抗栓中个体化出血管理先从正确选择抗血小板药物做起

预则立 抗栓中个体化出血管理 先从正确选择抗血小板药物做起 常用抗血小板药物 环加氧酶抑制剂阿司匹林 Aspirin 二磷酸腺苷 ADP 受体抑制剂氯吡格雷 Clopidogrel 普拉格雷 Prasugrel 替格瑞洛 Ticagrelor 磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑 Cilostazol 抗血小板药物在抗栓治疗中疗效显著 Aspirin可降低心梗 MI 和冠心病 CHD 等严重心血管疾病的发生率氯吡格雷治疗组在短 长期内心血管死亡 心梗及卒中发生率均显著降低 抗血小板药物在抗栓治疗中疗效显著 TRITON TIMI38 普拉格雷治疗组在心血管死亡 非致死性心梗或非致死性卒中的死亡率显著低于氯吡格雷治疗组 PLATO 替格瑞洛治疗组在心血管死亡 心梗或卒中的死亡率显著低于氯吡格雷治疗组 抗血小板药物在降低血栓事件同时出血风险增加 事件率 P 0 03 P 0 01 TRITON TIMI38 普拉格雷治疗组非CABG大出血和危及生命的出血发生率显著高于氯吡格雷治疗组 PLATO 替格瑞洛组非CABG相关大出血及致命性颅内出血发生率显著高于氯吡格雷组 但两组间总体大出血发生率没有显著差异 抗栓治疗的关键 平衡缺血风险与出血风险 抗血小板治疗在减少血栓事件发生 带来巨大临床获益的同时 出血事件发生的风险也在增加 FerreiroJL ThrombHaemost 2010Jun 103 6 1128 35 ACS患者常合并多种疾病 如房颤 卒中 肾功能不全等 在进行抗血小板治疗时需综合考虑患者病情 遵循循证证据 在降低缺血事件的同时避免出血事件的增加 以取得临床获益最大化 如何平衡缺血与出血的风险 个体化治疗策略 ACS患者抗血小板治疗的个体化管理 房颤合并ACS PCI患者 3 肾功能不全的ACS患者 1 2 有卒中 TIA史患者 房颤 AF 合并ACS PCI患者面临多重临床风险 约5 10 接受冠脉支架植入的患者需长期口服抗凝药 OAC ASA P2Y12受体拮抗剂的三联抗栓治疗 JAmCollCardiol 2013Mar21 pii S0735 1097 13 01114 5 丹麦全国性登记研究 三联抗栓治疗早期及晚期出血风险均显著增高 共纳入房颤因MI或PCI住院患者11480例 结果提示 三联抗栓组的高出血风险从治疗初始即以出现 30天出血事件率高达22 6 比较不同组的早期及晚期出血风险 三联抗栓组呈持续增高 提示无安全治疗窗 LambertsM OlesenJB RuwaldMH etal Circulation 2012 126 10 1185 93 通过优化PCI相关技术 可有效降低出血风险 MarsoSP AminAP HouseJA etal JAMA 2010 303 21 2156 64 JollySS AmlaniS HamonM etal AmHeartJ 2009 157 1 132 40 荟萃分析 桡动脉vs 股动脉通路 可显著降低大出血风险达73 NCDR注册研究 按PCI前出血风险度进行分层 出血高危患者选择有效的治疗策略 比伐卢定 血管闭合装置 可降低出血风险 WOEST研究 OAC 氯吡格雷双联治疗vs 三联抗栓疗法的出血风险 DewildeW etal presentedattheESC2012 WOEST研究 纳入573例口服OAC并行PCI支架植入的患者 多中心 开放 随机 对照研究 与三联疗法组 OAC 氯吡格雷75mg 日 ASA80mg 日 比较 OAC 氯吡格雷75mg 日出血风险显著降低 主要终点 一年随访期内出血事件 TIMI GUSTO BARC标准 的发生率 WOEST研究 各患者最严重出血事件的出血部位 患者例数 n 其他部位出血包括 眼 泌尿生殖器 呼吸道 腹膜后 口腔 起搏器囊袋 DewildeW etal presentedattheESC2012 WOEST研究 双联治疗组相比三联治疗组未引起更高的血栓事件 次要终点 脑卒中 死亡 心肌梗死 支架血栓形成和靶血管血运重建术的复合终点 主要终点和次要终点的各个单项组成成份 DewildeW etal presentedattheESC2012 新型抗血小板药物的证据 AmHeartJ2009 157 599 605AmHeartJ2006 152 627235 