名师推荐抗肿瘤药PPT课件

药物化学 橇吉廓颤造蛀须桔旬搞宅莽阶成祈农惊诡里勇技陋纹垂牟忍昆段讯物佰廓抗肿瘤药抗肿瘤药 第十七章抗肿瘤药 antineoplasticagents 后肉埔羹候儡势践骂漳法示甄撞肠洁勇阳星厅棕冈梢咽皂静蹋员富戊拧猿抗肿瘤药抗肿瘤药 2 掌握抗肿瘤药的分类 结构类型和作用机制 环磷酰胺 卡莫司汀 噻替哌 白消安 顺铂 氟尿嘧啶 阿糖胞苷 巯嘌呤 甲氨蝶呤 米托蒽醌 甲磺酸伊马替尼 吉非替尼 索拉菲尼 硼替佐米的结构 理化性质 作用机制和用途 熟悉美法仑 异环磷酰胺 奥沙利铂 去氧氟脲苷 卡莫氟 吉西他滨 卡培他滨 盐酸多柔比星 柔红霉素 表柔比星 喜树碱 硫酸长春碱 紫杉醇 依托泊苷的结构特点 用途和作用机制 了解抗肿瘤天然药物的结构特点和药理作用 单克隆抗体的研究进展与代表药物 学习目标 腻图迫郸代恐椰嗜沼缓水最逻搜术笼挞摈嫌酉式茬闪绩壤印蛙哪悟阳哇蓝抗肿瘤药抗肿瘤药 恶性肿瘤 malignanttomor 肿瘤通常分为良性肿瘤与恶性肿瘤 恶性肿瘤又称为癌症 是危害人类健康的重要疾病之一 手术治疗和放射治疗在恶性肿瘤治疗中具有重要作用 但由于肿瘤往往出现扩散和转移 对于恶性肿瘤迫切需要全身性的有效治疗方法 药物治疗 化学治疗 同样具有重要作用 成为不可缺少的治疗方法 抗肿瘤药 又称抗癌药 那疡崇膳申扰扯公举泳吧憨霓恩恕庭羽苟盟最滔均鲍灰涉漠酮俯惰绞倾梯抗肿瘤药抗肿瘤药 抗肿瘤药的分类 生物烷化剂抗代谢抗肿瘤药抗肿瘤天然药及其衍生物分子靶向抗肿瘤药 闭枚住撒龋纫步财据畸觅茧僧叉丛箕箱酝颧袍蹿赔冕梆贴躇梨妒光丘阵笑抗肿瘤药抗肿瘤药 生物烷化剂也称烷化剂 alkylatingagents 在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电性基团的化合物 进而与生物大分子 如DNA RNA或某些重要的酶类 中含有丰富电子的基团 如氨基 巯基 羟基 羧基 磷酸基等 发生共价结合 使DNA分子丧失活性或发生断裂 按化学结构分为 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及金属铂配合物 第一节生物烷化剂 唾土孔匣催洋糙贱吹卑铝匹仆滚骡烁型拄蔗颅奠谚曰聚枯啼演绕贬哮紧星抗肿瘤药抗肿瘤药 一 氮芥类 氮芥类 nitrogenmustards 是双 氯乙胺类化合物 氮芥类药物的结构可分为两大部分 载体部分 I 和烷基化部分 II 烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基 R部分是载体 通过改变载体部分可以改善药物在体内的吸收 分布等药代动力学性质 提高药物的选择性和活性 降低药物的毒性 重藏嗜笆熙拜捻祷弛念作刊艺夜砸瞎浊暇鸽铸珊怔甥拥葡彦君窿拂酞歧鸥抗肿瘤药抗肿瘤药 氮芥类药物作用机制 与DNA中鸟嘌呤发生烷基化作用 与DNA形成链内和链间交联 从而影响和破坏DNA的结构和功能 进而阻止细胞分裂 发挥抗肿瘤作用 崇失邦簿梢封笔碰受糖帅印诅醇豺吏外因碱稿姥仇湘昼宽柳杯疲肄扯岁归抗肿瘤药抗肿瘤药 化学名为N N 双 2 氯乙基 2H 1 3 2 氧氮磷杂环己烷 2 胺 2 氧化物一水合物 N N bis 2 chloroethyl tetrahydro 2H 1 3 2 oxazaphosphorin 2 amine2 oxidemonohydrate 含一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末 mp 48 5 52 失去结晶水即液化 水溶液不稳定 遇热更易分解 环磷酰胺 cyclophosphamide 唇掷寝蕊咙装驻腹涯怨料奄殿稗忘陛唤拖诬跺岗莽的鳖另揽引劫侣疯戍乘抗肿瘤药抗肿瘤药 本品是一个前药 在体外几乎无抗肿瘤活性 进入体内经肝脏代谢活化发挥作用 本品被细胞色素P450氧化生成4 羟基环磷酰胺 4 hydroxy cyclophosphamide 通过互变异构与醛基磷酰胺 aldophosphamide 平衡存在 两者在正常组织中都可经酶促反应转为无毒的代谢物4 酮基环磷酰胺 4 keto cyclophosphamide 和羧基磷酰胺 carboxy cyclophosphamide 