糖尿病肾病--------------.doc

糖 尿 病 肾 病 -糖尿病肾病科 郑少雄糖尿病肾病是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一。其发病率各家报道不一. 国内南京对642例糖尿病病人的肾脏病变调查表明，糖尿病肾病的总发生率为47.66%，其中早期为34%，临床糖尿病肾病为13.5%。在1型糖尿病中约3344%，在2型糖尿病中约20%的病人发生糖尿病肾病，发病率与人种有关.在美国，大约60%的糖尿病发生终末期肾病，而在中国台北，糖尿病肾病的发病率仅为12.9%，为最低。一般说来，因肾功能衰竭而进入透析治疗或进行移植治疗的患者中，由糖尿病肾病引起者占25%-30%。糖尿病肾病与其它慢性并发症一样，是复杂的、多因素的，其中包括：血糖控制不佳，遗传因素，蛋白质的过量摄入，高血压、高血脂、血小板功能改变，肾脏的血液动力学异常等。血糖不能控制在正常范围，蛋白质中的氨基可以和葡萄糖分子中的羟基结合形成醛亚胺，继而形成酮胺化合物，这些酮胺化合物分子堆积，交联，逐渐增大，形成更为复杂的糖化蛋白终产物，这些物质沉积在肾小球毛细血管使基底膜增厚，肾小球滤过膜孔径增大。此外, 糖尿病的高血糖状态使葡萄糖在醛糖还原酶的作用下还原成山梨醇，肾脏是还原酶积聚的地方, 更易导致山梨醇的积聚而使肾小球毛细血管的细胞发生功能障碍。高血压作为一个危险因素与糖尿病肾病的发生有密切的关系，二者之间同时存在，可互为因果，形成恶性循环。有人报告，有持续性蛋白尿的病人，44%发生高血压，而无蛋白尿的糖尿病患者，高血压发生率仅为7%；血肌酐升高的糖尿病人，高血压发病率达90%。流行病学的调查表明，严格控制血糖和血压，可使糖尿病肾病发病的风险减少50%。除去以上因素之外，糖尿病肾病的发生还受遗传因素的影响。1型糖尿病在病程15-25年以后，大约50%的病人出现典型的糖尿病肾病，但仍有半数的病人，尽管病史很长，却不出现糖尿病肾病，病人之间的这种异质性是不能完全用代谢来解释的，因此近年有人提出遗传因素是糖尿病肾病的危险因素。糖尿病肾病的发生率种族差异很大，由15%至60%不等。2型糖尿病人黑人的终末期肾病发生率是白人的5倍，而白人中，欧洲糖尿病肾病发病又最低。美国一学者调查两代人均有糖尿病的A、B两组，A组亲代11人患糖尿病而无糖尿肾病，其子女中有17%有糖尿病肾病，B组亲代11人均因终末期糖尿病肾病而作肾移植，其子女中83%有糖尿病肾病。另一研究的结果是，糖尿病肾病的同胞中，约43%出现肾病，而无肾病的糖尿病患者，同胞中有13%出现肾病，这充分说明遗传因素影响之大。但到目前为止，糖尿病肾病的遗传机制尚未最后阐明，学者们从各个角度以及肾病变病理生理过程的各个可能环节进行研究，发现了一些遗传因素，糖尿病肾病如同糖尿病一样，是多基因、多因素影响的结果。糖尿病肾病的临床表现及其分期糖尿病肾病的临床表现变化极大，早期可毫无临床症状，晚期可出现终末期肾病的严重代谢紊乱甚至危及生命。其临床表现主要取决于糖尿病肾病的分期及其肾功能衰竭的程度。一般说来，糖尿病肾病可分为五期。期为肾小球高滤过期；期为“寂静期”；期为持续性微量白蛋白尿期；期为临床蛋白尿期；期为肾功能衰竭期。至期为糖尿病肾病早期。此期为病人多无临床症状和体征，但可具有糖尿病的临床症状及可能有的大血管病的表现如高血压等。