白细胞介素ppt课件

Cytokine Cytokinesaresmallsecretedproteinswhichmediateandregulateimmunity inflammation andhematopoiesis Theyareproduceddenovoinresponsetoanimmunestimulus Cytokinesregulatetheintensityanddurationoftheimmuneresponsebystimulatingorinhibitingtheactivation proliferation and ordifferentiationofvariouscellsandbyregulatingthesecretionofantibodiesorothercytokines 白细胞介素 Interleukin IL 本次课程内容 白细胞介素的命名白细胞介素的分类不同白细胞介素家族已发现白细胞介素的研究策略新的白细胞介素的发现 研究路线CCDC134基因的功能性研究 白细胞介素 Interleukin IL 1979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上 将来自单核 巨噬细胞 淋巴细胞所分泌的某些非特异性发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子统一命名为白细胞介素 interleukin IL Interleukin来自inter leukin 意指白细胞之间信使分子 中文译为白细胞介素 目前已知许多IL是来自单核 巨噬细胞和淋巴细胞以外的其他细胞 已正式命名的有IL 1 IL 38 2013年9月27日 文章240421篇 综述18934篇 白细胞介素的命名 按照发现的先后顺序Don tcountyourinterleukinsbeforethey vehatched TRENDSinImmunologyVol 23No 7July2002根据生物学功能根据分子结构 染色体定位 结合受体 几种白细胞介素的结构示意图A IL 1 B IL 2 C IL 4 D IL 10 白细胞介素的分类 IL 1家族IL 2家族IL 6家族IL 10家族 IL 12家族IL 17家族IL 3 集落刺激因子 IL 8 趋化因子 其它IL IL 1 是一种单核因子1972年Gery等发现人白细胞培养上清中含有一种可溶性物质 可促进小鼠胸腺细胞对PHA的有丝分裂反应曾命名为淋巴细胞激活因子 lymphocyteactivatingfactor 内源性热原质 endogenouspyrogen 破骨细胞激活因子 osteoclast activatingfactor 或血细胞生成素 haemopoetin 1 等1979年统一命名为IL 1 包括IL 1 和IL 1 IL 1 IL 1 IL 1前体形式 ProIL 1 需经转换酶裂解形成成熟的IL 1分子 如ProIL 1 可被caspase 1或ICE theinterleukin 1convertingenzyme 裂解形成成熟的IL 1 发挥功能 IL 1的分子结构和编码基因 定位于2号染色体IL 1氨基酸数目 IL 159个 IL l l53个IL 1分子质量 kDa 17 5 17 3IL 1主要产生细胞 活化的单核 巨噬细胞小鼠巨噬细胞细胞系P388D1 J774 PU5 1 8 WEHI 3以及LPS刺激的人前单核细胞株U937 IL 1结合的受体 IL 1R1 CDl21a IL 1R2 CDl21b 无胞内区 不传递信号 IL 1主要生物学活性 白细胞介素1 interleukin 1 IL 1 超家族是一组主要起免疫调节作用的激素样肽类物质 即炎症前期细胞因子 可由多种细胞合成和分泌 众多的生物学效应使得IL 1超家族在免疫系统中成为一类起中心作用的细胞因子 JohnE SimsandDirkE Smith NatureReviewsImmunology2010 10 89 102 IL 1F1 IL 1F4 IL 1F3 IL 1F2 IL 1F11 EleanorDunnetal TRENDSinImmunology 2001 22 10 IL 36 IL 36 IL 36 IL 37 IL 38 TheIL 1family regulatorsofimmunity StuartM etal