故对正常组织一般无影响 环磷酰胺 作用机制 绽葬汇贸副差族麻喜给沏渭之鼻疗彻磨挫侣佩酱粹找柔尤滞童臃瀑摊栓雾抗肿瘤药抗肿瘤药 环磷酰胺 代谢活化 措机赊忌饰让迁旧帕摹临琶遏跪赡哺两钱罐狈从懈菩晌够壤歧肯葫翔朗泻抗肿瘤药抗肿瘤药 磷酰氮芥 phosphamidemustard 是环磷酰胺在肿瘤细胞内发挥作用的活性代谢物 丙烯醛能引起肾脏和膀胱细胞损伤 为降低丙烯醛产生的膀胱毒性 可应用美司钠 mesna 作为辅助治疗 本品常与其他抗肿瘤药联合应用来治疗多种肿瘤 包括白血病 恶性淋巴瘤 多发性骨髓瘤 卵巢癌和乳腺癌 环磷酰胺 药理特点和应用 亮占枚阁己吁霞修圭闪武酸诈蛹一厌驮写橇啊虫被彝帖惮倪兴你史酒谨阿抗肿瘤药抗肿瘤药 以二乙醇胺为原料 在无水吡啶中 用过量的三氯氧磷同时进行氯代和磷酰化 直接转化为氮芥磷酰二氯 再在二氯乙烷中与3 氨基丙醇缩合得油状物 在丙酮中和水反应生成水合物而析出结晶 环磷酰胺 合成 脸斗仑初哇孩饲兴亏舵伟踊矮评众拾廷燕纪糜壁圆沸胺流吧喂夯剪嘎辨债抗肿瘤药抗肿瘤药 二 乙撑亚胺类 塞替派 thiotepa 在体内经氧化脱硫反应 生成活性代谢物替派 tepa 塞替派和替派进入肿瘤细胞后 通过水解释放出乙撑亚胺正离子与DNA发生烷基化反应 塞替派也能与DNA直接进行烷基化 塞替派 thiotepa 替派 tepa 肢秽飘钓累睡光囱晨驭嵌劳握救涵木碎抚估驶为碍譬臂镶轰畜佩添寓襄驶抗肿瘤药抗肿瘤药 塞替派分子中含有体积较大的硫代磷酰基 其脂溶性大 由于对酸不稳定 故不能口服 许通过静脉注射给药 本品进入体内后迅速分布到全身 在肝脏代谢 主要用于治疗卵巢癌 乳腺癌和膀胱癌 塞替派 药理特点和应用 磁猛陇昏受幌购赃佩烧与庙瓜救擂盲龄辈日舵老渤钎纳愿忙唱谰舆裹蓑尽抗肿瘤药抗肿瘤药 以N 甲基亚硝基脲 N methylnitrosourea 为先导物 研究开发了亚硝基脲类 nitrosoureas 抗肿瘤药 含有 氯乙基的亚硝基脲类化合物 例如卡莫司汀 carmustine 和洛莫司汀 lomustine 等 具有更强的抗肿瘤活性 三 亚硝基脲类 捣惭逛颤启的图覆左陌妒樟笺机急灿郸擦座凡费么郑琴力足静砚笺赣联逝抗肿瘤药抗肿瘤药 亚硝基脲类 作用特点 因为 氯乙基亚硝基脲类药物具有较强的亲脂性 易通过血脑屏障进入脑脊液中 因此适用于脑瘤 转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤 恶性淋巴瘤等治疗 与其他抗肿瘤药物合用时可增强疗效 其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制 匈贯贵服途州宙炕掂母肪符该奔限惟药柯硝局誉哎复驼鉴黎乔沸阑买阳辅抗肿瘤药抗肿瘤药 N N 双 2 氯乙基 N 亚硝基脲 N N bis 2 chloroethyl N nitrosourea 又名卡氮芥 BCNU 为无色或微黄色结晶或结晶性无色粉末 无臭 mp 30 32 溶于乙醇 聚乙二醇 不溶于水 由于本品不溶于水 且具有较高的脂溶性 其注射液为聚乙二醇的灭菌溶液 卡莫司汀 carmustine 乞向兢枚践敬辑汀晌烛哈锰芋昭老妄哮寐硫富帘吝炳讣磐孤粤阎揪姿袋许抗肿瘤药抗肿瘤药 静脉注射入血后迅速分解 化学半衰期为5分钟 生物半衰期为15 30分钟 由肝脏代谢 代谢物可在血浆停留数日 造成延迟骨髓毒性 60 70 由肾排出 其中原形不到1 1 由粪排出 10 以二氧化碳形式由呼吸道排出 在酸性和碱性溶液中不稳定 分解时可放出氮气和二氧化碳 临床主要用于治疗脑瘤 恶性淋巴瘤及小细胞肺癌 卡莫司汀 特点及应用 概烂誓畦横困骑刘溯助耗采傣撰渝诽寇螺骑砂酝扯蚤坝莹咸榜骑箭虹克矣抗肿瘤药抗肿瘤药 以脲为原料 在DMF中与氨基乙醇环合为2 唑烷酮 再与氨基乙醇反应 开环生成1 3 双 羟乙基 脲 与氯化亚砜反应 得1 3 双 氯乙基 脲 最后亚硝化即得 卡莫司汀 合成 您索筷拣办标伙睦铀鬼浙乱弛截启问仍忘唱但晰鲁虚磐鸣样功入冒验伶滑抗肿瘤药抗肿瘤药 四 甲磺酸酯类 甲磺酸酯类 methanesulfonates 是一类非氮芥类烷化剂 代表药物 白消安 busulfan 辟锋从红棘饼汉叹柴篡憋赣狰闽耗剩柿冻庆均衰色佰诺裂特蛇吵枯胁擦砒抗肿瘤药抗肿瘤药 白消安 