期以肾小球高滤过和肾脏轻度增大为特征，主要表现为肾小球滤过率升高，肾小球毛细血管血流量增加及毛细血管内压增加。肾小球滤过率升高25%至40%左右，可达150 ml/分，肾脏体积约增加25%左右，但没有明显的组织病理改变。期称为寂静期，是指病人在休息时无尿蛋白排量增多，运动后可出现尿蛋白排量增高，此期可出现肾小球结构损害，但这种损害是可逆转的，这时，肾小球滤过率更高，可超过150ml/min，血压可在原有基础上进一步升高。在此期进行干预治疗，肾小球的结构和功能可以恢复正常。期表现为持续尿白蛋白排泄增高（30-300ug/24h）为一种高度选择性蛋白尿，称为微量白蛋白尿期；此期常被称为早期糖尿病肾病。这时肾小球滤过率可逐渐恢复至正常水平，血压可略高。临床蛋白尿期，即第期糖尿病肾病。患者持续性或经常性出现蛋白尿，超过300ug/24h，主要为非选择性蛋白尿，肾小球滤过率逐渐下降，组织病理变化为渐进性肾小球硬化，肾小球硬化愈重，蛋白尿愈多，蛋白尿的出现和程度有提示预后意义，蛋白尿超过3g/日，是预后不良的征兆，如果出现多量非选择性蛋白尿，预示数年内将进入肾功能衰竭期，随着尿蛋白的增加，血浆蛋白降低，出现浮肿，但到后期广泛肾小球硬化闭塞时，尿蛋白排量反而减少。临床蛋白尿期的病人常出现浮肿，多见于两下肢浮肿，此时的浮肿可能与糖尿病性神经病变血管舒缩功能障碍有关，明显浮肿往往与大量蛋白尿引起的低血浆蛋白有关，出现全身高度浮肿往往提示有肾病综合征。肾病综合征是糖尿病肾病的一种特殊临床类型，其出现往往是临床蛋白尿后期，预示肾功能衰竭就要来临。糖尿病肾病综合征的典型表现是蛋白尿，明显全身浮肿，低蛋白血症，氮质血症及高胆固醇血症。随着尿蛋白的持续排出，多数患者血压逐渐升高，原有的高血压可加重，高血压反过来又可加重蛋白尿的排出。尿毒症期即期糖尿病肾病，也是糖尿病肾病的终末期期临床表现,与其他肾脏疾病所致的尿毒症相似，其主要表现是：1. 水代谢障碍及电解质代谢障碍：随着糖尿病肾病的进展，肾浓缩稀释功能减退，尿比重固定在1,010-1,012，尿渗透压在280mOsm/kg左右，与血浆相似，称为等张尿，由于患者水排泄能力下降致钠排泄障碍出现的早，较易出现稀释性低钠。患者可出现许多神经系统症状，如表情淡漠，反应迟钝，动作乏力，肌肉痉挛、抽搐，严重出现昏迷。肾功能减退时，人体钾盐几乎全部由肾脏排泄。肾小球滤过液中的钾盐在正常情况下，几乎全部由近曲小管及髓襻所重吸收，而尿中的钾则为远曲小管所分泌，糖尿病肾病晚期，肾血流量大幅下降，肾小管泌钾能力下降，血钾可明显上升，呈现高血钾，临床上可出现乏力，肌力减退，腱反射减弱或消失，心电图出现房室传导阻滞、窦性停博甚至心跳骤停。长期大量使用利尿剂，进食不佳或伴腹泻；也可出现低血钾，患者出现倦怠、无力、腹胀、腱反射减弱，心率增快、早博或阵发性室性心动过速等。2. 酸中毒 肾功能衰竭时体内积聚的酸性代谢产物主要是硫酸盐和磷酸盐类。由于肾小管对氢离子排泄障碍，氢离子在体内潴留，消耗大量硷储，同时肾小管生成氨能力下降，导致酸中毒，当肾小球滤过率下降到20%左右时，几乎所有的病人都有不同程度的酸中毒。病人可表现为呼吸加深，疲乏无力，心肌收缩无力及血压下降。此时如糖代谢严重失控，血中酮体水平增高，酸中毒较其它原因所致的尿毒症，酸中毒更严重、更复杂。3. 