细菌的耐药性与对策.doc

细菌的耐药性与对策在过去20年来，随着医药工业的发展，新的抗生素层出不穷，在人类与细菌感染的斗争中发挥了极的作用，但又带来了较严重的细菌耐药问题，已在全球呈现日益严重的趋势，人类正面临着巨大的挑战 1 细菌的耐药概况 据报道，近20年来细菌的耐药问题在发展中国家与发达国家均日益严重，链球菌性肺炎对青霉素G的耐药率12%55%，国内为10%左右，同时也出现了头孢噻肟与头孢曲松的高度耐药。大肠杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌等对氨苄西林的耐药率为69%99%，其中超广谱酶（ESBL）占5.5%45.7%，绿脓杆菌对头孢他啶的耐药率为17.2%22.7%，对亚胺培南的耐药率为24.2%39.7%，金葡菌对甲氧西林的耐药率为40%80.2%，表葡菌对甲氧西林耐药率为49.6%60.3%，多资料表明耐甲氧西林金葡菌（MRSA）具有多重耐药特点，仅对万古霉素敏感。 2 细菌耐药机制 细菌耐药可分为天然耐药与获得性耐药，者为染色体遗传基因介导，后者由质粒（染色体外的DNA）介导，后者所带基因易于传播，临床上较为常见。 2.1 灭活酶与钝化酶的产生 细菌尤其是G-杆菌常产生内酰胺酶如青霉素酶、头孢菌素酶及头孢呋辛酶等，可使内酰胺类抗生素的内酰胺环断裂而失去抗菌活性，多数G-杆菌的耐药与此有关。近年又发现了超广谱酶（ESBL），能水解青霉素、头孢菌素及氨曲南，但对碳青霉烯类及头霉烯类抗生素则敏感。 氨基糖甙类的钝化酶的产生是细菌对氨基糖甙类耐药的主要机制。多数G-杆菌、金葡菌、肠球菌等均可产生此酶，主要有磷酸转移酶、腺苷转移酶及乙酰转移酶，使抗生素磷酰化、腺苷酰化或乙酰化而失去活性，改变了的抗生素不能与细菌核糖体结合而耐药。 另外，喹诺酮类的耐药与改变了DNA旋转酶而产生了超螺旋酶，导致细菌耐药有关。 2.2 抗生素渗透障碍及泵出 由于细菌的细胞壁或细胞膜的通透性改变，抗生素无法进入细胞内的靶位，而失去抗菌活性。G-杆菌的细胞壁外层类脂质的外层外膜阻碍疏水性抗生素进入，同时外膜多孔蛋白由于细胞的变异而改变影响了亲水性抗生素的进入而导致耐药。另外抗生素的主动泵出系统可减少菌体的抗生素而产生耐药。 2.3 靶位的改变 有的细菌可改变靶位酶，使其不为抗生素所作用，如细菌可改变二氢叶酸酶，引起磺胺药的耐药。青霉素结合蛋白（PBP）的改变使药物亲和力降低，耐甲氧西林金葡菌、青霉素肺炎球菌均与靶位改变有关，如金葡菌产生新的青霉素结合蛋白PBP2，从而对内酰胺类耐药，但对万古霉素敏感。 细菌的耐药机制较复杂，其中内酰胺酶与钝化酶的耐药最重要，约占80%，细胞通透性改变约占12%，而靶位改变约占8%，但各种耐药菌的产生并非单机制，常有多种机制参与，如金葡菌的耐药与三种因素均有关。 近年来，呼吸道病原菌产生的生物被膜（biofilm）越来越引起人们的重视，是指细菌附着于组织或其他物体表面，产生多糖蛋白复合物，随着黏着微菌落的大小与数目增多而形成。常是使感染难治与复发的原因之一，尤其是绿脓杆菌与金葡菌最易产生生物被膜，见于慢支、支扩、气管插管及囊性纤维化等。 3 细菌耐药的对策 3.1 合理应用抗生素 细菌的耐药产生日益严重，滥用抗生素是主要原因，因此必须严格选择适应证，可用窄谱的不用广谱抗生素；单一抗生素能控制的除易引起耐药的利福平、大环内酯类外均不必联合用药。注意适当的剂量与疗程，既要避免大剂量的药物浪费与毒性反应，也要注意剂量不足易引起的耐药。疗程尽量缩短或交替使用，耐药的抗生素停用后，可恢复敏感。 3.2 严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌交叉感染与传播 对医院内病人的耐药菌感染，应及时隔离；对接触的医务人员应经常洗手，并定期检查带菌情况，减少医院内耐药菌的传播。 