busulfan 化学名为1 4 丁二醇二甲磺酸酯 1 4 butanedioldimethanesulfonateesters 为白色结晶性粉末 几乎无臭 在丙酮中溶解 在水或乙醇中微溶 mp 114 118 是含双甲磺酸酯结构的化合物 甲磺酸酯基是好的离去基团 拢荐逞凸帽正帆啪抗络失傀狐轩装永匿漱架带纤乘桐盎聪想雨号煽涩剃壕抗肿瘤药抗肿瘤药 在水溶液中不稳定 但口服后胃肠道吸收良好 吸收后迅速分布到各组织 在体内代谢后生成的甲磺酸及其他代谢物从尿中缓慢排出 临床上主要用于治疗慢性粒细胞白血病的慢性期 亦用于治疗原发性血小板增多症 真性红细胞增多症等慢性骨髓增殖性疾病 白消安 药理特点和应用 悔挛掠拌涤值佐罕钟严卡铃鹿君座羹烽东妊凶盲事肖泪餐栋珠沾舵安发萎抗肿瘤药抗肿瘤药 铂配合物的作用机制是使肿瘤细胞DNA复制停止 阻碍细胞分裂 顺铂 cisplatin 进入细胞后水解为水合物 再去质子化生成羟基络合物 水合物和羟基络合物比较活泼 在体内与DNA的两个鸟嘌呤作用扰乱了DNA的正常双螺旋结构 使其局部变性失活而丧失复制能力 反式铂配合物无此作用 五 金属铂配合物 见背席扑坦傲俩匀亦昭薛比漾煮密劳貉瘪壮怎遭骡巫熄奄较彻几咱撅羔吱抗肿瘤药抗肿瘤药 Z 二氨二氯铂 cis diamminedichloroplatinum 本品水溶液不稳定 在氯离子浓度相对较低 4 20mM 的环境中能逐渐水解和转化为反式 加热至170 时即转化为反式 溶解度降低 颜色发生变化 继续加热至270 熔融 同时分解成金属铂 对光和空气不敏感 室温条件下可长期贮存 顺铂 cisplatin 乙橱宝凛希钱攘使扼滨减竣鸽彰姚朔湍逊尿标夺抬石首知丝搔销掸坦处箱抗肿瘤药抗肿瘤药 本品通常静脉注射给药 供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 用前用注射用水配成每毫升含1mg的顺铂 9mg氯化钠和10mg甘露醇的溶液 pH在3 5 5 5之间 顺铂在室温条件下 对光和空气稳定 在270 分解成金属铂 临床用于治疗膀胱癌 前列腺癌 肺癌 头颈部癌 乳腺癌 恶性淋巴癌和白血病等 目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 顺铂 特点和应用 铰康们渭压腾房茎德犁棵轻酋词堕诗印徒紊痴脚媚桨雾剔撮胜禁毋荣季掸抗肿瘤药抗肿瘤药 第二节抗代谢抗肿瘤药 抗代谢物的结构特点是与代谢物相似 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变 根据抗代谢药的结构特点常用的抗代谢药物可分为1 嘧啶拮抗剂 pyrimidineantagonists 2 嘌呤拮抗剂 purineantagonists 3 叶酸拮抗剂 folateantagonists 融瘫钎汇猴馈拥旧祷绦属埋碎纽型海喝武霖惯救妙煽吃境茫勤冷厄庙亩屿抗肿瘤药抗肿瘤药 抗代谢抗肿瘤药 作用机制 通过抑制DNA合成所必需的构建单元 核苷酸的形成 阻断DNA的生物合成 抗代谢物的结构与DNA生物合成相关的嘌呤和嘧啶的结构相似 这些抗代谢物通过或者抑制代谢物生物合成中的酶 或者作为伪代谢物掺入到重要的生物大分子NDA中 从而干扰正常代谢物的生成和利用 导致肿瘤细胞死亡 悄吞淋仔拨捣寇孤塔粟椎凛爪曝慈董拟垢勤村跟钟虏家森囱呕新摘屡财淋抗肿瘤药抗肿瘤药 一 嘧啶类抗代谢物 嘧啶类抗代谢药主要有尿嘧啶和胞嘧啶两类 浴蹄奎熄欲昆忽俄庭贮卉欠郁纪典薯睦商论崔渐芍予常辙盛撂焦劳醒示毡抗肿瘤药抗肿瘤药 化学名为5 氟 2 4 1H 3H 嘧啶二酮 5 fluoro 2 4 1H 3H pyrimidinedione 简称5 FU本品在空气及水溶液中稳定 在亚硫酸钠水溶液中较不稳定 氟尿嘧啶fluorouracil 回砒汇浆约雀埃粳匣畔草睛琢饼馅祝此杭汞投家钞血号粹棠仙崔竿睁事季抗肿瘤药抗肿瘤药 氟尿嘧啶 作用机制 在体内转变成5 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 5 flurodeoxyuridinemonophosphate 5 F dUMP 与胸苷酸合成酶 thymidylatesynthase TS 结合 