内分泌紊乱及蛋白质、糖、脂肪代谢障碍：糖尿病肾病的慢性肾功能衰竭时可出现各种内分泌代谢异常，主要为肾素、血管紧张素、泌乳素分泌过多，促甲状腺激素、睾丸素等分泌减少，活性维生素D合成减少。许多激素通过肾脏的降解受影响，因而其半衰期延长。由于大量的白蛋白由尿排出、糖尿病肾病晚期血浆总蛋白较正常低，肾功能衰竭时肾脏利用及 激活胰岛素能力下降，病人对胰岛素的需要量相对减少。如肾病患者出现低血糖症状，要注意是否进入尿毒症期，尿毒症患者也常伴有甘油三酯升高，低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白下降。但有这三组血脂的改变，并不意味着进入尿毒症期，多数糖尿病人在5-10年后都伴有不同程度的脂代谢紊乱，当进入尿毒症期时，这些脂代谢紊乱更加显著。4. 其它各系统的表现： 消化系统：食欲不振、伴恶心，口中有特殊的金属味，口腔粘膜肿胀、溃疡，有时可闻到尿味，病情加重时出现呕吐，胃及肠道溃疡可达18%-24%，可有小量呕血及黑粪。一些病人可有便秘及腹泻，胰腺炎发生率高，可达8-19%。神经系统：神经精神症状在尿毒症中甚为普通，与毒素潴留，水及电解质失衡、酸碱失衡及高血压脑病有关系，症状可有乏力，记忆力减退、注意力不集中，抑郁或急躁，少数病例表现兴奋多语、视、听幻觉、嗜睡、表情淡漠，逐渐进入昏迷。 造血系统：糖尿病肾病晚期，由于促红细胞生成素产生减少，病人可产生严重的肾性贫血；骨髓受某些毒性产物的抑制，干扰红细胞的增殖，成熟；尿毒症毒素抑制钠-钾-ATP酶，使红细胞钠盐增加，其脆性增加而易溶血，出血倾向在尿毒症时多见, 表现为皮下瘀斑、齿龈、结合膜下出血、消化道出血、咯血、便血及鼻出血。 心血管系统：由于肾病晚期肾 、血管紧张素系统分泌增加，高血压十分常见，且与肾功能损害的程度有一定关系，尿毒症心肌损害称为尿毒症性心肌病，心血管系统的主要表现有心脏肥大、心律紊乱，心力衰竭及心肌损害，终末期进可产生纤维性心包炎、心血管系统病变常是尿毒症患者死亡的重要原因之一。呼吸系统：免疫功能，糖尿病肾病晚期若随不同程度的免疫功能障碍，易患各种感染；并发乙肝者甚多，支气管炎、支气管肺炎也较多见，也可出现间质性肺炎，肠膜炎等。诊断和鉴别诊断：糖尿病肾病发病率较高，早期缺乏明显的临床表现、一旦出现临床蛋白尿，病情的发展变得不可逆，因此早期诊断非常重要。糖尿病肾病的确切诊断要依靠肾组织活检，证实有肾小球结节性硬化及弥漫性肾小球硬化，一般情况下，糖尿病史,出现持续性或间歇性蛋白尿，肾功能障碍，即可考虑糖尿病肾病的诊断。目前已被广泛认可的糖尿病肾病的早期诊断标准是持续性微量白蛋白尿（30300mg/24h）。尿白蛋白排泄率在20200ug/min。蛋白尿大于0.5g/24h，表明已进入临床肾病期。肾功能不全期，血中氮质潴留，血尿素氮和肌酐开始升高。在确定糖尿病肾病的诊断后，明确的分期和准确测定肾功能是非常必要的.肌酐清除率是衡量肾功能的重要指标之一。可通过下述公式快速估算：肌酐清除率（Cr）=140-年龄（岁） K 血Cr(umol/l)式中K为常数，男性为1.23，女性为1.05，所测结果须用体表面积矫正。糖尿病肾病的早期诊断和预测指标：1. 微量白蛋白尿 微量白蛋白尿的产生是由于肾小球基膜增厚及负电荷发生改变，肾小球毛细血管存在着高滤过状态，使得有高度选择性的小分子白蛋白尿排出。