NatureReviewsImmunology2005 5 629 640 IL 1家族及其受体 IL 33 IL 1F10 IL 38 IL 37 IL 36 IL 36 IL 36 IL 1ra IL 1受体拮抗物 interleukin1receptorantagonist IL 1ra 在某些白血病患者血清和尿中以及单核细胞培养上清中发现一种多肽性质的IL 1特异性抑制因子 又称IL 1受体拮抗蛋白 IL 1receptorantagonistprotein IRAP IL 1ra的产生 IL 1ra体外可由LPS刺激的单核细胞 PMA PHA CSF刺激的单核细胞系产生IL 1ra分子的结构和基因 IL ra基因克隆1990年获得成功 定位于2号染色体 编码蛋白为17kDa 糖基化后分子量为25kDaIL 1ra的生物学作用 IL 1ra能特异性地抑制T细胞表面IL 1R与IL 1结合 但不抑制TNF或IL 2与相应受体的结合 IL 18 IL 18的分子结构 人成熟IL 18蛋白为18kDa 含有一段IL 1家族的标志性氨基酸序列 称为IL 1特征样序列 即F X 12 F X S X 6 F L X表示任意氨基酸 阿拉伯数字表示氨基酸的个数 IL 18的空间结构是与IL 1相似的 三叶草型 前体蛋白类似于IL 1 由ICE或Caspase 1剪切IL 18的产生 由激活的巨噬细胞产生IL 18的生物学作用 诱导IFN 的产生 促进活化T细胞IL 2 IFN 和GM CSF的产生 抑制其IL 10产生 1995年 Okamura等发现从腹腔注射痤疮丙酸杆菌 P acnes 和LPS导致内毒素休克的小鼠肝脏中成功分离到IL 18 IL 1F5 IL1F10 IL 36 IL 36 IL 36 IL 37 IL 38 IL 37 一种新的免疫抑制性细胞因子2000年被发现 称为IL 1F7 属于IL 1家族IL 37能减弱单核 巨噬细胞和表皮细胞分泌各种促炎细胞因子的能力IL 37能保护LPS诱导的休克小鼠IL 37与Smad3直接结合 可能通过此通路发挥IL 37的免疫抑制功能 MarcelFN etal NatureImmunology2010 11 1014 1024 IL 33 Onda等人确定DVS27是一种脑动脉血管痉挛时上调的蛋白质 1990 Baekkevold等人发现NF HEV是高内皮微静脉的内皮细胞的一种核因子 2003 Schmitz等人认为IL 33是白介素 1家族的细胞成员 2005 EmmaLefran aisetal EuropeanCytokineNetwork 2012 23 4 120 127 IL 1家族参与固有免疫应答 JohnE SimsandDirkE Smith NatureReviewsImmunology2010 10 89 102 IL 1家族与临床 IL 1家族与临床疾病IL 1多态性与疾病发热 IL 1 抗感染 IL 18 IL 33 IL 37 抗肿瘤作用 IL 1 IL 18 与自身免疫病和移植排斥的关系 IL 1 IL 18 IL 33 介导变态反应 IL 33 IL 1家族与临床治疗IL 1 和IL 1 用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑制和治疗肿瘤重组人白细胞介素 1受体拮抗剂 IL 1ra 用于治疗类风湿性关节炎 眼部疾病 北京北医联合药业有限公司 菲瞳 重组人白细胞介素 1受体拮抗剂 白细胞介素的分类 IL 1家族IL 2家族 IL 2 1965年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性因子 可促进细胞生长 命名为母细胞形成因子 BlastogenicFactor BF 1976年Morgan发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子 故称为T细胞生长因子 Tcellgrowthfactor TCGF 1979年统一命名为白细胞介素2 interleukin2 IL 2 1983年Taniguchi从ConA刺激的Jurkat白血病T细胞中克隆成功IL 2含有133aa 分子量为15 5kDaN端有糖基化修饰三个半胱氨酸 58 105 125位 IL 2主要产生细胞 主要由活化CD4 Th1分泌 CD8 T和NK也能产生T细胞肿瘤细胞系 如人Jurkat和小鼠EL 4T淋巴细胞杂交瘤 