存 第二步 OO O O OO O O EtO N H O O O O I I NH2 HC OEt 3 1 加原料和约 4 2 倍原甲酸三乙酯 当原料量少时 适当增加原甲酸三乙酯的量 有助回流 2 油浴 搅拌 使其回流一小时 一般回流温度在 96 102 之间 取决于米氏酸 的干燥程度 TLC 检验至原料反应完全 展开剂 PE EA 5 1 3 停止加热 搅拌 4 加入用适量的 DMF 溶解的 1 1 倍对碘苯胺溶液 5 析出固体后 震荡 使反应液搅拌充分 搅拌 1 5h TLC 检测至三点显色后 产物点无黑色 展开剂 PE EA 2 1 6 加水 比例约为 1 克原料加 5ml 水 7 抽滤 用足够的乙醇 水 1 1 的溶液 2 3 次 再用 EA PE 1 1 混合液洗滤 2 3 次 注意 得到的产物一定要烘干 这样有利于下一步反应 产物颜色大多为浅黄 色 西南科技大学本科生毕业论文 17 第三步 N H O O O O I Ph2O N OH I 1 加原料和约 11 倍二苯醚 2 电热套搅拌加热至约 220 如果上一步的产品没有烘干 在电热套加热的过程 中可能会出现沸腾现象 加热后 原料逐渐溶解 呈金黄色 回流 约 160 180 酒红色 约 180 暗红色 约 190 暗红色偏黑 约 200 温度增 加 黑色加深 3 空气冷凝管回流约 0 5h 根据原料多少可适当减少回流时间 4 冷却 TLC 检测至原料反应完全 展开剂 PE EA 1 3 有土黄色粉末析出 5 加石油醚 震荡 一般情况下烧瓶底部会有黑色固体析出 这个也是我们的产物 加入石油醚后 尽快过滤 6 抽滤 用洗涤多次 所的产物碾磨至粉末 烘干 第四步 N OH I N Cl I POCl3 1 加原料及三氯氧磷 会冒烟 放热 需注意安全 2 油浴 设置温度 95 97 搅拌 加冷凝管形成回流 3 回流 1h TLC 检测至原料反应完全 4 冷却 颜色呈黑色 5 将反应液倒入冰水中 倒入需缓慢 此过程会大量放热并冒白烟 需用烧杯 可 多用冰块 6 用氨水调 PH 至 8 9 7 用 EA 萃取 3 次 取上层有机液 所得有机液为深棕色 8 饱和食盐水洗涤有机液 无水硫酸钠干燥 9 粗硅胶浓缩为土黄色或褐色粉末 过柱 洗脱剂 PE EA 4 1 TLC 检测时 展开剂 PE EA 2 1 西南科技大学本科生毕业论文 18 10 浓缩得淡黄色物质 第 3 章 结果与讨论 大量实验之后 我们发现 4 氯 6 碘喹啉的四步合成中 反应温度 催化剂投入 量 反应时间等反应条件对最终产率的影响都比较大 因此我们对这些反应条件进 行了讨论和研究 最终确定了最优反应条件和最终路线 并通过重复性实验得以验 证 最终完成了目标产物的量的积累 3 1 米氏酸的制备 3 1 1 实验数据与产率计算 表表 3 1 1 米氏酸的制备相关数据米氏酸的制备相关数据 第一次第二次第三次第四次第五次第六次第七次第八次 丙二酸 g 丙酮 g 醋酸酐 g 浓硫酸 滴 米氏酸 g 理论产量 g 1 396 9320 8527 920 8421 1728 1314 10 产率 73 38 68 40 55 54 38 96 22 22 34 58 19 91 42 70 西南科技大学本科生毕业论文 19 3 1 2 实验分析 1 反应催化剂用量对产率的影响 经分析 本反应的反应机理类似于酸催化的羟醛反应机理 图图 1 141 14 酸催化的羟醛反应机理酸催化的羟醛反应机理 本反应为丙二酸和丙酮在乙酸酐中缩合得到合成原料丙二酸环亚异丙酯 实质 是乙二酸中的两个羧基各脱去一个 H 同时丙酮酮基中的 O 脱去 即脱去一份子 H O后缩合得到米氏酸 米氏酸的制备实验中采用浓硫酸作为催化剂 控制每次反应温度和时间基本一 致 那么浓硫酸的滴加量对本实验的结果影响就尤为显著 它对本实验的催化机理 为 H 先和羧酸中的羧基形成烊盐 使羧基的碳离子带有更高的正电性 有利于酮基 中亲核试剂进攻 接着失去一分子水 再失去氢离子缩合成六元杂环化合物 浓硫 酸在此过程中起到了脱水剂的作用 同时 消去的水不断被浓硫酸固定 使得反应 持续向右进行 浓硫酸又起到了吸水剂的作用 所以 此反应中浓硫酸起到了脱水 吸水 催化的作用 表 3 1 1 中第三次与第六次 第四次与第七次实验的反应物用量分别十分接近 故按照控制变量法的要求 可分别对这两组数据进行比较作图 以及其他组数据的 综合分析 判断本反应中浓硫酸的最适用量 进而对本步反应进行优化 结果如下 图 图 1 15 的图表一 第三次与第六次实验数据对比图 和图表二 第四次与第 七次实验数据对比图 所示 西南科技大学本科生毕业论文 20 图图 1 15 反应催化剂浓硫酸的滴数对产率的影响反应催化剂浓硫酸的滴数对产率的影响 通过图 1 14 可知 当反应物投入量基本相同时 随着浓硫酸滴数的增加 小范 围内增加 产率越高 根据浓硫酸催化反应机理 究其原因可能是因为浓硫酸的滴 加量的增加可以使更多消去的水不断地被浓硫酸固定 促进反应向正方向进行 因 此 第一步反应在反应物较多的情况下 可以在小范围内适当增加浓硫酸的滴加量 2 丙二酸和丙酮投入比率对产率的影响 在保证上述其他条件不变以及忽略失败反应的数据的情况下 我们研究了反应 物丙二酸和丙酮的投入量对实验产率的影响 结果如表 3 1 2 所示 表表 3 1 2 投料比率对产率的影响投料比率对产率的影响 序号硫酸滴加量投料比率产率 1 第 6 次 0 977 134 58 2 第 8 次 0 998 142 70 3 第 1 次 0 999 173 38 4 第 2 次 1 034 168 40 由上表数据可以看出 当硫酸滴加量相同时 丙二酸与丙酮的投料比率越高 1 2 号的产率变化与 3 4 号产率变化是相反的 说明本步反应产率与投料比率关 系不大 3 失败反应原因分析 表 3 1 显示第 5 次与第 7 次实验产率相对于其他次实验产率极低 分析可能是 操作中出现重大失误如抽滤时液体倾洒出去等 滴加浓硫酸时并没按照操作规范逐 西南科技大学本科生毕业论文 21 滴滴加而是滴加过快等原因造成 综合考虑 本实验中浓硫酸的最适滴加量为 10 12 滴 3 2 化合物 A 的制备 本步实验中化合物 A 指 5 4 碘苯基 氨基亚甲基丙二酸环亚异丙酯化合物 3 2 1 实验数据与产率计算 表表 3 2 化合物化合物 A 的制备相关数据的制备相关数据 3 2 2 实验分