持续性的微量白蛋白是临床糖尿病肾病的很好预测指标，其敏感性约为78%，特异性约98%，微量白蛋白尿不仅反映肾小球的损害，也反映了全身广泛的血管损伤。有研究表明，尿液白蛋白浓度（UAC）与死亡率有关，UAC在30-40ug/ml；10年后死亡率为77%，而UAC15ug/ml，10年后死亡率为43%。微量白蛋白尿期尚存在可逆性，此时如进行干预治疗，去除不利因素，则肾病变有可能逆转和恢复。测定尿白蛋白排泄最好留取24小时尿，因为随着机体的活动变化，尿白蛋白排泄并非持续和均匀，且最好间隔一段时间重复，以除外某些因素的影响如泌尿系感染等。1-6个月内收集3次24小时尿标本，其中2项尿白蛋白在20-200ub/min或30-300mg/24h就可以确定有持续性白蛋白尿。2. 微量转铁蛋白 有研究表明，转铁蛋白较尿白蛋白排泄率（UAER）更为重要，可作为糖尿病肾病的早期诊断指标。转铁蛋白与白蛋白分子量相近。所带负电荷比白蛋白少，糖尿病肾病的早期阶段，肾小球滤过膜上所带负电荷已减少，而裂孔尚没有变化，这时白蛋白不易滤出，而转铁蛋白已经可以滤出了，国内已有人报告，糖尿病肾病早期，转铁蛋白43.4%增高，而微量白蛋白升高仅为32.9%，说明转铁蛋白对早期糖尿病肾病更有诊断意义。3. 尿唾液酸 尿唾液酸（SA）是肾小球基膜毛细血管膜的成分之一，正常情况下，唾液酸在基膜上的电荷屏障作用可以防止小分子白蛋白漏出。糖尿病肾病早期，膜上的唾液酸丢失，破坏了基膜上的电荷屏障，引起尿内唾液酸排量的明显增加。有研究证实，在尿白蛋白的异常以前，就已存在基膜的损害，尿唾液酸已经增高了。4. 尿液免疫球蛋白G4（lgG4）排量，1GG4在尿液中出现，意味着肾小球基膜上滤孔孔径的改变，尿液lgG4水平显著增高，可以作为糖尿病肾病肾小球微血管病变的敏感指标。5. 肾小球血液动力学的检查 肾小球血液动力学改变是糖尿病肾病发生和发展的主要原因之一。如果在白蛋白尿尚未出现以前发现肾脏血液动力学的改变而进行干预治疗，则更容易使其逆转。肾小球滤过率（GFR）是重要的肾小球血流动力学指标，大于140ml/min，可作为糖尿病肾病发生的预兆指标。6. 肾小管功能不全的早期指标 糖尿病肾病不仅出现肾小球的功能损害，也反映在肾小管的功能性和实质性损害。NAG（N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶）是一种重要的溶酶样水解酶，由于分子量大，不能由肾小球滤过，在肾脏受损时由近曲小管释放。有研究证实，NAG升高或尿NAG/肌酐比值升高，先于尿白蛋白排泄量的变化，故有人认为，尿NAG比尿白蛋白有更早的预测价值。尿视黄醇结合蛋白（RBP） 正常时，RBP在尿排量很少，它在肾小球滤过并在近曲小管理吸收而分解。在近曲小管受损时，尿RBP排量迅速增加。RBP在肾脏的处理过程与2-MG在尿中易受尿pH、温度及蛋白水解酶的影响，人尿液pH（5.7-5.8）可使2-MG大量降解，而对RBP影响不大。故人们认为RBP比2-MG更敏感。7遗传学标记 近年研究表明,遗传因素在糖尿病肾病中起着重要作用,寻找 遗传标记对高危人群进行预测已成为糖尿病肾病诊断的新的手段,已有人表明,血管紧张素转换酶(ACE)基因I/D多态与糖尿病肾病有关.近年还发现高血压遗传易感指标是-红细胞膜Na+/Li+逆转运(SLC)与糖尿病肾病有关,认为SLC是早期检测糖尿病并发肾病的因素,因为在肾小球滤过率增高的病人,SLC活性增高.