3.3 加强管理及耐药菌的监测 各级卫生部门的领导应加强教育，提高医务人员的细菌耐药性知识，建立相应的制度，加强对耐药菌监测，了解耐药菌的变迁，有计划分期、分批应用及抗生素分级应用制度，定期停用某些高耐药的抗生素，减少细菌耐药。 3.4 开发新的抗菌药及寻找预防新途径 根据细菌的耐药性机制与抗生素的关系，开发研制对耐药菌有活性的新的抗生素，目前在开发酶抑制的复合剂已取得了进展，如舒巴坦与氨苄西林（优立新）、头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）、替卡西林与克拉维酸（特酶汀）、阿莫西林与克拉维酸（安酶汀）、哌拉西林与他唑巴坦（他唑西林），均取得较好的抗菌效果，尤其舒巴坦为稳定，且高于克拉维酸，因此舒普深、优立新等对产酶的金葡菌与多种G-杆菌有不可逆的抑制作用。此外，寻找新的敏感的抗生素也刻不容缓，尤其是针对耐药基因、改变药物的化学结构或合成新的抗生素，并寻找新的预防耐药的发生也很重要。 对于生物被膜形成的细菌难治性感染，目前认为氟喹诺酮类及大环内酯类药的有较强的穿透作用，可以考虑联合应用。 总之，在人类与细菌抗争的过程中，每一种新的抗生素都会伴随着耐药的产生，而且耐药的速度远远大于抗生素开发的速度，正所谓道高一尺、魔高一丈，作为医务人员关键在于合理应用抗生素，加强消毒隔离制度及加强对耐药菌的监测，及时调整用药合理使用抗生素控制耐药抗生素主要是指抗菌药物，抗菌药物的出现是人类征服细菌的开始，抗生素的应用和研究的不断进展是对本世纪医学科学的最重贡献本世纪30年代发现磺胺药，40年代发现并使用青霉素，随后新的抗生素不断出现。抗生素不仅用于治疗细菌感染性疾病，使本世纪初危害人们健康最大的类疾病得到有效的控制，并且使手术和某些肿瘤患者的感染得以预防和治疗，人的平均寿命得以延长，人类疾病谱从而发生了根本改变。然而，正当人们感染性疾病的控制而欢欣鼓舞时，细菌的耐药性却给这控制带来了现实的和潜在的危机，对人类健康提出了又次严峻挑战。细菌耐药已成为一全球性的问题，越来越的细菌出现耐药，其耐药水平也越来越高。目结核病死灰复燃，结核杆菌耐药的日趋严重是其原因之一；肺炎链球菌的耐药几乎使治疗此菌引起的呼吸道和中枢神经感染的第一线药物疗效尽失。由于多重耐药的发生，往往对付耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌（MRSA）的抗生素几乎只有万古霉素一种有效，而且对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（VISA）也已经在日本和美国出现，引起世界范围内的关注，也引起各国政府的重视。近年，美国医学专家对国会提出多次报告，英国政府卫生部也为此下发专门文件，欧盟有关专家委员会在1999年5月专门为对付抗生素耐药问题向欧盟主席提呈报告。毫无疑问，细菌对抗生素的耐药问题已经成为下一个世纪科研的主要热点课题。对付细菌耐药性的挑战，临床医生和临床微生物学家的合作起着关键性的作用。临床微生物实验室在指导细菌感染性疾病的治疗上起了很重要的作用，这不仅因为药敏结果来自实验室，而且各实验室认真细致的工作积累，为本单位、本地区及时准确报告耐药趋势，对临床合理使用抗生素有指导意义。同时,不同地区建立监测网络，互相协作和交流信息，对细菌耐药性进行监控，有利于全球范围内大量地获取抗生素耐药的据，制定对策，控制耐药菌的扩展。如1997年成立的欧洲共同体抗生素耐药监测系统(EARSS)有18个国家参加,同年成立的亚洲耐药致病菌监测网络（ANSORP）有13个国家和地区参加，其中包括北京儿童医院和上海市儿童医院。耐药大多发生在滥用抗生素的基础上。