FS6 14 13 HT 24A等IL 2受体 CD25 CDl22 CDl32 c IL 2受体 CD25 CDl22 CDl32 IL 2主要生物学活性 JohnJ O etal NatureReviewsImmunology2002 2 37 45 白细胞介素2超家族 oneimportantfamilyoftypeIcytokinesisthecommoncytokinereceptor chain c family whichconsistsofIL 2 IL 4 IL 7 IL 9 IL 15andIL 21 andissonamedbecausethereceptorsforthesecytokinesshare c alsoknownasIL 2R andCD132 YrinaRochmanetal NatureImmunology 2009 9 480 490 cfamilycytokinesonTcellproliferation homeostasisanddifferentiation Bubble boy IL 2R的 链缺陷引起SCID YrinaRochmanetal NatureImmunology 2009 9 IL 4 1982年Howard发现T细胞培养上清中有一种促进B细胞增殖的因子 起初命名为B细胞生长因子 1 Bcellgrowthfactor 1 BCGF 1 1986年基因克隆成功 国际统一命名为白细胞介素4 interleukin4 IL 4 IL 4的分子结构 成熟人IL 4分子由129氨基酸残基组成 15kDa 有2个糖基化点 含有6个半胱氨酸IL 4的产生 在人类IL 4主要由活化T细胞Th2亚群产生 此外 肥大细胞 IL 2刺激小鼠T细胞系2 19 ConA刺激人Th克隆2F1 小鼠胸腺瘤EL 4细胞以及B细胞系CH12均能分泌IL 4IL 4的生物学活性 对于B细胞 T细胞 肥大细胞 巨噬细胞和造血细胞都有免疫调节作用 IL 7 9 15 21 IL 71982年发现一种B细胞前体细胞的生长刺激因子IL 91988年发现的T细胞生长因子IL 151994年发现的刺激T细胞的活性因子IL 212000年从活化的人T细胞中直接克隆的IL 21基因 IL 21 KrestenS etal NatureReviewsDrugDiscovery2008 7 231 240 IL 2家族与临床 重组人白介素 2治疗肾癌 黑色素瘤 乳腺癌 肺癌 肝癌等恶性肿瘤和癌性胸腹腔积液 IL 2白喉毒素融合蛋白治疗类风湿性关节炎 淋巴瘤和白血病 IL 4人源化抗体用于治疗哮喘 重组IL 4用于治疗免疫缺陷病 肿瘤和作为疫苗佐剂 白细胞介素的分类 IL 1家族IL 2家族IL 6家族 IL 6 以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用 但具有其它多方面的生物学功能 根据实验系统和功能的不同 分别被命名为杂交瘤 浆细胞瘤生长因子 hybri doma plasmacytomagrowthfactor HPGF B细胞分化因子 Bcelldifferentiationfactor BCDF B细胞刺激因子 2 Bcellstimulatoryfactor2 BSF 2 溶细胞性T细胞分化因子 cytolyticTcelldifferentiationfactor CDF 和肝细胞刺激因子 hepatocytestimu latingfactor HSF 等 1986年统一命名白细胞介素6 interleukin6 IL 6 1980年发现成纤维细胞经PolyI C刺激后能产生一种抑制病毒复制的细胞因子 称为 2干扰素 IFN 2 IL 6的分子结构和基因 1985年Kishimoto等从人T细胞中首先获得IL 6cDNA克隆成功 人IL 6基因与小鼠有65 同源性 人IL 6基因位于第7号染色体 人IL 6分子由212个氨基酸残基组成 包括28个氨基酸残基的信号序列 成熟IL 6为184个氨基酸残基 分子量26kDa IL 6与G CSF和IFN 有较高同源性 IL 6主要产生细胞 淋巴样和某些非淋巴样细胞均可产生IL 6 IL 6受体 由IL 6结合受体蛋白 IL 6bindingreceptorprotein IL 6R 和称为信号转导蛋白 signal transducingprotein 的gp130所组成 sIL 6R 存在于正常人尿 