治疗糖尿病肾病治疗的关键在于在其可逆期进行治疗和干预.在、期治疗的主要目的是降低高滤过状态,纠正变化的肾血流动力学,在期的治疗目的是逆转白蛋白尿及延缓向临床蛋白尿期的进展速度.对已有明显肾病的患者应尽可能的减慢肾小球滤过率的下降和血肌酐上升的速度,以减慢肾脏损害的速度.早期和临床蛋白尿期的治疗代谢控制: 严格控制血糖在正常水平或接近正常水平,纠正代谢紊乱可预防糖尿病肾病及逆转早期肾病.在临床蛋白尿期或肾功能不全期,严格的代谢控制也有利于减慢肾功能的损害.美国的1441例1型糖尿病人的DCCT的前瞻性研究证明,严格的控制血糖接近正常水平可以有效地延缓肾病的发生,英国对2型糖尿病的UKPDS研究也证实这一点.饮食治疗：无论早期和晚期，糖尿病肾病的主要饮食药理是限制蛋白质的摄入，每日入量限制在0.6%-0.8%g/kg(占总热量的10%以下)，对有临床蛋白尿的患者，限制蛋白摄入2-5年，尿蛋白排出显著减少，肾小球滤过率下降的速率减慢，在肾病早期，蛋白质限制摄入可使高滤过率下降。蛋白质可选用鸡蛋、牛奶、瘦肉、鱼等含低胆固醇及多种必需氨基酸和高生物价蛋白，多用植物油，避免使用动物性的饱和脂肪酸。伴浮肿和高血压者应限制钠盐。药物治疗ACE抑制剂（ACEI） 即血管紧张素转换酶的抑制剂如卡托普剂（Captopril）、福辛普利等，近十几年来已被证实不仅是有良好的治疗高血压的作用，而且还能使糖尿病肾病患者的蛋白尿排出量减少，保护肾脏功能是目前应用最广泛的首选药物。ACEI对糖尿病肾病的良好作用主要表现在 ACEI可降低尿白蛋白排出率，延缓或阻止向临床蛋白尿期进展；对已出现明显临床蛋白尿的患者，长期应用ACEI可使尿蛋白减少，明显延缓和减轻肾功能恶化的速度。对于血肌酐已开始升高和轻度肾功能不全的糖尿病肾病患者，使用ACEI也可延缓肾功能恶化的程度和速度，降低透析和肾移植的死亡率。ACEI在糖尿病肾病的各个阶段均有使用价值。由北美30个糖尿病中心的一项研究结果证实，卡托普剂可使1型糖尿病肾病进展为终末期肾病的危险性降低50.5%。ACEI类药物可以阻止肾内血管紧张素的生成，使出球动脉扩张，降低肾小球毛细血管内压，使肾血流量增加；ACEI可维持肾小球基膜的完整性，改善其屏障功能，降低其通透性；ACEI控制血管紧张素的生成，从而减轻其对细胞生长的刺激，阻止系膜细胞增生和肾小球的肥大；ACEI能增加肾病中已降低的细胞膜Na+-K+-ATP酶活力，降低肾病中已增高的红细胞钠，从而减轻红细胞的变形和变性。ACEI如福辛普利不仅能减少蛋白尿，还能有效地减少低密度脂蛋白、血清总胆固醇；缓解心功能不全及呼吸困难。氨基胍类 氨基胍与糖基化蛋白形成一种稳定的物质，减少糖基化终末产物（AGEs）的形成，从而阻滞ACGs在血管壁上的积聚，缓解肾小球基膜增厚，因而可以减少蛋白尿排出，氨基胍类可以通过多种机制延缓糖尿病肾病的发生和发展。醛糖还原酶抑制剂（ARI） 醛糖还原酶抑制剂Sorbinil和Statil能阻滞肾皮质山梨醇的积聚，减轻蛋白尿，已受到临床医生的重视。山道抑素（Sandostatin）是人工合成的生长抑素类似物，在糖尿病肾病早期可使肾脏体积缩少，血浆类胰岛素生长因子水平下降，肾小球滤过率减少。钙离子拮抗剂 近年的临床研究证明，钙离子拮抗剂硝苯地平和尼卡地平能减少1型和2型糖尿病患者的蛋白尿，延缓肾小球硬化进程。