新型抗血小板药物在各自的临床研究中显示了其在降低心血管事件方面的优势 但对于合并房颤或需长期口服抗凝治疗的ACS患者 普拉格雷或替格瑞洛还需要的循证证据 普拉格雷 OAC ASA增加出血风险 一项纳入377例植入DES且需长期口服OAC患者的研究 比较普拉格雷或氯吡格雷和OAC ASA三联抗栓6个月的安全性及疗效 JAmCollCardiol 2013Mar21 pii S0735 1097 13 01114 5 主要终点 6个月随访期内TIMI大出血和小出血的复合终点 普拉格雷组TIMI大出血和小出血发生率显著高于氯吡格雷 普拉格雷在降低MACCE方面与氯吡格雷相当 次要终点 6个月随访期内主要心脑血管缺血事件 MACCE 房颤合并ACS PCI患者应给予三联疗法 OA ASA 氯吡格雷 但相应大出血风险增加 死亡率升高 最新WOEST研究证明对于需长期OAC治疗的PCI患者 双联疗法出血风险低于三联疗法 双联疗法相比三联疗法并未引起更高的血栓事件 对于DES术后需要OAC治疗的患者 普拉格雷 OAC ASA出血风险高于氯吡格雷 OAC ASA 降低MACCE风险相当 新型抗血小板药物普拉格雷或替格瑞洛在房颤或需长期口服抗凝治疗患者中应用仍需要更多的证据 ACS患者抗血小板治疗的个体化管理 肾功能不全的ACS患者 房颤合并ACS PCI患者 有卒中 TIA史患者 真实世界中约12 3 ACS患者有卒中 TIA病史 真实世界的调查 CPACS研究前瞻性的调查了2004年9月至2005年5月中国18个省ACS患者的诊断 危险分层和处理现状 约12 3 的ACS患者既往有卒中病史 Heart2008 94 554 560 随机对照研究 PLATO研究 纳入了722例 3 9 既往有非出血性卒中患者 TRITON TIMI38研究 纳入了518例 3 8 既往有卒中 TIA的患者 NEnglJMed2007 357 2001 15NEnglJMed2009 361 1045 57 随机对照研究中ACS合并卒中 TIA的患者比例与真实世界有一定的差距 既往卒中和急性卒中患者抗血小板治疗更易发生颅外大出血 一项纳入287个随机临床研究的meta分析结果显示 既往卒中和急性卒中患者抗血小板治疗更易发生颅外大出血 ATC BMJ 2002Jan12 324 7329 71 86 既往有卒中 TIA的ACS患者临床结局更差 PLATO研究分析显示 与既往无卒中 TIA病史的患者相比 既往有卒中 TIA病史的患者缺血事件及出血事件发生率均增加 Circulation 2012 125 2914 2921 替格瑞洛预防卒中不优于氯吡格雷 PLATO 12个月时的主要终点疗效评估结果显示 替格瑞洛在预防卒中方面并不优于氯吡格雷 事件率 NS NS WallentinL NEnglJMed 2009 361 1045 1057 替格瑞洛在既往有脑血管病史的患者中事件率更高 PLATO研究对既往有脑血管病史的患者进行了分析 发现替格瑞洛组的卒中 TIA或出血事件的发生率高于氯吡格雷 Stroke 2012 43 3409 3410 替格瑞洛颅内出血风险显著高于氯吡格雷 PLATO研究中替格瑞洛颅内出血风险高于氯吡格雷 尤其是致命的颅内出血 WallentinL NEnglJMed 2009 361 1045 1057 考虑到PLATO研究中 替格瑞洛与氯吡格雷相比并未降低卒中事件的发生率 因此对于既往有脑血管病史的患者 替格瑞洛似乎带来了净损害 Stroke 2012 43 3409 3410 替格瑞洛用于有卒中 TIA史患者需谨慎 2012年ACCF AHA对NSTEMI UA指南做了更新 就新增加的P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛强调提出 既往有卒中 TIA的患者使用替格瑞洛需警惕颅内出血的发生风险 2012ACCF AHAUA NSTEMI指南 普拉格雷 抗血小板疗效增强 出血风险明显升高 0 5 10 15 0 30 60 90 180 270 360 450 普拉格雷 氯吡格雷 天 终点事件 12 1 9 9 普拉格雷 氯吡格雷 1 8 2 4 CV死亡 MI Stroke TIMI大出血风险非CABG相关出血 HR0 81 0 73 0 90 P 0 0004 HR1 32 1 03 1 68 P 0 03 138事件 35事件 NNT 46 NNH 