对临床抗菌药物应用的认识.doc

对临床抗菌药物应用的认识近年来，新药特药品种不断增加，误用、滥用抗生素、抗感染药物现象屡见不鲜，有的医生对某些抗菌药物的药效学、药代动力学、生物药剂学及药物相互作用等了解不够，以为药物用的愈多愈好，也有的患者同时在几个科别就诊，造成了大量的重复用药。适宜的合并用药有时能提高疗效，但多数情况下品种过多反而增加不良反应发生率。据国外一些专家调查，ADR发生率有随品种增加而增加的趋势。这些都是源自不合理用药引起的，所谓不合理用药是相对合理用药而言的。一、误用、滥用抗生素、抗感染药物的背景、原因和现状1、用药针对性不强 许多单位在应用抗生素、抗感染药物中，有条件时也不做细菌培养和药敏试验，不管什么细菌感染就用作用最强的抗生素，结果是小题大做。也有对不明原因的发热，甚至明知是病毒感染也用抗生素的。2、久用不换或更换过于频繁 有的患者应用氨基甙类抗生素长达20天，个别患者连续使用青霉素27天。另一方面有的患者使用抗生素一两天就换。3、不从患者的病理生理情况出发 许多抗生素、抗感染药物能引起肝肾功能或神经系统的损害，在选用这类药物时不了解患者的病理、生理状况，因而经常出现肝、肾、听神经的损害。抗生素、抗感染药物的不合理应用，不仅可以引起许多ADR，更重要的是可能引起二重感染和抗药性、耐药性，再遇到同样的细菌感染，抗生素不起作用。据调查，我国85%以上的金黄色葡萄球菌、菌株已对青霉素类药物有了抗药性。4、药源性疾病产生据国外报道，住院患者发生药源性疾病者约达10%20%。英国每年在医院中发生严重的、威胁生命的药物反应至少达10万人。国内统计经药物治疗的2000名住院患者中，因药物引起的不良反应占34%左右，肝病患者中约有20%为药物所致。抗生素类药物所产生的药源性疾病已成为临床用药中的严重问题。经观察发现，临床不合理应用抗生素状况较普遍而且严重，无论在合理选择或联合用药或应用方法等方面均存在问题。因此，医院要加强以抗生素合理应用为重点的临床药学工作，有效地制定适于老人或儿童个体化给药方案，努力将药源性疾病或药物不良反应减至最低限度。5、抗菌药物的合理应用与医院内感染目前，医院内感染的发病率有逐年增加的趋势，已引起国内外医院管理机构和临床医师的重视。由于抗菌药物的广泛应用，引起医院内感染常见致病菌除了真菌、绿脓假单胞菌、肠杆菌属、厌氧菌、金黄色葡萄球菌以外，还分离出少量致病菌，如不动杆菌、枸椽酸杆菌、沙雷氏菌属、嗜水气单胞菌等。医院内感染的致病菌对一些有效抗菌药物已产生了耐药性且常呈多重耐药性，这与医院环境及不合理使用抗菌药物有直接关系。院内感染耐药率较高，治疗院内感染时，应采用平时少用的高效杀菌剂，必要时联合用药。使用抗菌药前，必须尽可能分离和鉴定菌种，并做药敏实验。尤其是在危重患者使用抗菌药物前，及时的采集血液、骨髓、体液等标本涂片及培养。6、抗菌药物的合理应用与宏观管理各医院应成立药事管理委员会和医院感染管理委员会。在各尽其职责的基础上相互联系，既把药品关，又把院内感染关，使医院抗生素的合理应用、医院内感染及环境监测等方面得到全面的监控。并根据情况制定“抗菌药物临床应用规范”，“医院感染管理制度”和“医院感染监测制度”，以指导医务人员如何严格掌握抗菌药物应用的适应证及联合给药和预防用药原则，提高对医院内感染的认识和自觉性。医院内使用的抗菌药物品种，由药事管理委员会根据医院内感染及细菌耐药等情况定期讨论决定，对疗效可靠、不良反应小、相对廉价的药物做为医院常规供应品种；对已产生严重耐药性的药物，要进行临床再评价。加强抗菌药物的监测是提高合理用药的关键，还可为调整用药品种和给药方案提供依据。二、常用抗菌药物的合理应用1.青霉素为代表的内酰胺类抗生素的合理应用青霉素为代表的内酰胺类抗生素属于繁殖期杀菌剂(类)，由于肝肾毒副作用小，在临床应用广泛，但应用存在有不少的误区，如在溶酶的选择、每日给药次数、静滴速度等都有待改进。临床上特别是门（急）诊医师错误地将青霉素剂量不适当地提高，而减少每日给药次数，如青霉素1000-2000万u静脉滴注1次/日，这一现象是较普遍的。常见的不合理医嘱：5% /10%GS500mL+青霉素800万u iv20gtt/min QD给药。该给药方式的不合理之处有：溶酶选择不当。青霉素G的最适PH为6.0-6.5，而5%GS的PH为4，10%GS的PH为3.2-5.5。