除此之外，钙离子拮抗剂还有降压、降低肾小球自由基的作用。洛伐他丁（lovastatin，美降脂）是HMG-CoA还原酶控制剂，用于治疗伴有高血脂的糖尿病肾病，不仅有降脂的作用，还能减少蛋白尿排出，保护肾脏，减轻肾小球硬化症的严惩程度。抗血小板药物 抗血小板药物已用于慢性肾炎等肾病的治疗，并有一定的疗效。抗血小板药物Triflusal治疗9例血压正常的1型糖尿病患者，使尿蛋白排量显著减少，其机制可能是抑制肾脏血栓素合成扩展出球小动脉，使肾小球毛细血管内压降低，从而减少蛋白尿。双密达莫（潘生丁）治疗早期微量白蛋白尿，临床蛋白尿甚至是晚期的糖尿病肾病，均取得一定疗效。其它药物如氨酰心安，胰性蛋白酶及血管扩张剂前列腺素E1，对保护肾脏减少蛋白尿均有一定的疗效。中药大黄 可以使糖尿病肾病动物尿蛋白的排泄量减少，血清尿素氮及肌酐升高的速度减慢，有一定的肾脏保护作用。降血压治疗糖尿病肾病伴高血压者给予抗高血压治疗可持续延缓病情的进展，降压治疗可使肾小球滤过率恢复正常，尿蛋白排出显著减少。以往的抗高血压治疗多用-阻滞剂、利尿剂等，而近年多用血管紧张素抑制剂（ACE1），常与利尿剂和钙通道阻滞剂合用。糖尿病伴高血压病人体内总钠量增加，血管反应性升高，应用利尿剂比较合理，但利尿剂影响糖耐量，增加胰岛素抗体，应在钠过多及肾功能不全时应用，要避免使用保钾利尿剂如安解舒通等。糖尿病肾病晚期的治疗：糖尿病肾病晚期即肾功能衰竭期的治疗有保守治疗及特殊疗法。保守疗法包括饮食管理、纠正水、电解质紊乱及酸碱平衡，对症处理等。特殊疗法包括透析疗法及肾移植治疗。保守治疗宜按病情需要减少蛋白质摄入、增加脂肪及糖类，增加维生素，必要时给予必需氨基酸疗法或给予必需氨基酸的底物即相应-酮酸或羟酸，后者通过转氨基作用在体内使酮酸氨基化生成各种必需氨基酸，氨可取自非必需氨基酸，非必需氨基酸可由糖类代谢生成的底物和尿素分解生成的氨合成，从而利用体内潴留的尿素氮，继而使氮质毒素减少。药物治疗氧化淀粉尿毒清 尿毒清是丹参、川芎、柴胡、黄芪及甘草等组成的复方制剂，比单味药大 、丹参、川芎更有效，它可与尿毒素结合而起解毒、排毒及降解毒物的作用。有保护细胞完整性及清除氧自由基的作用，对合并有尿蛋白增加者，可加用雷公藤制剂。尿毒清是治疗慢性肾功能衰竭可选择药物之一，虽不能替代透析疗法，但可延缓透析时间，减少透析次数。透析疗法：腹膜透析：腹膜是一种天然的半透膜，依靠腹膜的弥散渗透和超滤作用来达到治疗目的。水分、电解质、尿素氮、肌酐、尿酸等可以从腹膜透析出来，应用腹膜透析可抢救高渗昏迷，糖尿病酮症酸中毒 感染合并的急性肾功能衰竭，能迅速消除体内的水、钠潴留，降低血钾，解除尿毒症症状。对于糖尿病肾病所至的肾功能衰竭病人用腹膜透析疗法可适当地开放饮食。腹膜透析可使中分子量物质清除率较高，能较快地令病人的血生化慢慢正常。精神、体力、食欲等迅速改善。腹膜透析无绝对禁忌症，常见的并发症是腹膜炎，皮肤出口处漏液以及透析管移位、扭曲、堵塞等。血液透析：血液透析的原理是血液与透析液中的水、电解质和小分子物质通过分隔这两种液体的半透膜进行弥散和渗透使半透膜血液一侧的毒性物质如尿素、肌酐、胍类等弥散到透析液中去，以减少血中毒性物质，纠正酸中毒，如在透析液一侧加负压，扩大跨膜的压力差，则可通过超滤作用使体内水分排出。具有下述症状的