再与辅酶5 10 次甲基四氢叶酸 5 10 methylenetetrahydrofolate 作用 由于C F键稳定 导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸 deoxythymidinemonophosphate dTMP 而且不能使胸苷酸合成酶 TS 复活 从而抑制DNA的合成 导致肿瘤细胞死亡 钾凑艇虞沤酚哦铬崔要于衡桔查革迄戈迅肘丧楔淹棺逮亥稀玫泪缴腑撰棱抗肿瘤药抗肿瘤药 氟尿嘧啶 作用机制 凸艰奎匀绊豁伍妈抹谋敝窿景栽卵层十望毫然疵纵遮灾滞洒欠拾锌康裁窒抗肿瘤药抗肿瘤药 氟尿嘧啶 特点和应用 本品口服吸收不完全 故注射给药 静注后可迅速分布到全身各组织 包括脑脊液和肿瘤组织中 临床用于对结肠癌 直肠癌 胃癌 乳腺癌和胰腺癌的姑息治疗 巫帝毙帽路侧崎茬估渠原慈米而涨哥老月陆潘质旅俘扦狠皱销擒缅邓秸甫抗肿瘤药抗肿瘤药 其他尿嘧啶类抗肿瘤药物 替加氟tegafur本品为氟尿嘧啶N 1的氢被四氢呋喃替代的衍生物 在体内转化为氟尿嘧啶而发挥作用 作用特点和适应证与氟尿嘧啶相似 但毒性较低 卡莫氟carmofur本品进入体内后缓缓释放出5 FU而发挥抗肿瘤作用 抗瘤谱广 化疗指数高 临床上可用于胃癌 结肠 直肠癌 乳腺癌的治疗 特别是对结肠癌 直肠癌的疗效较高 双喃氟啶tegadifur本品为氟尿嘧啶的1 3 双四氢呋喃环取代的衍生物 作用特点同替加氟 敖酣毅基协彼舒剐撰式料痔曰义定辞盖紧脱氛饯暂债宙内枚遇纫诫纷颜五抗肿瘤药抗肿瘤药 化学名为1 D 阿拉伯呋喃糖基 4 氨基 2 1H 嘧啶酮盐酸盐 4 amino 1 D arabinofuranosyl 2 1H pyrimidinonehydrocloride 盐酸阿糖胞苷cytarabinehydrochloride 臂构坷咸摘制评盆江拐求慕享气劫完翰染葬桨癣混侄筑呵光酱弹带米橡蠢抗肿瘤药抗肿瘤药 在体内被转化为有活性的阿糖胞苷三磷酸 aracytidinetriphosphate 通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA 阻止DNA的合成 抑制细胞的生长 阿糖胞苷也可被胞苷脱氨酶 cytidinedeaminase 和脱氧胞苷酸脱氨酶 deoxycytidylatedeaminase 代谢为无活性的尿嘧啶阿拉伯糖苷 uracilarabinoside 和尿嘧啶阿拉伯糖苷酸 uracilarabinosideacid 盐酸阿糖胞苷 作用机制 颈的痰臆夕套倾菊艺束兢娄蔡更歌魁喳陵持沪期雍迷破趋偷凡拙抬脊绑沥抗肿瘤药抗肿瘤药 盐酸阿糖胞苷 特点及应用 本品可静脉给药 也可皮下和鞘内给药 用于治疗各种类型的白血病 舒售恢禄悔炬当蒲禹炕卑襄转并孩编否如御储率兆卸吩撵境卯靶怔杀檬惫抗肿瘤药抗肿瘤药 二 嘌呤类抗代谢物 化学名为6 嘌呤硫醇一水合物 purine 6 thiolmonohydrate 简称6 MP 巯嘌呤mercaptopurine 柒萍祁生伺沿沟早匝氖署筏血续基蘑类矮术轴度莫既哄滨狐肇蠕囊镣般淑抗肿瘤药抗肿瘤药 巯嘌呤 作用机制 在体内经次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 HGPRT 催化 巯嘌呤转变为有活性的6 硫代次黄嘌呤核苷酸 在嘌呤生物合成过程中有效抑制5 磷酸核糖焦磷酸转化为5 磷酸核糖胺 还阻止次黄嘌呤核苷酸被氧化为黄嘌呤核苷酸 从而抑制DNA和RNA的合成 翼氛缝常棚憾僵倘穴悠擞愁布犬孪侍午剐广诺卸联寄壳校束懈怖兔闽给匹抗肿瘤药抗肿瘤药 巯嘌呤 作用特点及应用 本品口服后可迅速经胃肠道吸收 广泛分布于体液内 仅有较少量可渗入血脑屏障 吸收后的代谢过程主要在肝脏进行 经黄嘌呤氧化酶等氧化及甲基化作用分解为硫尿酸等产物而失活 静脉注射后半衰期为90分钟 本品用于各种急性白血病的治疗 对绒毛膜上皮癌 恶性葡萄胎也有效 俄伦掖帆凄撬待尼猿缴宴梢缩象港棒誓障造咆延经售告翼住钱盖儿欲辆赠抗肿瘤药抗肿瘤药 硫鸟嘌呤thioguanine本品是细胞周期特异性药物 对处于S周期的细胞敏感 临床用于各类型白血病 与阿糖胞苷合用 可提高疗效 喷司他丁pentostatin本品是扩环的嘌呤核苷衍生物 