采用糖水作为溶酶配制青霉素，一方面青霉素在酸性环境中不稳定，另一方面葡萄糖能催化青霉素水解，从而降低抗菌效能，且糖水能促进青霉素的聚合，增加发生过敏反应甚至过敏性休克的可能，而0.9%NS的PH为4.7-7.0，接近青霉素的最适PH，从而使青霉素较稳定，不易降解和聚合，有利于抗菌效能的发挥和降低过敏反应的发生。因此，在除外病人病情严格限盐的情况(如严重高血压、难治性心衰及高渗性昏迷等)时，应用青霉素为代表的内酰胺类抗生素应首选0.9%NS作为溶酶来配制；给药方式不当。在治疗支气管-肺感染时，青霉素是以弥散作用到达组织局部，弥散作用与浓度差呈正相关，而青霉素的血/气、血/痰浓度比较低，仅有血药浓度10%左右，因此要求短时间内青霉素的血药浓度要达到较高水平，且尽量延长青霉素的血药浓度超过致病菌的MIC的时间比，因此要求静滴青霉素溶液时要高浓度、短时间、分次给药。在可靠安全的浓度范围内使每次静滴的青霉素溶液浓度较高，即每次配药的液体应较少，如0.9%NS100mL/次；若病人无左心功能不全等限制液体滴速的病情，则每次输液静滴速度可稍加快，如成人40-50gtt/min；在内酰胺类抗生素中，除t1/2较长7h的头孢三嗪(头孢曲松)和头孢地嗪在治疗轻、中度感染时可每日给药一次外，其余的内酰胺类抗生素应每日分3-4次(q6h-q8h)给药，以延长内酰胺类抗生素的血药浓度超过致病菌的MIC的时间比，达到最佳的杀菌效能。因此，对不严格限盐及输液速度的病人，在应用内酰胺类抗生素时应选用0.9%NS作为溶酶配制，且高浓度、短时间、分次给药、每次静滴时间不宜超过1h，如合理的医嘱为：一诊断为肺炎链球菌肺炎的成年患者(体重65Kg)，抗菌治疗输液医嘱：0.9%NS100ml+青霉素400万u iv40gtt/min Q8h。应用内酰胺类抗生素前，要询问患者有无过敏史，并进行皮内试验阴性后方能用药，并要注意观察患者的病情变化，防治迟发性过敏反应的发生。2.氨基糖甙类抗生素的合理应用氨基糖甙类抗生素属于静止期杀菌剂(类)，主要作用于细菌体内的核糖体、抑制蛋白质的合成，具有较强的PAE。其传统的给药方案为日剂量分2次或3次给药，现主张日剂量1次/天给药，但每次静滴时间不应1h，以免神经肌肉阻滞作用的发生。氨基糖甙类抗生素的抗菌活性和PAE均呈浓度依赖性，日剂量单次给药可提高峰浓度(Cmax)达致病菌MIC的8-10倍以上，明显提高杀菌率，减少细菌耐药的机会；且显著降低谷浓度及其在体内的蓄积，降低耳、肾毒性。大量的动物实验和临床研究表明，这种新方案可提高疗效、使患者的依从性更好。氨基糖甙类抗生素依靠弥散作用进入组织，其溶酶不宜选用0.9%NS或在其溶液中加入电解质如钾盐等。因为氨基糖甙类抗生素在有金属离子的溶液中不稳定，而使抗菌效能降低。因此，对血糖代谢正常患者在应用氨基糖甙类时宜选用GS作为溶酶来配制，且将日剂量溶于500mL液体中来静滴。如一耳肾功能及血糖正常的成年男性患者，应用“丁胺卡那霉素”的合理医嘱为：5%GS500Ml+丁胺卡那霉素0.6 iv30gtt/min QD给药。对儿童、孕妇、哺乳妇女、老年人及耳肾功能减退者慎用或禁用氨基糖甙类，有氨基糖甙类过敏史的患者禁用，氨基糖甙类抗生素禁忌静脉推注，因此用法易致神经肌肉阻滞的发生而易使患者发生死亡。3.大环内酯类抗生素的合理应用大环内酯类抗生素属于速效抑菌剂(类),作用机制为抑制细菌蛋白质的合成。近年来新开发的新型大环内酯类如克拉霉素、阿奇霉素等，具有很强的细胞内穿透作用，对生物被膜及非典型病原体如支原体、衣原体等有杀灭作用。新型大环内酯类药物均有较强的PAE，且t1/2长，故新型大环内酯类如克拉霉素、阿奇霉素等，给药方法不同于传统大环内酯类3-4次/日，宜每日1-2次给药。其溶酶无特殊要求，根据患者情况可选用生理盐水或糖水配制。4.喹诺酮类抗菌药物的合理应用喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶而影响核酸的合成，属于繁殖期杀菌剂(类)。喹诺酮类通过肝肾途径排泄，对于肝肾功能不全的病人应慎用。近年来新合成的三、四代喹诺酮类如左氧氟沙星、司帕沙星等，具有很强的穿透能力，在呼吸道及痰、炎症组织中的浓度很高，可接近或达到血药浓度，在治疗呼吸道感染中具有很好的抗菌效果，因此又称为“呼吸道喹诺酮类”。对成年人的感染，喹诺酮类抗菌药物的给药方法为日剂量1次/日给药，而对老年人的感染则因老年人有一定的肝肾功能减退，宜将喹诺酮类抗菌药物的日剂量分为2次给药。对年龄18岁的少年、儿童、孕妇、哺乳妇女及有喹诺酮类过敏史的患者禁用。三、抗菌药物临床应用策略的进展1.