骨髓瘤细胞系U266培养上清 PHA活化人PBMC也能分泌sIL 6R 白细胞介素6超家族 其特点是共用gp130 CD130 受体亚单位 包括IL 6 IL 11 IL 27 IL 30 IL 31和非IL分子 CNTF CT 1 CLC LIF OSM IL 27 2002年发现主要是由抗原呈递细胞产生的细胞因子 能促进T细胞增殖 并向Th1细胞方向分化产生IFN IL 27分子由p28 IL21 p35相关多肽 即IL 30 和EBI3 IL12 p40相关蛋白 组成异源二聚体EBI3是一种可溶性细胞因子受体 最初在EB病毒转化的B细胞的培养上清中被发现 是一种分泌型糖蛋白 属于造血因子受体家族成员 其前体蛋白由229个氨基酸残基组成 切除N端20个氨基酸残基构成的信号肽 形成成熟的EBI3p28 即IL 30 是Pflanz等在基因库中找到的一个与IL 6同源性很高的基因 p28位于人染色体16p11区 编码一个含243个氨基酸残基 为一个长链4螺旋多肽 并有O 糖基化IL 27R由WSX21 TCCR T细胞因子受体 和gp130组成 IL 27的生物学效应 2002年通过对IL 6家族成员进行序列分析时被发现IL 30 即IL 27的p28 由APC早期阶段产生 促进naiveT细胞增殖 与IL 12协同刺激T细胞的IFN 产生 促进早期Th1细胞的形成 IL 30 StefanPetal Immunity 2002 16 779 790 IL 31 2004年Dillon等从人的活化T细胞和小鼠睾丸cDNA文库中分别克隆出了人和小鼠一种cDNA 其编码产物称为白细胞介素 31 Interleukin 31 IL 31 其后学者又研究克隆出IL 31受体 是由GPL gp130 likereceptor 与OSMR OncostatinMreceptor 两个受体蛋白形成的异二聚体 人IL 31cDNA编码由164个氨基酸组成的前体 经过剪切后成为含有141个氨基酸的成熟IL 31 具有4个螺旋的二级结构 属于短链细胞因子成员 IL 31R是由IL 31R 与OSMR OncostatinMreceptor 组成的异二聚体IL 31主要是由CD4 Th2细胞产生IL 31的生物学活性 可能在瘙痒症 特应性皮炎 诱导细胞因子 参与 型炎症反应及炎症性肠病等方面发挥作用 IL 6家族和临床 IL 6家族与临床疾病IL 6与多种疾病发生相关 如自身免疫性疾病RA 多发性骨髓瘤 MPC和银屑病等IL 11参与抗肿瘤IL 27在自身免疫性疾病EAE 炎症性疾病表达升高 抗肿瘤作用IL 31参与皮肤疾病和炎症性肠病IL 6家族与临床治疗IL 6单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤IL 11用于治疗放化疗所致血小板减少症 白细胞介素的分类 IL 1家族IL 2家族IL 6家族IL 10家族 IL 10 1989年 Fiorentino等首先发现活化的小鼠Th2细胞株D10 G4 1能分泌一种抑制Th1细胞株细胞因子mRNA转录的因子 称为细胞因子合成抑制因子 CSIF 同年被称为白细胞介素10 IL 10 IL 10的分子结构1991年 Vieira等首先克隆了人的IL 10cDNA 它含有编码178个氨基酸的开放阅读框 包括N端18个氨基酸信号肽和160个氨基酸的成熟肽 分子量为18 7kDa 无糖基化修饰 呈同源双聚体形式 IL 10的产生 多种细胞 包括某些T亚群如Th2和Tc2细胞 B细胞 单核细胞 巨噬细胞和角质细胞等能产生IL 10 IL 10的生物学功能 粒细胞肥大细胞树突状细胞B细胞调节性T细胞 C M Hawrylowicz A O Garra NatureReviewsImmunology2005 5 271 283 IL 10超家族 一般由170 210个氨基酸残基组成 均由各自的前体加工而来 这些分子在一级结构上具有一定的保守性 含有一个疏水氨基酸构成的一个核心和两对链内二硫键 使得这些分子具有相似的空间构象 因而能够与II型细胞因子受体结合 包括IL 10 IL 19 IL 20 IL 22 IL 24 IL 26 IL 28A B IL 29 IL 19 20 22 24 26 IL28 IL29 2003年1月 Sheppard等报道了一组新型的白细胞介素IL 28 IL 28A和IL 28B 和IL 29 此类白细胞介素是由一些病毒或双链RNA dsRNA 