167 WiviottSDetalNEJM2007 357 2001 15 普拉格雷在既往有卒中 TIA患者中无获益 TRITON TIMI38研究显示 普拉格雷显著降低主要终点的事件率 但是对既往有卒中 TIA的患者 普拉格雷无获益 HR 1 54 P 0 04 普拉格雷不可用于有卒中 TIA史患者 无论UA NSTEMI指南或STEMI指南均明确指出普拉格雷不可用于既往有卒中 TIA的患者 B 2012ACCF AHAUA NSTEMI指南2011年ACCF AHA SCAIPCI指南 2012年ACCF AHANSTEMI UA指南 2013年ACCF AHASTEMI指南 相比无卒中 TIA病史患者 既往有卒中 TIA病史的ACS患者 无论缺血事件还是出血事件的发生风险均增加 相比氯吡格雷 替格瑞洛预防卒中无获益 且对于既往有脑血管病史的患者无论卒中 TIA或出血风险均增加 相比氯吡格雷 普拉格雷总体大出血风险增加 且在既往有卒中 TIA患者中无获益 指南对于新型抗血小板药物的使用指出 普拉格雷不可用于既往有卒中 TIA的患者既往有卒中 TIA的患者使用替格瑞洛需警惕颅内出血的发生风险 ACS患者抗血小板治疗的个体化管理 肾功能不全的ACS患者 2 房颤合并ACS PCI患者 有卒中 TIA史患者 ACS患者超过1 3合并肾功能不全 GRACE 纳入14个国家11774例ACS患者 中重度肾功能不全者 30 肾功能不全分级 轻度CCr 60ml min中度CCr30 60ml min重度CCr 30ml min SantopintoJJ Heart 2003 89 9 1003 8 中国ACS PCI患者约60 合并CKD 回顾性研究 ACS PCI患者肾功能状态调查协作组在39个中心入选3589例行PCI治疗的ACS患者 其中62 6 合并肾功能不全 2250例 62 6 肾功能不全与ACS患者院内出血相关 GRACE 肾功能不全是ACS患者院内出血的预测因素1 中国ACS PCI患者肾功能状态调查 院内出血的危险因素 校正后 2 CURE 氯吡格雷可降低ACS合并CKD患者的心血管事件发生危险 CURE 超过1 4患者入选时eGFR受损 60ml min 根据肾功能将入选的NSTE ACS患者分为低 中和高三组 轻中度肾功能不全患者可因氯吡格雷治疗显著获益 低eGFR RR 0 74 95 CI 0 60 0 93 P 0 05 中eGFR RR 0 68 95 CI 0 56 0 84 P 0 05 高eGFR RR 0 89 95 CI 0 76 1 05 CURE 氯吡格雷不增加ACS合并CKD患者的大出血风险 CURE ACS合并CKD患者出血危险较肾功能正常患者增高 氯吡格雷治疗不增加这类患者大出血和危及生命出血的风险 主要是导致小出血风险增高 KeltaiM EurJCardiovascPrevRehabil 2007Apr 14 2 312 8 CREDO 氯吡格雷不增加ACS合并CKD患者的出血风险 CREDO亚组分析的结果提示 肾功能降低的ACS患者 应用氯吡格雷治疗出血风险并无升高 BestPJ AmHeartJ 2008Apr 155 4 687 93 在中重度肾功能不全患者 氯吡格雷75mg有效抑制血小板聚集而不增加出血时间 研究中氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用在第8天和第9天达峰值25 P 0 05 治疗第5 8天 氯吡格雷对出血时间的影响最大 末次给药后第7天这一影响消失 氯吡格雷对5 mol ADP诱导的血小板聚集的抑制作用 氯吡格雷给药后的绝对出血时间 DerayG ClinDrugInvestig 1998 16 4 319 28 在透析患者中用 氯吡格雷安全性良好 一项纳入877例末期肾病或进展性CKD患者的多中心 随机对照 双盲研究结果显示 和安慰剂比较 透析患者应用氯吡格雷不增加任何程度的出血风险 各组P值均 0 99 事件率 替格瑞洛在肾功能不全患者中的证据 无论患者eGFR 60ml min还是 60ml min 替格瑞洛组主要终点 心血管死亡 心梗 卒中 的发生率均低于氯吡格雷组 且大出血风险相似 PLATO研究肾功能亚组提示 PLATO研究 替格瑞洛组血清肌酐和尿酸升高的发生率显著高于氯吡格雷组 考虑到PLATO研究排除了需要血液透析的患者 替格瑞洛在肾功能不全患者中的应用仍然需要