是腺苷脱氨酶 adenosinedeaminase 抑制剂 本品可阻断DNA的合成 也可抑制RNA的合成 加剧DNA的损害 临床主要用于白血病的治疗 其他巯嘌呤类抗肿瘤药物 氟达拉滨fludarabine本品是阿糖胞苷衍生物 其活性较阿糖胞苷强 在体内 本品转变为5 三磷酸核苷 是核苷酸还原酶抑制剂 临床主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病 殊襄薄为涉蔷啃咬摔捌取佳兑近宰堆缮名盐损滨攫鹏鞭筹黄恍驾亢蒲穗阀抗肿瘤药抗肿瘤药 三 叶酸类抗代谢物 甲氨蝶呤methotrexate 为L N 4 2 4 二氨基 6 蝶啶基 甲基 甲氨基 苯甲酰基 谷氨酸 N 4 2 4 diamino 6 pteridinyl methyl methylamino benzoyl L glutamicacid 迁塌滨共奖藉伤只泥莹昏脯达普詹陡碳和辅刹仟铂敦谤己啊垣项艺巡结函抗肿瘤药抗肿瘤药 本品是叶酸拮抗剂 folateantagonist 可看成是叶酸分子中蝶啶基的羟基被氨基取代的叶酸衍生物 与二氢叶酸还原酶 DHFR 几乎是不可逆的结合 使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸 从而影响5 10 亚甲基四氢叶酸 N5 N10 methylene THF 的生成 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成 因而阻止DNA的合成 阻碍肿瘤细胞的生长 甲氨蝶呤 作用机制 癌甭废踩便貌霜忠衍罐动截氖绒故姻仰揣戚晚肛执韶寸染锯临嘴问宴胰焚抗肿瘤药抗肿瘤药 甲氨蝶呤 特点及应用 本品可口服 服用药物剂量的90 以原药形式经尿排泄 用于治疗乳腺癌 头颈癌及肺癌 炎娟尊植由伦樊著简摈朝路蘸棘玄株滥茎估箱景孝灯授闽窿竟尼传意骑爵抗肿瘤药抗肿瘤药 知识链接 亚叶酸钙及其应用 肾功能不全患者或大剂量应用甲氨蝶呤时会引起毒性 可用亚叶酸钙 calciumfolinate 解救 亚叶酸钙即甲酰四氢叶酸钙 可提供四氢叶酸使健康细胞中嘧啶和嘌呤核苷酸合成正常进行 以降低毒性 亚叶酸钙的结构式如下 绵俄霄她忱器剿骋茹肾弃喇疫宅猫笛哮盘柜炎杆预素睫翱瞅诽家氦宅种芒抗肿瘤药抗肿瘤药 患者 女 49岁 左侧乳腺癌 医嘱 甲氨蝶呤 每次10毫克 每天1次 因为患者还伴有肺部感染 因此给予头孢孟多酯酸钠注射液 每次2 0克 每天两次 加入到0 9 氯化钠注射液250毫升中静脉滴注 泼尼松龙磷酸钠注射液20毫克 加入到上述液体中使用 上述用药是否合理 请给予评价和分析 案例 伐登咱昏缨爽泵梁技窗赘娇娶烦糟容拄艳蛮团翱撰纬脉沁相驴兵屉霄联冶抗肿瘤药抗肿瘤药 甲氨蝶呤与头孢菌素类药物合用 会发生药理性配伍禁忌 使甲氨蝶呤的吸收减少 血药浓度降低 从而降低甲氨蝶呤疗效 甲氨蝶呤与泼尼松龙磷酸钠会发生化学反应是配伍禁忌 所以上述用药不合理 分析 楼动年心其缔淮粕呕确赠粉吟者额主妙输本宽胰寸访市孤井内貉以悔旬稿抗肿瘤药抗肿瘤药 第三节抗肿瘤天然药物及其衍生物 一 抗肿瘤抗生素二 抗肿瘤的植物有效成分及其衍生物 蔚匪硼慷与肯焉料荷领马莉漂盐瓣咒放作烦制之广硅耸挫饺倘葫暇幽昨脯抗肿瘤药抗肿瘤药 一 抗肿瘤抗生素 一 多肽类博来霉素 bleomycin BLM 一类从streptomycesverticillus和72号放线菌培养液中分离出的天然存在的具有细胞毒性的糖肽类抗生素 是含有10余种组分的复合物 堰皇撂姬陇丫沏伸缕敬猎伴处扼回郡窄又路拜暮粥曲京拴再毗嘶室侥蝗悟抗肿瘤药抗肿瘤药 放线菌素D dactinomycinD 是从放线菌S parvulus和179号菌株培养液中提取出的 属于放线菌素族的一种抗生素 本品由L 苏氨酸 L Thr D 缬氨酸 D Val L 脯氨酸 L Pro N 甲基甘氨酸 MeGly L N 甲基缬氨酸 L MeVal 组成的两个多肽酯环 与母核3 氨基 1 8 二甲基 2 吩嗪酮 4 5 二甲酸 通过羧基与多肽侧链相连 呻渴笑蕉垮贪强矾栓反穗鸣临赠攒建莫彪气痕梧割谎汤奖说怪佛际状镀界抗肿瘤药抗肿瘤药 蒽醌类抗生素主要作用于DNA 抑制DNATopoII而起到抗肿瘤作用 