活化多种细胞 如PMBC DC和HeLa细胞等产生的细胞因子 其基因结构与IL 10相似 但其氨基酸水平与干扰素 IFN 更接近 所以Kotenko等也将它们相应地称为IFN 1 IL 29 IFN 2 IL 28A 和IFN 3 IL 28B 产生 一些病毒 如肉瘤病毒 心肌炎病毒等 感染PBMC和DC或肿瘤细胞后能诱导IL 28 29的基因表达 IL 28 29的受体 一种异二聚体型 类细胞因子受体 由IL 10受体 亚基和一种 类孤儿受体链 即IL 28R 或称为IFN R1 组成 IL 28 29的生物学活性 抗病毒活性 可诱导两种抗病毒蛋白的表达抗细胞增殖活性免疫调节活性 增强靶细胞MHC 类分子表达 IL 10家族和临床 IL 10家族与临床疾病IL 10具有抗炎和免疫抑制作用 它有可能用于治疗几种与Th1细胞因子有关的免疫性疾病 如炎症性肠病 类风湿性关节炎 牛皮癣和器官移植等IL 20与银屑病相关IL 24抗多种肿瘤的效应IL 24 MDA7腺病毒可以治疗转移性黑色素瘤 白细胞介素的分类 IL 1家族IL 2家族IL 6家族IL 10家族 IL 12家族 IL 12 1982年Wagner等发现在丝裂原刺激小鼠淋巴细胞的条件培养液中存在一种不同于IL 2的细胞因子 这种细胞因子在体外能与IL 2协同促进小鼠CTL应答 1986年在人MLC或PHA活化的PBMC培养上清中也发现了与此类似的因子 称为CTL成熟因子 cytotoxiclymphocytematurationfactor CLMF 或TcmaturationfactorTcMF 1991年Gubler等将CLMFcDNA克隆并表达成功 表明是一种新的细胞因子 遂将CLMF命名为白细胞介素12 interleukin12 IL 12 IL 12受体 由IL 12R 1和IL 12R 2组成的异源双聚体IL 12的生物学功能 与IL 2协同诱导CTL的分化刺激T细胞增殖协同IL 2诱导NK细胞增殖以及LAK细胞产生促进B细胞Ig产生和Ig类型转换 IL 12的分子结构 由p35和p40两个亚单位组成的异源双聚体 IL 12的产生 主要由DC 单核 巨噬细胞和抗原刺激的B淋巴母细胞系NC 37产生 NatureReviews Immunology IL 12超家族 均由两个亚单位组成的异源双聚体 各亚单位具有结构同源性 包括IL 12 IL 23 IL 27和IL 35 CDarioAAVignali VijayKKuchroo NatureImmunology 2012 13 8 LaurenW C ImmunologicalReviews 2008 226 2000年 Oppmann等将IL12 p40与p19蛋白偶联 产生了IL 23 2002年 Devergne等发现IL 27 1997年 Devergne等发现EBI3 p35异二聚体 2007年两个研究小组 Niedbala等和Collison等 分别在 EuropeanJournalofImmunology和 Nature 报道IL 35的重要生物学功能 IL 35 天然IL 35的产生 主要由调节性T细胞 Treg细胞 表型为CD4 CD25 CD45RBlo 组成型产生 T细胞和CD8 T细胞也可表达IL 35 IL 35的生物学功能IL 35刺激Treg细胞增殖IL 35抑制Teff增殖IL 35抑制Th17细胞的分化IL 35治疗能缓解小鼠实验性关节炎 IL 35则是少数的能抑制免疫系统活性的信号分子 因此 控制IL 35的水平就能控制免疫应答的升降 CDarioAAVignali VijayKKuchroo NatureImmunology 2012 13 8 IL 12家族与临床 IL 12家族与临床疾病IL 12与变态反应性疾病和自身免疫病如MS和局限性肠炎等相关IL 23与MS和严重炎症性疾病的发生IL 27在自身免疫性疾病MS 炎症性疾病表达升高 抗肿瘤作用IL 35与炎症 肿瘤IL 12家族与临床治疗IL 12注射可治疗变态反应性疾病和哮喘 白细胞介素的分类 IL 1家族IL 2家族IL 6家族IL 10家族 IL 12家族IL 17家族 IL 17 1993年Rouvier通过减数杂交方法克隆获得 当时命名为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 8 cytotoxicTlymphocyteantigen8 CTLA8 