转换治疗抗菌药物的转换治疗：指对急性或中、重度感染而住院的病人，先胃肠外给予(多为静脉给药)抗菌药，待3-5天临床症状或体征有明显改善后，及时改为口服抗菌药。其最恰当的适应症是呼吸道感染，如社区获得性肺炎(CAP)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在肺部感染治疗时静脉给药改为口服的指征为：经静脉给药病情稳定或好转；咳嗽、咳痰、呼吸困难改善；血象WBC和中性分类正常；体温恢复正常至少24h；口服能耐受、依从性好。而治疗感染性心内膜炎、败血症、化脓性脑膜炎、中枢神经系统感染、眼内炎等，抗菌药物很难进入靶器官/组织，口服达不到要求的血药浓度，必需长期胃肠外给药，采用转换治疗是不适当的。中性粒细胞减少症患者因存在免疫缺陷，不适合应用转换治疗。国内用于转换治疗的抗菌药物有氨卞西林舒巴坦、头孢布烯、头孢呋辛酯、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星等。抗菌药物的转换治疗中静脉与口服给药都能达到相似的血清药物浓度的转换治疗称为“序惯治疗”，如多西环素和大多数喹诺酮类抗菌药物。而静脉给药转为口服治疗血清药物浓度会降低者称为“降级治疗”，如内酰胺类和大环内酯类抗生素。应用抗菌药物的转换治疗，病人的依从性和耐受性较好，口服给药可减轻病人长期接受静脉输液等侵袭性操作的痛苦。总之，抗菌药物转换为口服给药简便易行，可使病人避免长期住院遭遇医院感染，有利于病人的早日出院恢复，节约了医疗费用。因此，抗菌药物的转换治疗是一种值得在临床推广的抗感染疗法。 2.感染最初经验性治疗的“广覆盖”原则：猛击(hitting hard)原则；降阶梯治疗(de-escalation therapy)目前公认重症医院获得性肺炎和ICU内感染及早、合理和足够的抗感染治疗可以显著降低病死率，如果最初治疗不足，等到病原菌分离和药敏报告后再改用敏感抗菌药物并不能有效改善预后。在重症医院获得性肺炎最初经验性治疗必须覆盖铜绿假单孢菌、不动杆菌以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。Kollef称之为“猛击”hitting hard)原则，一旦病原学明确后（48-72h）则立即缩窄抗菌谱，改为敏感和针对性强的抗菌药物。而有的人又将此策略的后一部分即明确病原学诊断后缩窄抗菌谱称为“降阶梯治疗”，目的是改善患者预后，减少耐药菌株的选择，避免长时间广谱抗菌治疗的不良反应与并发症。所以“猛击”和“降阶梯”实际上是一个整体治疗的两个不同阶段，即通常所说的“经验性治疗”和“目标治疗”，二者是统一和有机联系的。在肺部感染运用此策略的指征是：重症肺炎(高热、呼吸增快、器官功能损害)；高APACH评分；存在危险因素(已接受抗菌药物治疗、住院时间长、机械通气等)；老年人。3. 繁殖期杀菌剂(类)与速效抑菌剂(类)的联合用药根据抗菌药物作用时间的不同，可分为四类：繁殖期杀菌剂(类)；静止期杀菌剂(类)；速效抑菌剂(类)；慢效抑菌剂(类)。这四类相互联合时可产生四种效应：协同、相加、拮抗、无关。一般类与类、类与类联合可达到协同的作用，类与类联合可产生相加的作用，而类与类联合，理论上应是相互拮抗的，因此传统的观点认为内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）与大环内酯类抗生素联合是不合理的，认为这样可产生拮抗作用。但实际有确切临床报道的仅见于青霉素与四环素、氯霉素的联合可产生拮抗作用，而近年来国内外大量的临床研究结果表明，内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）与大环内酯类抗生素联合无确切的拮抗作用，且中华医学会呼吸病学分会制订的社区获得性肺炎诊治指南中也推荐内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）联合大环内酯类抗生素作为社区获得性肺炎的治疗方案。其相关依据为：两类药联合可扩大抗菌谱。内酰胺类通过阻止G+菌细胞壁的合成而达到杀菌作用，而大环内酯类抗生素通过抑制细菌蛋白质的合成发挥作用，近年来新开发的新型大环内酯类如克拉霉素、阿奇霉素等，具有很强的细胞内穿透作用，对生物被膜及非典型病原体如支原体、衣原体、军团菌等有杀灭作用。而在肺炎的病原体中非典型病原体有增多趋势，因此两类药联合可扩大抗