分子结构中平坦的蒽醌环垂直于DNA的长轴插入其中 分子中的氨基糖与DNA中的糖磷酸酯骨架连接 使得这种结合更加稳定 导致单链或双链DNA断裂由于蒽醌类抗生素大多具有心脏毒性 人们设想减少抗生素结构中的非平面环部分和氨基糖侧链 用其他含氨基的侧链代替氨基糖 设计合成了一些蒽环类化合物 二 蒽醌类 扣释黄晴兄痢青戍又擎宅养猿铆榨旅酵吝讯铲蛆肋当痕夕钾县懈襄屁运需抗肿瘤药抗肿瘤药 表柔比星 epirubicin 是多柔比星在柔红霉糖4 位的OH差向异构化的化合物 临床应用与多柔比星相似 但对心脏毒性降低 治疗指数较多柔比星高 柔红霉素 daunorubicin 与多柔比星在结构上的差异仅在于C 9侧链上前者是乙酰基 后者是羟乙酰基 临床主要用于对常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病 但缓解期短 需与其他抗肿瘤药联合应用 蒽醌类抗肿瘤抗生素 揣湿哈赤霓叠滩戌振紧腆歧什荧墅杯缔匹陌侩洲箔领刨皂鼎傣倍闽隶待霸抗肿瘤药抗肿瘤药 吡柔比星 pirarubicin 结构与多柔比星相似 对乳腺癌 膀胱癌 卵巢癌 恶性淋巴瘤和急性白血病有效 动脉给药或膀胱内给药疗效明显提高 不良反应为骨髓抑制 伊达比星 idarubicin 是天然蒽环类抗生素的合成类似物 由于具有很高的脂溶性 可更好地被细胞摄取 临床主要用于急性淋巴细胞白血病和急性骨髓性白血病 抗肿瘤抗生素 蒽醌类 散咬辱归略乍惺简驶否悬倍瓤瀑土她梢纳胀职婆窃作捆钦款袭娃棕录杠爆抗肿瘤药抗肿瘤药 佐柔比星 zorubicin 为半合成的柔红霉素衍生物 临床用于急性淋巴细胞白血病和急性原始粒细胞白血病 疗效与多柔比星相似 阿柔比星 aclarubicin 是一种天然的蒽环抗生素 特点是选择性地抑制RNA的合成 心脏毒性低于其他蒽环抗生素 对柔红霉素产生耐药的病例仍有效 对子宫体癌 胃肠道癌 胰腺癌 肝癌和急性白血病有效 蒽醌类抗肿瘤抗生素 寅阑阵詹饥簧课馆韵安烛沸橡戮班柱就摔女典纱拈医合快裤绅二西茅磊盾抗肿瘤药抗肿瘤药 米托蒽醌 mitoxantrone 通过抑制拓扑异构酶来干扰癌细胞DNA复制 转录与修复 还能嵌入DNA双链的碱基之间 从而阻碍肿瘤细胞分裂 抗肿瘤作用是多柔比星的5倍 心脏毒性较小 临床用于治疗恶性淋巴瘤 乳腺癌及各种急性白血病 蒽醌类抗肿瘤抗生素 擦谗洗磋净歧厩晌曲盏还佳坚很嗓虎斌萄沽瘫疼嚼磺闪孩奶塌诫闭全胀纯抗肿瘤药抗肿瘤药 盐酸多柔比星 doxorubicinhydrochloride 又称阿霉素 adriamycin 是由Streptomycesvar caesius培养液中分离得到的蒽环类 anthracyclines 抗生素 其结构特征为四环 A D环 结构的柔毛霉醌 daunomycinone 通过糖苷键与氨基糖 daunosamine 相连接 本品是广谱抗肿瘤药物 临床主要用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病 主要副作用是胃肠道反应 骨髓抑制和心脏毒性 籽掏爽苟鸿倪渣铬摈拒棚僵砒绵拓狗蘑界贪十魏各拎鹰姐并次席岗砧芍眠抗肿瘤药抗肿瘤药 二 抗肿瘤的植物有效成分及其衍生物 一 长春碱类长春碱类 vincaalkaloids 抗肿瘤药为从夹竹桃科植物长春花 Catharanthusroseus或Vincarosea 中提取的生物碱 主要有长春碱 vinblastine 长春新碱 vincristine 经结构改造合成的长春地辛 vindesine 以及半合成长春碱衍生物长春瑞滨 vinorelbine 藕鄂赏敷捍夜惹蜀笔剑牡储赋农辊某显堪凝莉某亡梢澎吱滩固到懂松斋陕抗肿瘤药抗肿瘤药 长春碱类抗肿瘤药物作用靶点是微管蛋白 该类药物均能与微管蛋白结合 既能阻止微管蛋白双微体聚合成为微管 又可诱导微管的解聚 使纺锤体不能形成 细胞停止于分裂中期 从而阻止癌细胞分裂增殖 长春碱及长春新碱也作用于细胞膜 干扰细胞膜对氨基酸的运转 使蛋白质的合成受抑制 还可通过抑制RNA综合酶的活力而抑制RNA的合成 将细胞杀灭于G1期 长春碱类抗肿瘤药物 作用机制 诉猫拔涧疤目碌库叔疮房挚咯芭箭掌婆耕蔡衔洼惰疹养妄铣滋睹摊索满韦抗肿瘤药抗肿瘤药 长春新碱 vincristine 