之后被命名为白细胞介素 17 Interleukin 17 又称IL 17A 是含有一个N端信号肽的155个氨基酸的糖蛋白它与单纯疱疹病毒的ORF基因13 HSVS13 编码的蛋白质有57 的同源性与小鼠的CTLA 8有63 的同源性IL 17A的产生 主要由活化的记忆性CD4 T淋巴细胞分泌IL 17A通过与受体特异性结合 发挥着促进炎症发展 免疫应答 造血等多种功能 SarahL G Nature 2009 9 IL 17家族 SarahL G Nature 2009 9 IL 17家族与临床 IL 17A特异性抗体用于治疗牛皮癣 白细胞介素的分类 IL 1家族IL 2家族IL 6家族IL 10家族 IL 12家族IL 17家族IL 3 集落刺激因子 IL 3 1981年Ihle等发现ConA刺激小鼠脾细胞的培养上清中含有一种因子 能提高裸鼠脾脏淋巴细胞20 羟固醇脱氢酸 成熟淋巴细胞标志 的阳性率 命名为白细胞介素3 interleukin 3 IL 3 之后 由于IL 3可刺激多能干细胞和多种祖细胞的增殖与分化 又称为多重集落刺激因子 multi colonystimulatingfactor multi CSF 和造血细胞生长因子 hemopoieticcellgrowthfactor HCGF 1986年杨育中成功克隆人IL 3基因组DNA 人IL 3定位于第5号染色体 5q23 31 这种在一定区域内连锁的现象可能与协同调节造血过程有关 并可能与MDS ANLL 顽固性巨幼红细胞贫血等疾病的发病有关IL 3的生物学功能 人第5号染色体上某些生长因子 受体和CD抗原的基因 白细胞介素的分类 IL 1家族IL 2家族IL 6家族IL 10家族 IL 12家族IL 17家族IL 3 集落刺激因子 IL 8 趋化因子 IL 8 1986年Kownatzki等首先证实了单核细胞可产生一种中性粒细胞趋化因子 之后不同实验室根据这种因子不同的生物学活性有不同的命名 如NAP 1 MDNCF等 1988年其基因克隆成功 属于C X C亚族 亚族 成员 又称为趋化因子CXCL8 目前文献中多采用名称是IL 8 interleukin 8 NAP 1 IL 8的分子结构IL 8分子量8 3kDa 不成熟的IL 8为99个氨基酸 单核细胞产生的成熟IL 8分子主要形式为72个氨基酸 而内皮细胞产生的成熟IL 8分子主要为77个氨基酸 Bratetal IL 8ingliomagenesisandangiogenesis Neuro Oncology 2005 IL 8的产生 IL 8的结合受体及生物学活性 Bratetal IL 8ingliomagenesisandangiogenesis Neuro Oncology 2005 IL 8与临床 IL 8的表达与临床疾病的关系牛皮癣皮屑中和类风湿性关节炎关节滑液中IL 8表达增高某些与中性粒细胞积聚有关的炎症和呼吸系统疾病局部或血清中IL 8水平往往升高 如胃炎 炎症性结肠炎 肺纤维化或成人呼吸窘迫综合征 慢性支气管炎 支气管扩张 败血症休克 急性脑膜炎球菌感染 酒精性肝炎等 抗人白细胞介素 8单克隆抗体乳膏 恩博克乳膏 治疗寻常型银屑病 其它IL IL 32 2005年Kim等利用基因芯片技术研究IL 18诱导高表达基因时 发现的一种高表达细胞因子样基因 编码炎症性细胞因子 IL 32在炎症和发热方面有重要作用 IL 34 2007年Lin等通过对分泌蛋白和跨膜蛋白高通量筛选时 发现一个能明显促进单核细胞活性的分子 并能与M CSF受体结合 白细胞介素的分类 IL 1家族IL 1 1Ra 18 33 36 37IL 2家族IL 2 4 7 9 15 21 共用 受体链 IL 6家族IL 6 11 27 30 31 共用gp130受体链 IL 10家族IL 10 19 20 22 24 26 28A B 29 结构相似 IL 12家族IL 12 23 27 35 均为异源二聚体结构 IL 17家族IL17A F 包括IL 25 集落刺激因子IL 3 1 5 6 11IL 8 趋化因子 其它ILIL 5 13 14 16 32 34 白细胞介素的研究策略 传统生物学策略蛋白质 发现功能 DNA反向生物学策略生物信息学分析 基因ORF克隆 功能研究 蛋白质 传统生物学策略 生物活性 蛋白质 基因 细胞 动物模型 人体内功能及与疾病关联 分离纯化 cDNA克隆 检测表型 构建 临床相关 反向生物学策略 DNA 蛋白质 细