众多国外的文献表明，一个单位、一个地区的某种抗生素耐药率的多少，与该单位、该地区使用这种抗生素的频度成正比。耐药菌株可以从一个地区传播到另一个地区，从一个国家传播到另一个国家，甚至从动物传播到人。这就是国际社会关注这个问题的原因所在。急性呼吸道感染（ARI）迄今仍是我国小儿最主要的感染性疾病，也是抗生素用量最多、使用最不规范和最不合理的疾病。目前ARI在儿科门诊的就诊数、住院数和住院病死数方面仍是首位。全球而言，小儿肺炎占5岁以下小儿死亡总数的1/31/4。我国肺炎死亡数占世界的7%，占西太平洋地区的2/3。肺炎死亡病例中75%为婴儿，85%发生在农村和边远地区。儿童生存、保护和发展的世界宣言、九十年代中国儿童发展规划纲要、全国儿童ARI防治规划均明确提出到2000年ARI病例管理率达90%、病死率降低1/3的指标。有效防治小儿ARI，包括合理使用抗生素，才能制止耐药菌的增多，提高疗效，完成这一指标。ARI治疗中存在不合理使用抗生素的现象，我国尤为严重。根据上海市儿童医院、北京儿童医院的资料，用抗生素者占门诊就诊患儿的8085%，占普通感冒患儿的9298%，肺炎患儿则达100%。同样，美国在19901992年间有1/6的就诊患者使用了抗生素，肯塔基州普通感冒就诊者也有60%处方抗生素。抗生素不合理使用的后果导致药物资源浪费，每年高达7亿元。我国抗生素占药品总量的35%，头孢类抗生素占抗生素的40%，用药前15位中有1011位为抗生素（国外只占02位）。过敏反应和药物毒副作用也很严重，卫生部药品不良反应监测中心报告，每年有19.2万人死于不良反应，抗生素不良反应者占2/3以上。特别重要的是耐药病原菌日趋产生给人们带来的威胁。我国临床分离的细菌对抗生素的耐药性是很严重的。例如，香港肺炎链球菌耐青霉素株（PRP）达60%，居世界之首；北京地区PRP从80年代的6.1%增至90年代的21.2%；红霉素耐药菌株达70%以上，多重耐药高达87.9%。我们的研究结果表明，A族链球菌虽然仍对青霉素和头孢菌素类敏感，但对红霉素耐药也达60%左右；从脓疱疮分离的金黄色葡萄球菌中MRSA占的比例逐年增高，目前已达3040%，而且多重耐药也很普遍。我国从肠道分离的菌株，喹诺酮类耐药已达一半以上，也居世界之首。这些数据表明，国内临床致病菌的抗生素耐药问题日趋严重，不能不引起我们的重视。耐药问题的解决途径有3个：限制抗生素的滥用，制备新型抗生素和制备疫苗来对付细菌感染性疾病。目前，世界各大药业公司正在投入巨额资金来进行新的抗生素和新的疫苗的开发。至今还没有一种真正抗多种耐药细菌的抗生素问世，疫苗的制备与推广应用也存在一些困难，而限制抗生素的滥用可以部分解决耐药问题，一方面可以减少耐药菌株产生的频率和速度，另一方面即使已经产生的耐药问题也可以通过限制使用而得到减轻。如日本在本世纪70年代，由于红霉素的滥用，肺炎链球菌红霉素耐药率高达6070%，90年代，随着红霉素在日本的限制使用，临床分离的耐红霉素肺炎链球菌大大减少。很多国家在各个层次（医院、地区和国家）都有相应的抗生素使用指南。澳大利亚从70年代就制定了抗生素使用指南，每12年修订一次（最近一版已译成中文，年内出版），美国疾病控制中心（CDC）和美国儿科学会（AAP）也制定小儿上呼吸道感染抗生素正确使用的原则，并在1998年“Pediatrics上发表。因此，在我国控制抗生素滥用、制定相关的药物政策，并根据当地的细菌耐药监测结果制定临床抗生素应用的指南势在必行。最近，中华医学会儿科学分会呼吸学组与中华儿科杂志编辑委员会召开国内有关专家会议，汲取国外经验，制定了急性呼吸道感染抗生素合理使用指南（试行），分为上呼吸道感染和下呼吸道感染两部分，供国内儿科医生参考。将来还要不断修改和完善，以顺应医疗保险改革的需要，适合国情，并希望能适用于各级各类医院。总之，抗生素的产生和发