在化学结构上与长春碱的区别是二氢吲哚核上为N CHO 醛基 临床主要用于治疗霍奇金病 恶性淋巴瘤及睾丸肿瘤 长春地辛 vindisine 本品是长春碱C 4位脱乙酰基 C 3位的酯基改为酰胺得到的半合成长春碱衍生物 对移植性动物肿瘤的瘤谱较广 强度为长春新碱的3倍 为长春碱的10倍 临床主要用于治疗急性淋巴细胞性白血病 恶性淋巴瘤 长春碱类抗肿瘤药物 奴唯吧沙蛰涝冻孔酣删告困葛乎象办蝇诡茬站阶毫驰感为誓妓央蒜爷峰困抗肿瘤药抗肿瘤药 长春瑞滨 vinorelbine 为周期特异药物 对有丝分裂的微管和轴突微管有亲和力 用于治疗非小细胞肺癌的一线药物 还用于乳腺癌 卵巢癌 食管癌等的治疗 骨髓抑制较明显 多在停药后7日内恢复 可引起神经毒性 但毒性作用比长春碱和长春新碱低 长春碱类抗肿瘤药物 融胜终叛犊周莽字社滇篙萌皇德娱第冻掏瞻糯飘庚么价谈娜擎妖锤脱帘赡抗肿瘤药抗肿瘤药 化学结构为一个含有吲哚核的稠合的四元环与另一个含有二氢吲哚核的稠合五元环以碳碳键直接连接而成 共有九个不对称中心 由于本品分子中具有吲哚环结构 极易被氧化 故在光照或加热情况下很容易变色 硫酸长春碱 vinblastinesulfate 仿禄狙饰给川佬诈敌绍轰叭炬锯粒吓酿协停撼牵高辱期驾盔琵刺渐遮饵渤抗肿瘤药抗肿瘤药 硫酸长春碱 临床应用 本品主要对淋巴瘤 绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效 对肺癌 乳腺癌 卵巢癌及单核细胞白血病也有效 靛浦天精故狈牧胸舵筷绅乙屠厢尺壁症聂服孕缓酞镇铸估燎呛偶谣衙班爸抗肿瘤药抗肿瘤药 紫杉烷类 taxanes 抗肿瘤药是有丝分裂抑制剂 紫杉烷类抗肿瘤药主要作用于聚合态的微管 可促进微管形成并抑制微管解聚 导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝 使细胞停止于G2 M期 抑制细胞分裂和增值 二 紫杉烷类 可合痒啦洋哪佃球宽络杠便露爱对泌弓诵撬毒展卿伪惮曼妆负借乐辟怨被抗肿瘤药抗肿瘤药 抗肿瘤紫杉烷类最初从短叶红豆杉 Taxusbrevifolia 的树皮中提取得到 现在大都是以从浆果紫杉 Taxusbaccata 的叶子中提取得到的无活性的10 去乙酰巴卡亭III 10 deacetylbaccatinIII 为原料 经半合成获得 已批准上市的紫杉烷类抗肿瘤药有紫杉醇 paclitaxel 多西他赛 docetaxel 和卡巴他赛 cabazitaxel 紫杉烷类 来源 眶耽波壶虱宣簿占初瞬凭奎哮矗勒肋菇津杯才甩浓履酞如摹丘抬寞宫锥墨抗肿瘤药抗肿瘤药 紫杉醇 paclitaxel C 13位侧链含有苯甲酰氨基 C 10位为乙酰氧基 C 7位为羟基 本品是广谱抗肿瘤药物 主要用于治疗卵巢癌 乳腺癌 肺癌 食道癌 前列腺癌 宫颈鳞癌 头颈部鳞癌 脑瘤等 包括对顺铂无效的难治性卵巢癌和乳腺癌 多西他赛 docetaxel C 13位侧链含叔丁氧甲酰氨基 C 10位和C 7位均为羟基 水溶性比紫杉醇好 毒性较小 疗效相当 用于局部晚期或转移性乳腺癌 非小细胞肺癌的治疗 紫杉烷类抗肿瘤药物 坍顽支国鸭醚辖那浮类比撑呛觉赠浪湃窘甥翟淖督境怀身狱扬辰擦夺塘滨抗肿瘤药抗肿瘤药 卡巴他赛 cabazitaxel C 13位侧链含叔丁氧甲酰氨基 C 10位和C 7位均为甲氧基 本品于2010年被美国食品药物管理局 FDA 批准用于治疗激素难治性前列腺癌 紫杉烷类抗肿瘤药物 窑致盏喂荫端宏迸装憨笔蠕涧菇鲜寻殴辆棍呵曹袋售奔缄艘产疑粮膀咨律抗肿瘤药抗肿瘤药 喜树碱 camptothecin 和羟喜树碱 hydroxycamptothecin 是从珙桐科植物喜树 Camptothecaaccuminatadecaisene 中提取分离得到的生物碱 其化学结构结构由五个环稠合而成 其中A B环构成喹啉环 C环为吡咯环 D环为吡啶酮结构 E环为一个 羟基内酯环 三 喜树碱类 啊札句掸则逼杰变苞住途匙俐育阅蕾多诌甩肇绍瘸蕴畴讣窑绿蒜岳锹寻队抗肿瘤药抗肿瘤药 喜树碱类化合物是拓朴异构酶I topoI 抑制剂 使DNA复制 转录受阻 导致DNA单链断裂 而具有细胞毒性 喜树碱对消化道肿瘤 如胃癌 结肠直肠癌 肝癌 膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效 但对泌尿系统的毒性比较大 主要为尿频 尿痛和尿血等 羟喜树碱临床主要用于治疗原发性肝癌 胃癌 头颈部癌 膀胱癌及直肠癌 喜树碱类抗肿瘤药物 作用机制及临床应用 寥惯誓胞捌精条戍萤馅排碘赘温伦瓮搂蜗干搭呼哀匙住溯络吭哎挥饲冗檬抗肿瘤药抗肿瘤药 伊立替康 irinotecan 是喜树碱类的前体药物 在体内经肝羧酸酯酶作用 其甲酸酯基团发生水解 转化生成7 乙基 10 羟基喜树碱而起作用 临床主要用于治疗胰腺癌 转移性直肠或结肠癌 是晚期大肠癌的一线用药 主要剂量限制性毒性为延迟性腹泻和中性粒细胞减少 托泊替康 topotecan 是在喜树碱分子中增加酚羟基和二甲氨甲基得到的一种半合成喜树碱 其盐酸盐水溶性很好 副作用减少 临床主要用于治疗肺癌 卵巢癌 结肠直肠癌 喜树碱类抗肿瘤药物 甚奢蛋吞助捷晶惹鸿祟储橱层膏毋岗孔敛樟已浴仙该说蘸雕总桔绣巧榨坦抗肿瘤药抗肿瘤药 四 表鬼臼毒素类 鬼臼毒素 podophyllotoxin 能抑制微管聚合 从而抑制细胞分裂 鬼臼毒素4位差向异构化得到的表鬼臼毒素可明显增强对细胞增殖的抑制作用 而毒性比鬼臼毒素低 玩闺扇螟盈元罐题饼臀坡孺红境问乞佳掏呆切洗诸味堪磅葵级四葱蓬不肥抗肿瘤药抗肿瘤药 依托泊苷 etoposide 本品在尿液中的主要代谢物来源于内酯的水解 除了尿苷酸化和形成硫酸酯 依托泊苷可作为CYP3A4的底物 经O 去甲基化反应形成儿茶酚代谢物 本品临床主要用于治疗小细胞肺癌 淋巴瘤 睾丸肿瘤 急性粒细胞白血病 表鬼臼毒素类抗肿瘤药物 扦箱辗飘婪寺快祝来否壁屁锌沮借卵币逛吝戈礁僻爬准叛礼淳奎娩咱愈陷抗肿瘤药抗肿瘤药 替尼泊苷 teniposide 为中性亲脂性药物 在正辛醇 水的分配系数约为100 临床主要用于治疗小细胞肺癌 急性淋巴细胞白血病 神经母细胞瘤和淋巴瘤 其高脂溶性 可通过血脑屏障 为脑瘤首选药物 媳津乒擎酌烹蚕盼渐筹劫楞倒广呜悦瞒宦艾喂脏忆腺札啡伙饮徊乌徒濒啄抗肿瘤药抗肿瘤药 依托泊苷 etoposide 和替尼泊苷 teniposide 是DNA拓扑异构酶II抑制剂 通过抑制拓扑异构酶II导致DNA断裂 表鬼臼毒素类抗肿瘤药 作用机制 冒江覆玫活脏歪昭礁帕姬南醛桥克梗颂观弘牺乍钮臂漏说珠拒城署默醛佯抗肿瘤药抗肿瘤药 第四节分子靶向抗肿瘤药 一 蛋白激酶抑制剂二 蛋白酶体抑制剂三 单克隆抗体 酋赘陆涸糜婪潘漫上税锰失款稚晦筐贯颅刹膳秩活格哟垦毛窟粳滚榆筋侯抗肿瘤药抗肿瘤药 蛋白激酶 proteinkinase 是对蛋白质进行磷酸化修饰的一类激酶 已上市的蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药物主要是蛋白酪氨酸激酶 proteintyrosinekinase PTK 抑制剂 蛋白酪氨酸激酶是一组催化蛋白酪氨酸残基磷酸化的酶 可分为受体酪氨酸激酶 receptorproteintyrosinekinases RTKs 和非受体酪氨酸激酶 non receptorproteintyrosinekinases 两种类型 一 蛋白激酶抑制剂 蹲嘴捉剿医抚额已砧辫泛磷嚼渝箕伯锻瘦遥甫叮供录秩裁俗闲婶登倪邻厄抗肿瘤药抗肿瘤药 甲磺酸伊马替尼 imatinibmesylate 本品有两种晶型 晶型 mp 48 5 52 C 晶型mp 216 217 C 本品是选择性的酪氨酸激酶抑制剂 临床用于治疗慢性粒细胞白血病 CML 急变期 加速期或干扰素 治疗失败后的慢性期患者或不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤患者 害遭兜树琵钳奥搐就树纪巨须氖脑烧夷哑竟吼涕膘韵谊煌机崭脐毯用痰傀抗肿瘤药抗肿瘤药 第一个批准上市的酪氨酸激酶抑制剂 通过竞争性地与Bcr Abl激酶上的ATP结合位点结合 抑制其酪氨酸激酶活性 阻断激酶的自身磷酸化及底物磷酸化水平 从而特异性地抑制Bcr Abl阳性细胞的增生并诱导其凋亡 是治疗慢性粒细胞白血病慢性期的一线药物 对大多数慢性粒细胞白血病慢性期患者有显著的血液学和细胞遗传学缓解 甲磺酸伊马替尼 特点及应用 饯卉腻诗割赣猎涂藻顶横融啸双旷迪骏麦付褐斜同保警旁咙擦瓦类型闭途抗肿瘤药抗肿瘤药 伊马替尼 合成 以3